Tolérance clinique des antagonistes calciques I

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Tolérance clinique des antagonistes calciques
● J. Ribstein*
Résumé
Les médicaments antihypertenseurs de la classe des antagonistes calciques forment un ensemble hétérogène réparti en
trois groupes inégaux : phénylalkylamines, benzothiazépines,
et surtout dihydropyridines. Leur utilisation est limitée par
la survenue d’effets indésirables, en règle rapidement perceptibles par le patient, mais partiellement explicables par
le médecin. Des diverses molécules nouvelles étudiées ces
dernières années, peu ont été mises sur le marché. Le mibéfradil, une molécule originale n’appartenant pas à l’un des
trois groupes cités ci-dessus, a été rapidement retiré après la
survenue d’interactions médicamenteuses graves. La commercialisation d’une nouvelle dihydropyridine, la lercanidipine, est l’occasion d’un article sur la tolérance de cette
classe de médicaments.
L‘
abaissement de la pression artérielle chez le sujet
hypertendu est une mesure efficace de la médecine
cardiovasculaire préventive. De nombreuses études
ont démontré que cet abaissement tensionnel était utile et ont tenté
de documenter plus précisément le type de patients chez lesquels
ce bénéfice pouvait être obtenu. Par ses conditions d’utilisation –
chez des patients de tous âges, pour de très longues durées, en
association avec une grande variété d’autres médicaments – un
antihypertenseur doit faire preuve d'une innocuité quasi totale et
d’une tolérance subjective particulièrement marquée.
Quelques études récentes suggèrent qu’à baisse de pression identique, le bénéfice du traitement en termes de protection contre les
accidents cardiovasculaires peut différer selon le type de médicament utilisé (1). Au cours de la dernière décennie, une controverse s’est développée à propos des antagonistes calciques, à partir d’une analyse rétrospective d’essais réalisés dans l’insuffisance
coronarienne (2) et d’une étude cas-contrôle basée sur la prescription à titre antihypertenseur (hors recommandations officielles
d’ailleurs) de produits à courte durée d’action : nifédipine, diltiazem et vérapamil (3). La controverse a persisté malgré la
conclusion “positive” de quelques grands essais prospectifs d’an-
* Service de médecine interne - Hypertension artérielle, CHU Lapeyronie,
34295 Montpellier Cedex 5.
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tagonistes calciques réalisés dans l’insuffisance cardiaque
(PRAISE, V-HeFT III) et l’hypertension artérielle (STONE, HOT,
SYST-EUR, INSIGHT) (4). De fait, au cours de certaines études
prospectives menées sur l’hypertension artérielle, la survenue
d’accidents coronariens a semblé majorée dans les groupes recevant un antagoniste calcique de type dihydropyridine par rapport
à ceux traités par diurétique (MIDAS, INSIGHT) ou par inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, notamment
lorsqu’il existait un diabète sucré (FACET, ABCD). Divers mécanismes ont été invoqués pour expliquer cet effet délétère des dihydropyridines : inotropisme négatif, atténuation des phénomènes
d'autorégulation en présence d’une baisse de pression, facilitation des hémorragies ou des arythmies (2). Il a surtout été évoqué un effet pro-ischémique coronarien lié à l’association d’une
baisse de pression artérielle rapide et importante et d’une stimulation des contrerégulations adrénergiques (5).
Au cours de ses quelque cinquante ans d’existence, un des progrès indiscutables de la pharmacopée antihypertensive a consisté
en la mise au point de molécules bien tolérées par le patient. Cette
évolution semble culminer avec les antagonistes des récepteurs
de type I de l’angiotensine II, dont le bénéfice immédiatement
apparent par rapport aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine est une meilleure tolérance, pour une efficacité
qui semble quasi identique. Ainsi, une étude observationnelle
pragmatique suggère qu’un an après la prescription d’un médicament antihypertenseur, deux tiers des patients persévèrent s’il
s’agit d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, contre
un sur deux seulement si le traitement est un antagoniste calcique
(6). La mise sur le marché de la lercanidipine (7) donne l’occasion de revenir sur quelques données concernant la tolérance de
cette classe de médicaments.
