I. Influence des états physiologiques

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Pharmacologie
LES FACTEURS DE VARIATIONS DE L’ACTIVITE DES MEDICAMENTS
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La réponse au médicament dépend de :
o Pathologies associées : rénale, cardiaque, respiratoire, etc.
o Age.
o Sexe.
o Etat nutritionnel.
o Adhésion au traitement.
o Interactions médicamenteuses.
o Génétique.
I.
II.
III.
IV.
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Influence des états pathologiques
Influence des états physiologiques
Influence du polymorphisme génétique
Autres facteurs de variation
I. Influence des états physiologiques
Deux grandes pathologies modifient la pharmacocinétique des médicaments :
o Insuffisance rénale.
o Insuffisance hépatique.
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Insuffisance rénale
La fonction rénale estimée par la clairance à la créatinine selon la formule de Cokcroft.
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CLcréatinine =
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(140−Age)x poids
crétinémie
x 1,03 (femme)
ou x 1,24 (homme)
Une insuffisance rénale chronique doit être définie par la clairance à la créatinine :
o <60 mL.min-1 chez l’adulte.
o < 50 mL.min-1 chez la personne âgée.
Lors d’une insuffisance rénale il y a deux modifications dans la pharmacocinétique :
o Diminution de fixation aux protéines plasmatiques.
o Diminution de l’élimination urinaire et filtration glomérulaire.
Il faut donc une adaptation posologique pour les médicaments fortement éliminés par le rein :
o Diminuer la dose en conservant le rythme d’administration.
o Augmenter l’intervalle d’administration de la même dose.
Insuffisance hépatique
Elle est plus dure à quantifier.
Les modifications induites sont complexes.
1. Variations d’ordre pharmacocinétique
Au niveau de la résorption
Vitesse de vidange gastrique :
o Accélération entraine une résorption plus rapide.
o Ralentissement (Parkinson) favorise la dégradation de la molécule dans l’estomac.
Diminution de la mobilité intestinale (post-op) diffère de la résorption.
Maladies inflammatoires du tube digestif (maladie de Crown).
Au niveau de la distribution
Hypo-albuminémies majeures modifient la fixation plasmatique.
Exemple, insuffisance rénale : augmentation fraction libre multiplié par 2 pour la phénytoïne et
par 6 pour la coumadine.
Troubles acido-basiques affectent pénétration tissulaire.
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Au niveau de la métabolisation
Les produits sont très dépendants du débit sanguin hépatique (variations hémodynamiques).
Produits à clairance hépatique faible (sensibilité à l’altération de l’activité enzymatique).
Au niveau de l’excrétion rénale
Accumulation si diminution de la filtration glomérulaire.
Compétition des « métabolites urémiques » et des médicaments au niveau de la sécrétion
tubulaire.
2. Variations d’ordre pharmacodynamique
Les récepteurs, cibles des médicaments sont des éléments régulés.
La variation du nombre de récepteur : cause majeure de changement de réponse de l’organisme à
un médicament.
Désensibilisation : diminution de la réactivité cellulaire à un médiateur ou à une molécule
exogène.
L’hypersensibilité (augmentation de la réactivité).
Désensibilisation et hypersensibilité sont des phénomènes expliquant les phénomènes de
tolérance et les syndromes de sevrage.
Exemple : malade parkinsonien sont traités par dopathérapie (administration de L-DOPA). Après
3 à 5 ans de dopathérapie il y a une perte d’efficacité et des effets indésirables (modifications de
la sensibilité des récepteurs dopaminergiques).
II. Influence des états physiologiques
1. L’enfant
L’enfant n’est pas un adulte en miniature : les paramètres pharmacocinétiques de nombreux
médicaments modifiés chez l’enfant.
1ère année : maturation de la résorption.
o Nouveau né : motilité intestinale, pH gastrique, etc. instables = influence de la résorption
des médicaments par voies orales.
o Nourrisson et enfant : résorption accélérée.
Diminution de la fixation protéique (rôle de la bilirubine, albumine fœtale, etc.) = fraction du
médicament liée aux protéines est abaissée (valeur adultes atteintes vers 10-12 mois).
Au niveau de la métabolisation
Activité des enzymes microsomiales est faible : absence de glucuroconjugaison
(chloramphénicol) = altération du métabolisme de nombreux médicaments.
Exemple : transformation théophylline en caféine surtout chez le prématuré (surveillance taux de
théophylline et de caféine).
