C. Effets extracardiaques
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Sibille Audrey Legrand Alice 22/02/2011 Physio pharmaco, antagonistes calciques Le poly sera disponible sur le réseau pédagogique. LES ANTAGONISTES CALCIQUES . I. Introduction. Classe pharmacologique connue depuis les années 60 et utilisée en thérapeutique depuis les années 80. Ce sont des vasodilatateurs directs (relaxation des muscles lisses vasculaires). 2 indications principales: l'angine de poitrine, mais aussi l’HTA (découverte plus tard). Ils ont les mêmes indications que les β-bloquants : angor, HTA mais pas l'IC pour les antagonistes calciques (AC). II. Structure chimique. C'est un groupe hétérogène (différentes séries chimiques assez différentes) mais avec une parenté structurale. Vérapamil ressemble un peu à la papaverine. Les autres AC ont des structures différentes. Il existe une stéréo-sélectivité (une sélectivité spatiale pour les canaux calciques) L'action pharmacologique est obtenue à des concentrations nanomolaires (très faible). A. Première classe : phénylalkylamine. Vérapamil (Isoptine) Premier AC. Vient de la papavérine. Galopamil N'a pas donné lieu à des médicaments en France. B. Deuxième classe : benzothiazépine. Diltiazem (Tildiem) La seule molécule commercialisée. !!! Attention à ne pas confondre avec les benzodiazépines qui sont des anxiolytiques, hypnotiques. 1/9 C. Troisième classe : dihydropyridine (DHP). Il existe une homogénéité structurale dans cette classe via la déclinaison de différents radicaux (R, R' et R'') ce qui explique leur grande homogénéité pharmacologique. La liste est non exhaustive. Nifédipine (Adalate) chef de file Nicardipine (Loxen) Amlodipine (Amlor) D. Molécules isolées. Bépridil AC particulier, a une action sur les canaux sodiques. Son action n'est donc pas totalement spécifique sur les canaux calciques. C'est un anti-angineux. BAY K 8644 Molécule ayant une légère modification de formule avec la nifédipine (le premier radical NO2 devient CF3). Cette différence lui fait passer du statut d'antagoniste à agoniste calcique. Il permet donc l'entrée massive de calcium. C'est un inotrope positif et un vasoconstricteur très puissant. N'a aucune indication en principe, utilisation expérimentale seulement. SR 33557 ( fantofarone ) A une structure chimique très différente des autres (de nombreux cycles, organisation compliquée). Ces propriétés pharmacologiques sont relativement proches du vérapamil. III. Mécanisme d’action Action sur les canaux calciques lents dits voltages dépendants (VOC) qui s'ouvrent lors de la dépolarisation membranaire. Ils diminuent l'entrée des ions calciums en bloquant les VOC. A cause de leur diversité structurale (structures chimiques très différentes et pas de dénominateur commun), les AC ont des modes d'action et des sites de liaisons différents. -Les Dihydropiridine agissent sur le versant externe du canal. -Vérapamil et Diltiazem agissent sur le versant interne du canal. (pas à retenir) - Intensité et sélectivité pour les canaux calciques : AC les plus puissants et sélectifs sont les Dihydropiridine, Vérapamil, et Diltiazem AC les moins sélectifs sont le Bépridil (qui agit sur les canaux sodiques aussi.) - Sélectivité tissulaire : On distingue 2 grandes catégories par leur sélectivité tissulaire : -sélectivité vasculaire : dihydropiridine (in vivo) -sélectivité vasculaire et cardiaque (de façon équivalente) : vérapamil et diltiazem. Ceci conditionne les contre-indications et les associations. 