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Cancéro cours 4
Dr Guesquières 12/02/08 17-19h
GENESTIER Louise SAHUGUET Emilie
GB DCEM1
Agranulocytoses iatrogéniques
Introduction
Définition
Physiopathologie
Mécanismes immunoallergiques
Mécanismes toxiques
Diagnostic
Prise en charge
Dossier clinique et correction
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Cancéro cours 4
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GENESTIER Louise SAHUGUET Emilie
GB DCEM1
Agranulocytoses iatrogéniques
Introduction :
Ce cours traite des agranulocytoses aiguës médicamenteuses qu’il faut bien différenciée
de l’aplasie générée par la chimiothérapie qui est une toxicité hématologique connue et
attendue (diminution des GR, GB et plaquettes).
Définition :
L’agranulocytose se caractérise par :
 L’absence de polynucléaires circulants : il faut prendre en compte
l’expression en chiffre absolu et non en % (pas significatif car la formule
est inversée en cas d’hyper lymphocytose.)
 Normalement valable pour PNN<1700/mm3
 En pratique, neutropénie sévère < 200/mm3
 Correspond à une toxicité médicamenteuse
 Est exclu de ce cadre les toxicités attendues des chimiothérapies
Physiopathologie :
• Mécanisme immunoallergique :
C’est un mécanisme d’hypersensibilité qui met en jeu les anticorps donc temps de délai
avant l’expression clinique (le temps de la synthèse des Ac)
 Synthèse d’anticorps contre un médicament aboutissant à la destruction :
 Des PNN circulants
 Des cellules granuleuses immatures médullaires
 Inhibition des CFU-GM (granulopoïèse)
 Survient après la réintroduction du médicament après une sensibilisation
antérieure (ex : un premier traitement interrompu et repris une semaine après)
 Ou après un délai de 8 à 15 jours de traitement (traitement au long cours)
 Longue liste de médicaments pouvant être impliqués :
 Antalgique, AINS
 Anticoagulants, anticonvulsivants, anti-histaminiques
 Antipaludéens, ATS (anti thyroïdiens de synthèse), antibiotiques…
Il y a plusieurs hypothèses concernant le mécanisme de sensibilisation :
-le médicament entre en contact avec les PNN et jouent le rôle d’haptène.
-le médicament forme un complexe immun avec des protéines se déposant sur les PNN.
-le médicament induit des lésions cellulaires sur les PNN qui deviennent alors des structures
antigéniques (comme toute cellule anormale de l’organisme), reconnues par des Ac.
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• Mécanisme toxique :
C’est un autre mécanisme d’agranulocytose qui est caractérisé par :
 Une toxicité directe du médicament sur les précurseurs granuleux
 Peut être associée à une petite anémie
Exemple des phénothiazines en psychiatrie : retirés du marché en raison de ces
problèmes.
L’action de ces médicaments sur les PNN est moins sélective avec une toxicité
possible sur la lignée érythroblastique.
Diagnostic :
Les PNN servent à la défense anti bactérienne donc le principal signe d’appel est :
• Un syndrome infectieux sévère caractérisé par :
 Début brutal
 Risque de choc septique +++ (TA très basse et signe de choc+++)
 Point d’appel infectieux : pulmonaire, ORL… (pneumopathie,…)
• Sur la NFP, on trouve :
 Leucopénie
 Neutropénie < 200/mm3
 Reste de la NFP normale
 Myélogramme indispensable pour le diagnostic montrant un aspect typique
avec blocage de la maturation de la lignée granuleuse (stade promyélocytaire),
les autres lignées normales par ailleurs.
• Notion de prise médicamenteuse
 Interrogatoire +++
 Chronologie (réintroduction d’un médicament ou traitement au long cours)
Prise en charge :
• Urgence +++ car aucune défense infectieuse
 Hospitalisation (avec isolement pour éviter toute contamination) et réanimation
si choc.
