II. Mécanismes d`action - Cours de PCEM2 2009/2010 à Amiens

Pharmacologie. Sophie Liabeuf.
Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.
ANTAGONISTES CALCIQUES
I. Introduction
- Classe pharmacologique importante utilisée dans l’HTA et l’insuffisance coronaire.
- Blocage canaux calciques voltage dépendants de type L (de type lent).
- Trois groupes :
o Dihydropyridines.
o Phényl-alkylamines : Verapamil Isoptine®.
o Benzothiazine : Diltiazem Tildiem®.
II. Mécanismes d’action
- Inhibition du transfert membranaire de calcium dans les cellules musculaire cardiaques et les
cellules musculaires vasculaires.
- Diminue les résistances périphériques vasculaires.
- Et diminue la consommation en oxygène du myocarde.
- Mécanismes majeurs de régulation de la concentration cytosolique de calcium.
- SCHEMA
- C’est le domaine 4 de la sous-unité α1 (du canal calcique de type L) qui est le site d’action des
antagonistes calciques.
- Blocage des canaux calciques voltage dépendant induit :
o Au niveau des fibres cardiaques :
o Diminution de l’entrée de calcium lors du potentiel d’action.
o Réduit la contractilité.
o Ralentit la conduction auriculo-ventriculaire.
o Au niveau du nœud sinusal :
o Diminution de l’automaticité sinusale.
o Diminution de la fréquence cardiaque.
o Relaxation des fibres lisses vasculaires entraine :
o Diminution des résistances artériolaires.
o Diminution de la pression artérielle.
- Les conséquences de la vasodilatation sont :
o La baisse des résistances périphériques.
o La baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu.
o L’augmentation d’un certain nombre de débits périphériques.
o La prévention du spasme vasculaire ou des fibres.
- Sélectivité tissulaire des antagonistes calciques :
Dihydropyridines
Diltiazem
Vérapamil
Effets vasculaires
Périphériques
+++
+
+
Coronaires
+++
+
+
Effets cardiaques

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Inotrope négatif
0
++
+++
Anti-arythmique
0
++
+++
- Au niveau cardiaque le vérapamil à plus d’effet que le diltiazem.
- Au niveau vasculaire le dihydropyridine a le plus d’effet (mais n’a pas d’effet au niveau
cardiaque).
Vasodilatation
coronaire et artérielle
Fréquence cardiaque
Association avec des β-
bloquants
Yerapamil (Isoptine®)
+
Diminue
Non
Nifedipine (Adalate®)
+++
Augmente
Oui
Diltiazem (Tildiem®)
++
Diminue plus ou moins
Prudence
Bepridil (Cordium®)
+
Diminue
Non
III. Propriétés pharmacodynamiques
- Les effets cardiovasculaires sont essentiels : la contractilité myocardique est diminuée surtout
par le vérapamil et de façon beaucoup moindre par le diltiazem.
- Le rythme cardiaque et la conduction :
o Sont ralentis par le vérapamil, le bépridil et à un degré moindre par le diltiazem.
o Ne sont pas modifiés par la nidédipine.
- L’effet vasodilatateur :
o Au niveau des coronaires : est net pour le diltiazem et la nifédipine et un peu moins
marqué pour le vérapamil et le bépridil.
o Au niveau des artères périphériques : est important pour la nifédipine, moindre pour les
autres.
IV. Classification
1. Dihydropyridines
- Nombreuses molécules appartenant à cette classe chimlique.
- Sélectivité vasculaire plus ou moins marquée.
- Nifédipine = chef de file (Adalate®). Si on utilise la forme à libération immédiate de l’adalate® ou
LP 2fois/jour si Adalate® retard, si 1 chronadalate®.
- Autres :
o Amlodipine (Amlor®).
o Felodipine (Flodil LP®).
o Istradipine (Icaz LP®).
o Lacidipine (Cladine®).
o Nicardipine (Loxen®).
o Nitrendipine (Nidrel®).
o Lercanidipine (Lercan®, Zanidip®).
o Manidipine (Iperten®).