2/9 Aucun intérêt à associer 2 AC, pas de conséquences pharmacothérapeutiques. IV. Pharmacocinétique Résorption digestive : Plus de 90 % (PO surtout) Biodisponibilité : Moyenne car il existe un effet de premier passage dans le foie où il y a création de métabolites actifs. Métabolisme : Le vérapamil et le diltiazem génèrent des métabolites actifs Norvérapamil et Désacétyl-diltiazem qui ont la même action pharmacologique que la molécule mère, l'effet de premier passage n'est donc pas gênant. Le dihydropyridine n’a pas de métabolite actif. Fixation protéique : 90% Demi-vie d'élimination s'est allongée avec l'arrivée de nouveaux médicaments -AC de première génération entre 2 et 8h (3 prises par jour c'est contraignant) -Isoptine LP : 11h (1 à 2 prises C'est du vérapamil à libération prolongée.) -Bi-Tildiem : 7 à 8h (2 prises. C'est du diltiazen à libération prolongée.) -Amlodipine : 35 à 50h molécule intéressante car permet d'avoir le steady state (1 prise/jour). V. Pharmacodynamie. A. Effets vasculaires. 1. Circulation générale. Agissent surtout sur le muscle lisse artériel et ont un petit effet sur le muscle lisse veineux. Ce sont donc des vasodilatateurs artériels, ils diminuent la post-charge (important dans le traitement de l’angor). L’effet du dihydropiridine est plus important par rapport au diltiazem et au vérapamil. Ceci explique l'intérêt des DHP dans le traitement de l'HTA. 2. Circulation coronaire. Ils ont 2 types d’effets : - antispasme - vasodilatateur L’effet du dihydropiridine est plus important par rapport au diltiazem et au vérapamil 3. Circulation spécialisée. Circulation rénale : effet vasodilatateur augmentation du débit sanguin rénal. Circulation cérébrale : effet vasodilatateur augmentation du débit sanguin cérébral. (pas d’indication en clinique, mis en évidence expérimentalement) Donc effet principal sur la circulation générale mais aussi coronaire, rénale et cérébrale. Etude du verapamil sur l’artère humérale chez des sujets sains : débit de l’artère humérale doublé, effet rapide et prolongé qui témoigne d’une vasodilatation artériolaire en aval. Le diamètre de l’artère 3/9 augmente également et les résistances artériolaires périphériques diminuent au niveau de l’avant bras (d’où l’augmentation de débit). Etude de l’injection de 3 AC différents chez le chien conscient : Très bonne relation dose effet sur le débit au niveau de l’artère coronaire. Effet important à des doses très faibles de l’ordre du µg/kg surtout pour nifedipine sélectivité très forte pour les canaux calciques. Le débit coronaire est multiplié par 2,5 ! B. Effets cardiaques. 1. Effet inotrope négatif. Il découle de l'inhibition des canaux calciques. In vitro tous les AC donnent cet effet In vivo : -le dihydropiridine a un effet vasodilatateur prépondérant, à des doses plus faibles des effets cardiaques car met en jeu le baroréflexe. Avec la stimulation orthosympathique ils augmentent la contractilité et la FC (effet inotrope +), l'effet inotrope négatif (propre au médicament) est masqué. -pour le vérapamil et le diltiazem c’est différent. Ils ont un effet cardiaque direct, ils ralentissent la FC et diminuent la contractilité (effet inotrope -). Expérience sur le chien des effets de dihydropiridine, diltiazem, verapamil : Variation modeste de la PA moyenne, effet dose dépendant FC (chronotrope+): action réflexe par stimulation sympathique liée à la diminution de la PA. Allongement de l’intervalle PR : effet direct de l’AC qui ralentit la conduction AV par blocage des canaux calciques. Effet dose dépendant. (dromotrope -) DPDT : exprime la contractilité myocardique, paramètre utilisé pour quantifier l’inotropisme. Ici par effet inotrope – avec les 3 médicaments. Effet direct dose dépendant. Ces résultats ne sont pas transposables à l’homme. 2. Effets électrophysiologiques sur les cellules nodales des noeuds sinusal et atrioventriculaire. La phase 0 des PA est liée au courant calcique lent entrant. Par le blocage du courant calcique, la fréquence sinusale diminue et la vitesse de traversée du nœud atrio-ventriculaire. Donc chez l'homme, il y a une diminution de la FC et une augmentation du PR à l'ECG. Le vérapamil (comme les bêtabloquants diminuent la FC au repos), le diltiazem et le bépridil sont à l’origine de ces effets. Ce qui n’est toujours pas le cas du dihydropiridine (DHP) par sa stimulation orthosympathique qui masque l'effet (abolition voir invertion). Les AC et surtout le verapamil appartiennent aux antiarythmiques de class IV. Etude du vérapamil sur la Fréquence cardiaque (FC) chez des sujets sains. On observe une baisse de la fréquence de 6-7 battements par min puis une stabilisation. 