1ère année : maturation de l’élimination jusqu’à 6-8 mois fonction rénale réduite avec
déséquilibre entre fonction glomérulaire et tubulaires.
2. La personne âgée
Avec l’âge association pathologies rénales hépatiques et cardiaques.
Au niveau de la résorption
Moins bonne résorption : pas de conséquences thérapeutiques notables.
[protéines plasmatiques]sang diminue un peu : effet mineur.
Au niveau de la métabolisation
Métabolisme hépatique modifié :
o Métabolisme oxydatif et de l’hydroxylation diminuent avec l’âge.
o Pas de modifications des mécanismes de conjugaisons (acéthylation, glucuronidation).
Au niveau de l’excrétion rénale
Baisse de l’élimination rénale : favorise l’accumulation des médicaments et les El dosesdépendants.
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III. Influence du polymorphisme génétique
1. Variations d’ordre pharmacocinétique
Au niveau de la métabolisation
Le polymorphisme d’acétylation (isoniazide). Malades réagissant de façons différentes au
traitement par Isoniazide : RIMIFON.
Dans une population, répartition bimodale de la capacité d’acétylation définissant les acétylateurs
lents (demi-vie d’environ 6h) et rapide. La répartition varie selon les ethnies :
POPULATION
% acétylateurs rapides
Caucasiens
30 à 50
Africains
40-60
Asiatiques
90-95
Le caractère acétylateur lent se transmet selon el mode autosomique récessif.
A posologie standar les uns résistent au traitement els autres présentent des accdides toxiques.
Pour une posologie standard les risques d’apparition d’efferts indésirables sont différents :
o Acétylateurs lents : effets II neurologiques augmentent.
o Acétylateurs rapides : la production plus importante, in situ, d’un métabolite
hépatotoxique majorerait le risque d’hépatite.
MEDICAMENTS, GROSSESSE ET ALLAITEMENT
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La prescription médicamenteuse chez la femme enceinte nécessite une évaluation du bénéfice
thérapeutique attendu par la mère au regard du risques connus (ou potentiels) pour le futur enfant
en fonction de son âge gestationnel au moment du traitement.
Toutes les femmes potentiellement enceintes et enfants systématiquement sont écartés des essais
cliniques.
Ethiquement inadmissibles d’exposer le fœtus aux risques liés à l’absorption dont les
conséquences sont incertaines, si l’état de la mère ne l’impose pas.
Etymologie de tératogène :
o Teras, teratos signifiant monstre en grec.
o Genos signifiant origine en grec.
Se dit de toute substance pouvant provoquer un développement anormal de l’embryon et
conduisant par là même à des malformations.
Distinction de périodes au cours de la grossesse, toxicité différente selon la période :
o Après l’implantation : loi du tout ou rien, soit mort fœtal soit aucune incidence.
o Stade embryonnaire : période de l’organogénèse, risque tératologique majeur, à l’origine
de malformations.
o Après le 3ème mois : risque d’intoxication fœtal
Les organes les plus précocement sensibles aux effets tératogènes sont :
o Le système nerveux central.
o Le cœur.
o Puis les membres, les yeux, les oreilles, et les organes génitaux externes.
Principal danger : médicaments absorbés par automédication. Les patientes enceintes ne doivent
pas prendre de médicaments sans avis médical préalable.
Difficultés de prévoir la tératogénicité d’un médicament car il n’y a pas d’essais thérapeutiques
chez la femme enceinte.
o Les données d’observations (pharmacovigilance) sont donc acquises par expérimentation
animale sur 3 espèces différentes dont une n’est pas un rongeur. Il y a donc des difficultés
d’obtenir des données de tératogénèse chez l’homme qui repose sur des cas rencontrés
o Intérêt de la déclaration aux centres de pharmacovigilance : constitution de référence.
o Informations limitées dans les RCP.
Particularités pharmacocinétiques au cours de la grossesse
Modifications de l’absorption dues à :
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o La diminution de la sécrétion de l’acide gastrique (40%), augmentation du pH gastrique.
o La diminution de la motilité intestinale.
Au cours de la distribution :
o Augmentation albuminémie maternelle.
o Augmentation de la distribution, l’existence d’un placenta et du fœtus fait que le
médicament trouve un nouveau site de distribution.
Médicaments tératogènes
Thalidomide
Effets nocifs pour le fœtus illustrés par la dramatique affaire du thalidomide (immunomodulateur utilisé comme hypnotique et antiémétique pour combattre les nausées matinales).