HÉTÉROGÉNÉITÉ DES ANTAGONISTES CALCIQUES
La découverte des antagonistes calciques par Fleckenstein est issue
de la recherche d’une alternative aux bêtabloquants comme antiangineux. Leur introduction dans le traitement de l’hypertension
artérielle s’est faite lentement, et les premiers essais contrôlés à
large échelle n’ont été réalisés qu’assez récemment. Trois groupes
de substances chimiquement dissemblables ont été utilisées dans
un but antihypertenseur, les phényalkylamines (vérapamil et
quelques autres non commercialisées en France), les benzothiazépines (diltiazem), et les dihydropyridines (nifédipine, puis de
nombreux dérivés). La classe pharmacologique des antagonistes
calciques comporte encore les tétralols, dont le chef de file (le
13
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mibéfradil) a été retiré de la pharmacopée, et divers autres composés comme les diphénylpipérazines (la flunarizine par exemple),
qui ne sont pas utilisés comme médicaments antihypertenseurs.
Vérapamil, diltiazem et nifédipine se lient tous à la sous-unité α1
des canaux calciques de type L, protéine formant le principal
constituant du pore membranaire par lequel passe le calcium dans
ces canaux (8). Les canaux de type L ont été isolés dans le muscle
cardiaque puis identifiés dans les muscles lisses vasculaires (artériolaire, veineux), mais aussi dans les muscles lisses non vasculaires (bronchique, gastro-intestinal, génito-urinaire) et divers tissus non contractiles. L’inhibition de l’entrée de calcium associée
à la dépolarisation membranaire (voltage-operated channel) induit
la relaxation musculaire qui participe à l’effet thérapeutique antihypertenseur, mais aussi à un effet indésirable comme la dépression myocardique. Une stimulation de l’adénylate-cyclase ou de
l’une des kinases dépendant de l’AMP cyclique active les canaux
myocardiques, mais a un effet variable dans les autres sites en
fonction des conditions expérimentales. Les canaux L peuvent
ainsi être activés par les catécholamines, l’angiotensine II, l’endothéline, ou diverses hormones.
Les antagonistes calciques se lient à des sites spécifiques de la
sous-unité α1 de ce canal L.
La liaison à son site d’une dihydropyridine est augmentée en présence de diltiazem et diminuée en présence de vérapamil. Le vérapamil est particulièrement actif sur les canaux qui s’ouvrent et se
ferment avec une grande fréquence, lesquels prédominent dans
le tissu nodal ; il est donc bradycardisant (9). In vitro, les dihydropyridines se lient plus aux canaux des vaisseaux périphériques
qu’aux canaux myocardiques. Le diltiazem a des propriétés intermédiaires.
La biodisponibilité des antagonistes calciques est relativement
variable en fonction d’un effet de premier passage au niveau de
la paroi intestinale et du foie, où ils sont métabolisés par voie
oxydative dépendant du cytochrome P-450 CYP3A4. Selon les
produits, la dégradation inactivatrice du vérapamil est diminuée
avec l’âge, et augmentée chez la femme ; celle de nombreux antagonistes calciques varie avec l’alimentation.
ACCEPTABILITÉ DES ANTAGONISTES CALCIQUES
ET QUALITÉ DE VIE
Les effets indésirables subjectifs affectent négativement la qualité de vie, et sont probablement responsables d’une moindre
observance du traitement. La spécificité des symptômes associés
aux médicaments antihypertenseurs en général n’est pas facile à
appréhender, et diverses échelles d’évaluation de qualité de vie
ou désagrément symptomatique ont été proposées avec des résultats volontiers variables d’une étude à l’autre (10). Plusieurs effets
indésirables ont été attribués aux antagonistes calciques
(tableaux I et II). De fait, ces derniers sont associés avec de forts
taux de discontinuation du traitement (11).
Céphalées, palpitations et bouffées vasomotrices peuvent survenir de façon conjointe ou séparée, le plus souvent dès les premières
prises. Elles ont tendance à s’atténuer avec le temps, mais de façon
inconstante. Les fluctuations observées sont en partie explicables
par les variations de biodisponibilité. Les effets indésirables sont
typiquement associés à la prise de dihydropyridines, mais peuvent
14
Tableau I. Effets indésirables communément rapportés aux antagonistes calciques (AC).
Effet
Produit habituellement incriminé
Cardiovasculaire
Hypotension
Insuffisance cardiaque
Bradycardie
Trouble de la conduction
Céphalées
Tachycardie, palpitations
Bouffées vasomotrices (flush)
Œdèmes périphériques
Tous AC
Vérapamil, diltiazem [tous AC in vitro]
Vérapamil, diltiazem [tous AC in vitro]
Vérapamil > diltiazem
AC d’action rapide
AC d’action rapide
AC d’action rapide
Tous AC [DHP > diltiazem, vérapamil]
Digestif
Constipation
Diarrhée
Hyperplasie gingivale
Vérapamil (diltiazem)
Tous DHP
Tous DHP
Autres
Pollakiurie (nocturne)
Tous AC
DHP : dihydropyridines ; D : diltiazem ; V : vérapamil.