4/9 Sur l’ECG, on voit une augmentation très rapide de l’intervalle PR. effet chronotrope – et augmentation du temps de conduction auriculo ventriculaire. Etude du SR 33557 - sur la FC Dès 2 h on a une diminution beaucoup plus forte à la forte dose par rapport à petite. On a une relation dose dépendante - sur la variation de pression Ce qu’il faut retenir : L’effet vasculaire est plus précoce que l’effet cardiaque. Il y a une dissociation des deux effets dans le temps. L’effet vasculaire est plus court. Il y a une dissociation dans la durée. Ceci est important à prendre en compte lors de la prescription et de l’administration. Etude de la fantofarone : On a une diminution de la PAmoyenne à forte dose (300 mg) mais pas à faible dose (100mg). Il y a 2 possibilités pour que cette PA diminue -Soit les résistances diminuent -Soit le débit diminue car la FC diminue ou le VES (volume d’éjection systolique). Rappel Q=FC*VES Sur le schéma on voit que la diminution des résistances n’est pas significative C’est donc le débit qui baisse à forte dose. La FC diminue (bradycardie) aux 2 doses mais pas le VES. - A petite dose, le VES augmente ceci s’explique par le mécanisme de Franck et Starling. Il y a ralentissement de la FC, ce qui améliore les conditions de fonctionnement du cœur. On a un effet inotrope positif. Dans ce cas l’augmentation du VES compense la FC : le débit ne bouge pas. - A forte dose, la FC baisse encore plus, le mécanisme de Franck et Starling ne compense plus assez suffisamment la diminution. Le débit baisse alors même si le VES ne diminue pas. C. Effets extracardiaques 1 .Effets sur les secrétions endocrines. On a une diminution des sécrétions et une libération d’insuline (qui peut se voir dans le suivi). Mais cela n’a pas de répercussion clinique. 2. Effets sur l’agrégation plaquettaire et le développement de la plaque d’athérome. In vitro on a une diminution de l’agrégation et de l’athérome (intéressant car souvent prescrit dans le traitement de l’angor donc souvent un terrain athéromateux) 3. Effets centraux. On a un effet anti-hypertenseur central, via le baroréflexe. L’effet anti-hypertenseur n’est donc pas que périphérique. (Peu important) 5/9 VII. Indications. A. Insuffisance coronaire. 1. Mécanisme d’action. Diminution de la post-charge (baisse des résistances périphériques) Diminution de l’inotropisme (= béta-bloquants) Diminution de la FC (= béta-bloquants) Vasodilatateur et anti-spasme (≠ béta-bloquants) (≠ béta-bloquants) 2 .Indication. Angor spastique C’est le traitement de choix avec les dérivés nitrés grâce à leur activité anti-spasme Efficacité identique entre les 3 AC (diltiazem, vérapamil et DHP) Les bêtabloquants sont contre-indiqués dans l’angor spastique. Angor d’effort stable Ils diminuent la consommation en O2 du myocarde L’efficacité du vérapamil et du diltiazem est supérieure à celle des DHP On peut associer les DHP avec les bêtabloquants. Il existe dans le commerce le béta-adalate. Angor instable Lorsqu’on a une composante spastique avec un sus décalage de ST percritique Efficacité du vérapamil et du diltiazem est supérieure à celle des DHP. Infarctus du myocarde Ils sont à l’origine d’une réduction de la taille de l'infarctus, de la fréquence des récidives, et de la mortalité de façon significative. B. HTA. 1. Mécanisme Sont à l’origine de plusieurs mécanismes : Vasodilatation artériolaire entraînant une diminution des résistances périphériques et une diminution de la PA. Pas d’activation Orthosympathique (sauf chez les DHP de premières générations) Pas d’activation du SRAA => pas de rétention hydro-sodée Effet natriurétique favorable 6/9 Diminution de l’hypertrophie cardiaque indépendamment de la baisse de PA induite, intéressant dans l'HTA. Augmentation de la distensibilité des gros troncs = augmentation de la compliance. Les AC et les IEC sont 2 classes de vasodilatateurs qui augmentent la compliance. 