Il a été utilisé de 1957 à 1962 : 12000 cas de malformations recensés (absence d’oreille interne,
paralysie des nerfs crâniens, phocomélies, etc.).
C’est un inhibiteur de l’angiogenèse, interférant avec le développement des vaisseaux sanguins
surtout en cas de prise au cours des 25 à 50 premiers jours de la grossesse.
Essais menés chez l’animal en 1954 pas de mise en évidence de la toxicité particulière. Idem
pour les essais thérapeutiques.
Contre-indication absolue pendant la grossesse.
Distilbene
Diéthylstilbestrol Distilbene prescrit dans ales années 70 pur prévenir les fausses couches =
80000 filles exposées pendant la grossesse.
Anomalies génitales féminines / hypofertilité / augmentation cancer du vagin et du col de l’utérus
1977 prescription pendant la grossesse interdite.
Autres médicaments à risque tératogène important
Anti-acnéiques rétinoïdes : Roaccutane et génériques
Hautement tératogène : SNC, cœur, oreilles, interruption de grossesse.
Prescription :
o Action prolongée imposant contraceptions très stricte 1 mois avant la prescription.
o Test mensuels de la grossesse négative poursuivie 1 mois après l’arrêt.
Dérivé de la vitamine A, Etrétinate (Soriatane) : traitement de dermatoses
graves et psoriasis
Hautement tératogène : SNC, squelette, Interruption de grossesse.
Prescription : action prolongée imposant contraception très stricte moins avant le début du
traitement.
Médicaments anti- cancéreux
Tous les médicaments cytotoxiques ou antimitotiques présentent un risque tératogène majeur
s’ils ne provoquent pas la mort du fœtus.
Si exposition à un traitement chimio-thérapeutique anticancéreux avant la conception risque de
malformations graves et fréquentes (25%).
Quelques Classes Thérapeutiques
Antidiabétiques
Hyperglycémie est tératogène.
Les antidiabétiques oraux (ex : Metformine, glucophage) sont contre-indiqués pendant la
grossesse.
L’insuline est le traitement de choix + contrôle strict de la glycémie.
Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS)
AINS contre indiqué au cours de la grossesse :
o Risque de fermeture prématurée du canal artériel.
o Toxicité rénale.
o Risque hémorragique.
Attention à l’automédication par AINS (migraine, lombalgie, etc.).
Aspirine mêmes règles que pour les AINS sauf prescription faible dose (100mg par jour)
traitement de l’hypertension gravidique.
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Traitement de la douleur
Molécule antalgique à utiliser pendant la grossesse avec précaution : paracétamol.
Attention à la confusion paracétamol aspirine en automédication.
Traitement hypertenseur
IEC : contre indiqué anurie fœtale.
ARA 2 : contre indiqués.
Antagonistes calciques : contre indiqués.
Bétabloquants : en second intention risque d’hypotension, hypoglycémie à la naissance  relais
par un autre antihypertenseur.
Lithium
Thymo-régulateur.
Malformation cardiaque dans environ 4 à 8 % des cas.
La lithémie doit être < 1meq/L.
Diagnostic anténatal par équipe spécialisée en écho cardiaque fœtale à partir de la 20ème semaine.
AVK
Héparine ne traverse pas le placenta et n’a aucun effet tératogène / pas excrété dans le lait
maternel.
AVK traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel tératogènes avec un
risque précoce (<9sem) : 5% des malformations.
Antiépileptiques
Les crises convulsives font courir un grave danger à la mère et à l’enfant : indispensable de
traiter les femmes enceintes.
Tous les antiépileptiques traversent la barrière fœto-placentaire + augmentation risque
malformations congénitale : fente labiale, malformations cardiovasculaires.
Anti rétroviraux
Traitement par AZT rétroviraux de la mère HIV + césarienne.
Diminution du taux de transmission materno-fœtale du virus HIV.
Médicaments et allaitement
Rechercher des informations sur les risques.
Décision au cas par cas.
Evaluer le passage dans le lait.
Conclusion :
L’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement doit être surveillée.
Peu d’informations sur les RCP.
Evaluation en fonction des patients.
ANTAGONISTES CALCIQUES
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I. Introduction
Classe pharmacologique importante utilisée dans l’HTA et l’insuffisance coronaire.
Blocage canaux calciques voltage dépendants de type L (de type lent).