Tableau II. Interactions médicamenteuses : effets potentiels des antagonistes calciques sur d’autres médicaments dont ils augmentent la
concentration et/ou l’activité (8).
Produit incriminé
Effet clinique
Vérapamil
Digoxine
Toxicité digitalique
Vérapamil et diltiazem
Théophylline
Carbamazépine
Terfénadine
Cisapride
Quinidine
Statines
Ciclosporine, tacrolimus*
Bêtabloqueur (propranolol,
métoprolol)
Antiprotéases VIH (indinavir…)
Toxicité
Toxicité (céphalée, instabilité, dysarthrie)
Torsade de pointes
Torsade de pointes
Torsade de pointes
Myopathie, rhabdomyolyse
Néphrotoxicité
Effet chrono-, dromo-, inotrope
négatif**
Inconnu
* Interaction pharmacocinétique avec certaines dihydropyridines.
** Interaction pharmacodynamique avec tous les bêtabloquants.
survenir avec tout antagoniste calcique. Il existe pour chaque médicament une relation entre l’incidence de ces effets et la dose.
L’augmentation progressive de dose est associée à une moindre
incidence, et permet éventuellement de trouver le meilleur rapport entre efficacité et tolérance. La pharmacocinétique des premiers antagonistes calciques était marquée par une irruption systémique du produit actif et une courte demi-vie, et divers systèmes
de libération prolongée ont été proposés pour obtenir une installation progressive de l’effet et sa prolongation sur 24 heures (nifédipine-GITS : GastroIntestinal Therapeutic System, vérapamilCOER : Controlled Onset Extended Release). Une réduction
significative des effets indésirables subjectifs a suivi la modificaLa Lettre du Cardiologue - n° 353 - mars 2002
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tion de la galénique de ces produits (10, 12), et plus encore la mise
au point de nouvelles molécules lipophiles (7, 13).
De façon générale, l’incidence des céphalées, palpitations et bouffées vasomotrices est sous-tendue par l’activation du système nerveux sympathique, elle-même liée à l’importance et à la rapidité
de la vasodilatation et des variations de pression artérielle induites
par les antagonistes calciques. De fait, la nifédipine à effet immédiat (sous forme de capsule) induit une diminution de la pression
artérielle grossièrement proportionnelle au niveau initial de pression, et une augmentation marquée de la fréquence cardiaque, des
taux plasmatiques de catécholamines et de l’activité du système
nerveux sympathique estimée par l’enregistrement microneurographique cutané ou musculaire. L’absorption est variable après
administration sublinguale, mais l’effet peut être brutal et associé à divers effets indésirables sérieux (ischémie cérébrale notamment), et cette voie d’administration est formellement déconseillée dans le contexte des urgences hypertensives (ou prétendues
telles). Une revue systématique de plus de soixante études incluant
plus de 1 200 patients hypertendus concluait que les antagonistes
calciques à longue durée d’action activaient peu (pour les dihydropyridines) ou pas (pour les non-dihydropyridines) le système
nerveux sympathique (14). Des études plus récentes chez le sujet
hypertendu ont montré qu’il n’y avait pas de stimulation des catécholamines plasmatiques après un traitement de quatre à
six semaines par la nifédipine GITS (15) ou une dihydropyridine
lipophile (16), contrairement à ce qui était observé avec l’amlodipine ou la félodipine.