2. Indications Poussées d’HTA 10à 20 mg de nifédipine sub-linguale (ce n’est plus utilisé fréquemment) HTA essentielle Monothérapie : efficacité identique à celle des autres antihypertenseurs (IEC, diurétiques…) Intérêt : ttt de l’HTA et de l’insuffisance coronaire chez un même patient. Association possible avec d’autres antihypertenseurs ou autre antiangineux Pas d’association d’AC !!!!! Etude comparative du nifédipine et du vérapamil chez un volontaire sain et chez un hypertendu On voit que c’est difficile de diminuer la PA chez le sujet sain à cause des mécanismes compensateurs On a une cinétique d’effet différente entre les différentes molécules : effet sur la PA (très importants chez l’hypertendu et très peu chez le sujet sain) : nifédipine (rapide et courte durée) vérapamil (lent et longue durée) effet très différent selon le terrain effet sur la FC : nifédipine a un effet important même chez le sujet sain C. Trouble du rythme. 1. Trouble du rythme supra ventriculaire. - tachycardies jonctionnelles Le nœud AV est le passage obligatoire de l’influx et est aussi le point vulnérable du circuit. Indication : -Arrêt d’une tachycardie jonctionnelle : Vérapamil en IV après essais des manœuvres vagales Prévention des récidives de tachycardie paroxystique supra ventriculaire : Vérapamil PO -FA (fibrillation auriculaire) et tachycardies atriales Ralentissement de la conduction AV par les AC donc diminution de la fréquence ventriculaire dans les fibrillations atriales et tachycardies atriales. 2. Trouble du rythme ventriculaire. Pas d’indication SAUF quand ils compliquent l’angor de Prinzmétal (spastique) D. Autres indications potentielles mais pas utilisées Syndrome de Reynaud Cardiomyopathie obstructive 7/9 Hypertension artérielle pulmonaire VIII. Effets indésirables et contre-indications. A. EI liés aux propriétés Pharmacodynamiques. 1. Effets rattachés à la vasodilatation. Oedèmes des membres inférieures Dihydropyridine : fréquent, est une cause d'arrêt du traitement. Vérapamil, diltiazem : possible Hypotension artérielle orthostatique Pour les dihydropyridine et Vérapamil Bouffées vasomotrices, céphalées Dihydropiridine Aggravation paradoxale des douleurs angineuses - Tachycardie, palpitation pour les dihydropiridine comme les nitrés à cause de la stimulation orthosympathique et donc augmentation de la MVO2. - Volume coronaire diminue. Gingivite Avec les dihydropiridines 2. Insuffisance cardiaque (IC). Risque de décompensation. Les antagonistes à tropisme vasculaire et cardiaque (vérapamil et diltiazem) sont des contre-indications dans l'IC. Les antagonistes calciques à tropisme vasculaire (DHP) doivent être pris avec précaution. Ce ne sont jamais des médicaments de première intention de l’IC. 3. Troubles de la conduction. AC à tropisme vasculaire et cardiaque peuvent être à l'origine de trouble de conduction sinoatriale et atrioventriculaire BAV II et BAV III (bloc atrioventriculaire) Dysfonction sinusale qui sont des CI absolues si non traitées. AC à tropisme vasculaire ont moins de problème (pas d’effet cardiaque direct). 4. Effet pro arythmique (peu détaillé) Vérapamil peut donner le syndrome WPW (Wolf Parkinson White) qui est une contreindication. 8/9 B. EI non liés aux propriétés pharmacodynamiques. Effets digestifs et hépatiques : nausées, gastralgies, constipation (blocage des canaux calciques aussi à ce niveau donc relaxation du tube dig), enzymes hépatiques (peu fréquent) Effets neurologiques (effet antagoniste calcique au niveau central): trouble du sommeil, vertiges, nervosité ( vérapamil, diltiazem) Autres : rashs cutanés, asthénie (diltiazem, Bépridil) Rque : les AC agissent en fait sur l’ensembles des organes car canaux calciques partout sauf au niveau des muscles striés squelettiques. 9/9