Trois groupes :
o Dihydropyridines.
o Phényl-alkylamines : Verapamil Isoptine®.
o Benzothiazine : Diltiazem Tildiem®.
II. Mécanismes d’action
Inhibition du transfert membranaire de calcium dans les cellules musculaire cardiaques et les
cellules musculaires vasculaires.
Diminue les résistances périphériques vasculaires.
Et diminue la consommation en oxygène du myocarde.
Mécanismes majeurs de régulation de la concentration cytosolique de calcium.
SCHEMA
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C’est le domaine 4 de la sous-unité α1 (du canal calcique de type L) qui est le site d’action des
antagonistes calciques.
Blocage des canaux calciques voltage dépendant induit :
o Au niveau des fibres cardiaques :
o Diminution de l’entrée de calcium lors du potentiel d’action.
o Réduit la contractilité.
o Ralentit la conduction auriculo-ventriculaire.
o Au niveau du nœud sinusal :
o Diminution de l’automaticité sinusale.
o Diminution de la fréquence cardiaque.
o Relaxation des fibres lisses vasculaires entraine :
o Diminution des résistances artériolaires.
o Diminution de la pression artérielle.
Les conséquences de la vasodilatation sont :
o La baisse des résistances périphériques.
o La baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu.
o L’augmentation d’un certain nombre de débits périphériques.
o La prévention du spasme vasculaire ou des fibres.
Sélectivité tissulaire des antagonistes calciques :
Dihydropyridines
Diltiazem
Vérapamil
Effets vasculaires
Périphériques
+++
+
+
Coronaires
+++
+
+
Effets cardiaques
Inotrope négatif
0
++
+++
Anti-arythmique
0
++
+++
Au niveau cardiaque le vérapamil à plus d’effet que le diltiazem.
Au niveau vasculaire le dihydropyridine a le plus d’effet (mais n’a pas d’effet au niveau
cardiaque).
Vasodilatation
Fréquence cardiaque Association avec des
coronaire et artérielle
β-bloquants
Yerapamil
+
Diminue
Non
(Isoptine®)
Nifedipine
+++
Augmente
Oui
(Adalate®)
Diltiazem
++
Diminue plus ou
Prudence
(Tildiem®)
moins
Bepridil (Cordium®) +
Diminue
Non
III. Propriétés pharmacodynamiques
Les effets cardiovasculaires sont essentiels : la contractilité myocardique est diminuée surtout par
le vérapamil et de façon beaucoup moindre par le diltiazem.
Le rythme cardiaque et la conduction :
o Sont ralentis par le vérapamil, le bépridil et à un degré moindre par le diltiazem.
o Ne sont pas modifiés par la nidédipine.
L’effet vasodilatateur :
o Au niveau des coronaires : est net pour le diltiazem et la nifédipine et un peu moins
marqué pour le vérapamil et le bépridil.
o Au niveau des artères périphériques : est important pour la nifédipine, moindre pour les
autres.
IV. Classification
1. Dihydropyridines
Nombreuses molécules appartenant à cette classe chimlique.
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-
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-
Sélectivité vasculaire plus ou moins marquée.
Nifédipine = chef de file (Adalate®). Si on utilise la forme à libération immédiate de l’adalate®
ou LP 2fois/jour si Adalate® retard, si 1 chronadalate®.
Autres :
o Amlodipine (Amlor®).
o Felodipine (Flodil LP®).
o Istradipine (Icaz LP®).
o Lacidipine (Cladine®).
o Nicardipine (Loxen®).
o Nitrendipine (Nidrel®).
o Lercanidipine (Lercan®, Zanidip®).
o Manidipine (Iperten®).
2. Benzothiazépines
Diltiazem (Ildiem®).
Différentes posologies pour les formes orales : 60, 90, 120, 200, 300mg (LP pour toutes les
formes sauf le 60 mg = 3/jour).
Une ou deux prises selon les formes.
3. Phénylalkylamines
Varapamil (Isoptine®).
Formes orales : 40, 120, LP 240.
Forme injectable.
4. Autre
Deux médicaments sont apparentés avec d’autres propriétés pharmacologiques :
o Bépridil (Cordium®).
o Lunarizim (Sibélium®).
VI. Pharmacocinétiques
Propriétés pharmacocinétiques semblables malgré :
o Des structures chimiques très différentes.
o Des sélectivités tissulaires très différentes.
Médicaments liposolubles bien résorbés après prise orale.