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2. Benzothiazépines
- Diltiazem (Ildiem®).
- Différentes posologies pour les formes orales : 60, 90, 120, 200, 300mg (LP pour toutes les
formes sauf le 60 mg = 3/jour).
- Une ou deux prises selon les formes.
3. Phénylalkylamines
- Varapamil (Isoptine®).
- Formes orales : 40, 120, LP 240.
- Forme injectable.
4. Autre
- Deux médicaments sont apparentés avec d’autres propriétés pharmacologiques :
o Bépridil (Cordium®).
o Lunarizim (Sibélium®).
VI. Pharmacocinétiques
- Propriétés pharmacocinétiques semblables malgré :
o Des structures chimiques très différentes.
o Des sélectivités tissulaires très différentes.
- Médicaments liposolubles bien résorbés après prise orale.
- Faible biodisponibilité (10-40%). Important effet de premier passage hépatique.
- Demi-vie courte (2 à 6h) pour beaucoup d’antagonistes calciques, surtout pour les plus anciens
pour lesquels ont été développées des formes retard.
- Métabolisme hépatique avec interactions par inhibition enzymatique (macrolides, jus de
pamplemousse).
- Comparaison cinétique en fonction de la galénique du médicament :
o Forme à libération prolongée : action durable en continue toute la journée.
o Forme à libération immédiate : plusieurs prises nécessaire dans la journée.
VII. Indications thérapeutiques
1. Hypertension artérielle
- Vasodilatation artériolaire entraine : baisse des résistances périphériques et une baisse de la
pression artérielle.
- La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante : d’autant plus importante que la pression
initiale et élevée.
- Efficacité anti-hypertensive comparable à celles d’autre anti-HTA (IEC, β-bloquants, diurétique).
- Amélioration de la compliance des gros troncs artériels.
- Action vasodilatatrice et antispasmodique coronaire.

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Associations d’autres antihypertenseurs
- Antagonistes calciques + diurétiques (hydrochlorothiazide) : association bien tolérée.
- Dihydropyridines + β-bloquants : association efficace et bien tolérée.
o Effet anti-hypertenseur suépreiur à l’un ou l’autre des médicaments pris isolément.
o Exemple : Nifédipine + Aténolol : ténordate® ou β-adalate®.
- Vérapamil ou Diltiazem + β-bloquants : association contre-indiquée (risque du trouble de la
contractilité et de la conduction).
- Dihydropyridines + IEC (Captopril ou Perindopril) : majoration possible de l’effet vasodilatateur et
risque d’hypotension.
2. Insuffisance coronaire
- Propriétés anti-ischémiques des antagonistes calciques.
- Angor spastique.
- Angor d’effort :
o Diminution de la consommation myocardique d’oxygène.
o Bradycardie.
o Diminution de la contractilité.
o Post charge.
- Mais il faut éviter les effets nocifs de la stimulation sympathique (dihydropyridine + β-bloquants).
Dihydropyridine + β-bloquants = pour HTA mais par pour insuffisance coronaires.
- Angor instable / infarctus : éviter les antagonistes calciques sauf verapamil (en l’absence
d’insuffisance cardiaque).
3. Troubles du rythme
- Indications uniquement du verapamil et accessoirement du diltiazem (du fait de l’effet sur le
nœud auriculo-ventriculaire).
- Tachycardies jonctionnelles.
- Fibrillation auriculaire.
4. Autres indications
- Variable selon les molécules.
- Syndrome de Raynaud (nifédipine).
- Vasospasme des artères cérébrables lors des hémorragies méningées (Nimodipine Nimotop®).
- Vertiges et migraines (flunarizine SSSibelium®) mais attention au risque de syndrome extra-
pyramidal.
- Cardiomyopathie obstructive.
- Hypertension artérielle pulmonaire.
VIII. Principaux effets indésirables
Dihydropyridines
Verapamil
Diltiazem
Flushs
++
-
-
Céphalées
++
+-
+-
Œdèmes de cheville
++
+-
+-

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Troubles de
conduction
-
+
+
Insuffisance cardiaque
-
+
-
Bradycardie
-
+
+
Constipation
-
+
-
Diarrhée
+-
-
-
- Pour dihydropyridine : flush, céphalées, œdèmes des chevilles.
IX. Précautions particulières
- Contre-indications pendant la grosses.
- Passage dans le lait maternel.
- Réduction importante de la posologie en cas d’insuffisance hépatique.
- Diminution de la posologie des antagonistes calciques à tropisme vasculaire et cardiaque chez le
sujet âgé.
X. Contre-indications
- Pathologie du nœud sinusal.
- Bloc auriculo-ventriculaire sévère pour ditilazem et vérapamil.
- Insuffisance cardiaque sévère sauf félodipine et amlodipine.
- Association au Dantrolène Dantrium®.
XI. Interactions médicamenteuses
- Dihydropyridines associés autres vasodilatateurs :
o Dérivés nitrés (exemple : trinitrine).
o α-bloquants (exemple : prazosine).
o IEC (exemple : aptopril).
A l’origine de la majoration de l’effet vasodilatateur avec risque d’hypotension.
- Verapamil ou diltiazem + β-bloquants ou anti-arythmiques.
Association contre-indiquée du fait du risque additif de troubles de contractilités et de
conduction.
- Antagonistes calciques + digoxine
Majoration de la concentration en Digoxine.