LES ŒDÈMES ASSOCIÉS AUX ANTAGONISTES CALCIQUES
Il a été bien démontré que l’administration de vasodilatateurs
comme l’hydralazine (Nepressol®) ou le minoxidil (Lonoten®)
était associée à une tachycardie (par stimulation baroréflexe du
système sympathique) et à une rétention hydrosodée avec œdème
(par activation des systèmes adrénergiques et rénine). Par
contraste, il est apparu que les œdèmes associés à la prise d’antagonistes calciques ne pouvaient être expliqués ni par leur effet
inotrope négatif éventuel, ni par une rétention sodée. De fait, l’administration de tous les antagonistes calciques induit, de façon
plus ou moins marquée, un effet natriurétique, et, à l’inverse, l’arrêt d’un traitement chronique peut être associé à un rebond antinatriurétique avec prise de poids, comme cela est observé pour
les diurétiques (17). Plusieurs travaux expérimentaux ont suggéré
un mécanisme direct au niveau de la microcirculation. Ainsi la
nicardipine et, à un moindre degré, le diltiazem induisent chez le
rat anéphrique un transfert transcapillaire de liquide et d’albumine, un effet direct, qui est atténué par le blocage préalable de
l’action de l’angiotensine II (18). Diverses méthodes morphologiques montreront ultérieurement que la nifédipine augmente la
fuite de liquide et d’albumine au niveau des veinules post-capillaires, le site même de l’œdème inflammatoire (19). La félodipine entraîne chez le chat (et chez l’homme) une vasodilatation
plus importante en pré- qu’en post-capillaire, et par conséquent
une augmentation de la pression hydrostatique capillaire et un
flux net de liquide vers les tissus (20), une explication qui ne rend
cependant pas compte de la différence entre les molécules.
Quelques observations complémentaires ont été faites chez
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l’homme. Différents antagonistes calciques diminuent la vasoconstriction cutanée réflexe observée lors de l’orthostatisme au
niveau du pied (21), et l’altération de ce réflexe veino-artériel pourrait être plus importante chez les patients qui développent un
œdème clinique.
Les œdèmes associés au traitement par antagoniste calcique, par
ailleurs peu prévisibles, sont donc probablement multifactoriels.
Leur incidence varie avec la molécule, et elle semble particulièrement faible avec la lercanidipine. Sur la base d’une quarantaine
d’essais, l’incidence globale des effets indésirables imputés à
l’amlodipine, dihydropyridine de référence pour la tolérance cardiovasculaire, est d’environ 30 %, dont environ 10 % d’œdèmes ;
dans les mêmes conditions, la fréquence des œdèmes périphériques est évaluée à 14 % pour la nifédipine sous sa forme à libération prolongée, et 7 % pour la lacidipine, une dihydropyridine
lipophile (22). À partir d’une vingtaine d’études contrôlées, l’incidence des œdèmes des chevilles est évaluée à moins de 1 %
pour la lercanidipine à la dose de 10 mg par jour (23). Dans l’étude
ELYPSE, dont le principe est de structurer la surveillance d’un
traitement par lercanidipine (10 à 20 mg) en pratique clinique
quotidienne, et qui porte sur près de 7 500 patients à six mois
(24), l’incidence des œdèmes malléolaires est de 1,1 %. La figure
illustre une étude préliminaire portant sur 115 patients dont le
traitement par dihydropyridine (amlodipine, nifédipine GITS,
nitrendipine, félodipine) était associé à un effet indésirable ; l’administration de lercanidipine pendant quatre semaines est suivie
d’une réduction de moitié des effets indésirables spécifiques, lesquels reprenaient dans les quatre semaines du retour au traitement initial (25). Dans un autre essai incluant 60 patients hypertendus suivis pendant douze semaines, le volume du pied et la
pression tissulaire sous-cutanée prétibiale (des index quantifiables
de l’effet pro-œdémateux) ont moins augmenté sous lercanidipine (10 à 20 mg) que sous nifédipine GITS (30 à 60 mg) (26).
100
État basal: amlodipine, nifédipine GITS,
nitrendipine, félodipine
80
Prévalence
I
Lercanidipine 10-20 mg pendant 4 semaines
Reprise du traitement
par la dihydropyridine initiale
60
40
20
0
Œdème
du mollet
Maux
de tête
Rougeurs
du visage
Effets indésirables
non spécifiques
Figure. La tolérance individuelle des dihydropyridines peut être améliorée ; effet de la substitution d’une dihydropyridine par la lercanidipine
chez 115 sujets ayant au moins un effet secondaire lié au traitement antihypertenseur par dihydropyridine (d’après Borghi 2000).
15
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CONCLUSION
La lercanidipine est un antagoniste calcique de type dihydropyridine que certaines propriétés pharmacologiques, notamment sa
lipophilie et les conséquences cinétiques/dynamiques qui en
découlent, pourraient singulariser à l’intérieur d’un groupe thérapeutique fourni, mais qui n’est pas sans poser problème. Si elle
se confirme, une tolérance remarquable pour ce groupe de médicaments pourrait conférer à la lercanidipine un atout particulier
sur le plan de l’observance.
■
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