Faible biodisponibilité (10-40%). Important effet de premier passage hépatique.
Demi-vie courte (2 à 6h) pour beaucoup d’antagonistes calciques, surtout pour les plus anciens
pour lesquels ont été développées des formes retard.
Métabolisme hépatique avec interactions par inhibition enzymatique (macrolides, jus de
pamplemousse).
Comparaison cinétique en fonction de la galénique du médicament :
o Forme à libération prolongée : action durable en continue toute la journée.
o Forme à libération immédiate : plusieurs prises nécessaire dans la journée.
VII. Indications thérapeutiques
1. Hypertension artérielle
Vasodilatation artériolaire entraine : baisse des résistances périphériques et une baisse de la
pression artérielle.
La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante : d’autant plus importante que la pression
initiale et élevée.
Efficacité anti-hypertensive comparable à celles d’autre anti-HTA (IEC, β-bloquants, diurétique).
Amélioration de la compliance des gros troncs artériels.
Action vasodilatatrice et antispasmodique coronaire.
Associations d’autres antihypertenseurs
Antagonistes calciques + diurétiques (hydrochlorothiazide) : association bien tolérée.
Dihydropyridines + β-bloquants : association efficace et bien tolérée.
o Effet anti-hypertenseur suépreiur à l’un ou l’autre des médicaments pris isolément.
o Exemple : Nifédipine + Aténolol : ténordate® ou β-adalate®.
Vérapamil ou Diltiazem + β-bloquants : association contre-indiquée (risque du trouble de la
contractilité et de la conduction).
- Dihydropyridines + IEC (Captopril ou Perindopril) : majoration possible de l’effet vasodilatateur
et risque d’hypotension.
2. Insuffisance coronaire
- Propriétés anti-ischémiques des antagonistes calciques.
- Angor spastique.
- Angor d’effort :
o Diminution de la consommation myocardique d’oxygène.
o Bradycardie.
o Diminution de la contractilité.
o Post charge.
- Mais il faut éviter les effets nocifs de la stimulation sympathique (dihydropyridine + βbloquants).
Dihydropyridine + β-bloquants = pour HTA mais par pour insuffisance coronaires.
- Angor instable / infarctus : éviter les antagonistes calciques sauf verapamil (en l’absence
d’insuffisance cardiaque).
3. Troubles du rythme
- Indications uniquement du verapamil et accessoirement du diltiazem (du fait de l’effet sur le
nœud auriculo-ventriculaire).
- Tachycardies jonctionnelles.
- Fibrillation auriculaire.
4. Autres indications
- Variable selon les molécules.
- Syndrome de Raynaud (nifédipine).
- Vasospasme des artères cérébrables lors des hémorragies méningées (Nimodipine Nimotop®).
- Vertiges et migraines (flunarizine SSSibelium®) mais attention au risque de syndrome extrapyramidal.
- Cardiomyopathie obstructive.
- Hypertension artérielle pulmonaire.
VIII. Principaux effets indésirables
Dihydropyridines
Verapamil
Diltiazem
Flushs
++
Céphalées
++
++Œdèmes de cheville
++
++Troubles de
+
+
conduction
Insuffisance
+
cardiaque
Bradycardie
+
+
Constipation
+
Diarrhée
+- Pour dihydropyridine : flush, céphalées, œdèmes des chevilles.
IX. Précautions particulières
- Contre-indications pendant la grosses.
- Passage dans le lait maternel.
- Réduction importante de la posologie en cas d’insuffisance hépatique.
- Diminution de la posologie des antagonistes calciques à tropisme vasculaire et cardiaque chez le
sujet âgé.
X. Contre-indications
- Pathologie du nœud sinusal.
- Bloc auriculo-ventriculaire sévère pour ditilazem et vérapamil.
- Insuffisance cardiaque sévère sauf félodipine et amlodipine.
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Association au Dantrolène Dantrium®.
XI. Interactions médicamenteuses
Dihydropyridines associés autres vasodilatateurs :
o Dérivés nitrés (exemple : trinitrine).
o α-bloquants (exemple : prazosine).
o IEC (exemple : aptopril).
A l’origine de la majoration de l’effet vasodilatateur avec risque d’hypotension.
Verapamil ou diltiazem + β-bloquants ou anti-arythmiques.
Association contre-indiquée du fait du risque additif de troubles de contractilités et de
conduction.
Antagonistes calciques + digoxine
Majoration de la concentration en Digoxine.
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