• Arrêt du ou des médicaments incriminés +++
• Prise en charge infectieuse (isolement, antibiothérapie de large spectre)
• Les mesures complémentaires
 Pharmacovigilance
 Tests sériques (granuleux + médicaments + sérum pour recréer in vitro le
phénomène immunoallergique)
 Liste de médicaments à proscrire
• Récupération en 7 à 12 jours (régénération médullaire en 1 à 3 semaine)
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DOSSIER CLINIQUE
Un jeune homme de 26 ans a été hospitalisé pour une tétraplégie flasque à la suite d’un
accident de moto. Il a bénéficié d’une ostéosynthèse C5 (fracture et compression médullaire à
l’IRM). Il est actuellement dans un centre de rééducation et regagne rapidement en mobilité.
En raison d’un syndrome dépressif secondaire il a été mis sous Tofranil. Il présente depuis
une semaine des douleurs au niveau du bassin en raison de sa position sur le fauteuil pour
lesquelles on lui donne de l’Optalidon (Noramidopyrine). Il passe son mal d’estomac avec du
Tagamet.
En moins de 24h il présente un état fébrile à 39,5°C, un rash cutané diffus fugace, associé à
une pneumopathie mal systématisée.
L’hémogramme réalisé montre : GB 2000/mm3, Hb 13g/dl, Plaquettes 155000/mm3, PNN
2%, PNE 0%, PNB 3%, Monocytes 0%, Lymphocytes 95%.
Question N°1 : Quelle est votre première hypothèse diagnostique ? Justifiez-la.
Question N°2 : Quel examen confirme votre diagnostic ? Que montre t-il ?
Question N°3 : Quelle est votre conduite à tenir dans l’immédiat ?
Question N°4 : Vous surveiller tous les jours l’hémogramme. Quel élément annoncera la
correction de l’hémogramme ? Au bout de combien de temps ?
Question N°5 : Quel est le mécanisme principal de ce type de pathologie ?
Question N°6 : Quelles sont les autres mesures à effectuer une fois ce problème résolu ?
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CORRECTION DOSSIER CLINIQUE
Question N°1 : Quelle est votre première hypothèse diagnostique ? Justifiez-la.
Agranulocytose aiguë médicamenteuse.
Agranulocytose affirmée sur le chiffre absolu des PNN : 40/mm3.
Autres lignées sanguines normales. (Donc pas aplasie)
Prises médicamenteuses récentes, connues pour entraîner des agranulocytoses immunoallergiques : Optalidon surtout, Tagamet aussi mais plus rarement.
+état fébrile, infection, rash cutané (méca allergique)
Question N°2 : Quel examen confirme votre diagnostic ? Que montre t-il ?
Myélogramme.
Montre une absence totale de la lignée granuleuse ou un aspect de blocage de la lignée
granuleuse au stade de promyélocytes ou métamyélocytes traduisant une destruction des
éléments les plus matures ou un début de régénération.
Les autres lignées sont normales (mégacaryocytaire et érythroblastique).
Il peut exister une plasmocytose réactionnelle.
Absence de cellules anormales type blastes (LAM3 avec fagots de corps d’Auer).
Question N°3 : Quelle est votre conduite à tenir dans l’immédiat ?
Hospitalisation en Urgence dans un service spécialisé.
Isolement dans un milieu semi stérile.
Arrêt de tous les médicaments non indispensables : Optalidon, Tagamet, Tofranil.
Bilan infectieux complet : hémocultures X3 (aérobies, anaérobies, sur Sabouraud), ECBU,
prélèvements de gorge, coproculture, bactériologie des crachats, RP répétée, prélèvements sur
la cicatrice d’ostéosynthèse si écoulements.
Pose d’une VVP.
Antibiothérapie IV, large spectre, double voir triple dans ce contexte (intervention récente
avec effraction cutanée), synergiques, bactéricides, secondairement adaptée au résultat de
l’antibiogramme. Antibiothérapie dite probabiliste (avant les résultats des prélèvements)
On meurt à cause des bacilles Gram – (genre pseudomonas), il faut donc privilégier les ATB
contre ces bactéries.
Typiquement, on fait une association β lactamine et aminoside (action rapide)
Hydratation : 2 l d’Osmotan 5% /j adapté à la clinique et au ionogramme sanguin.
Bain de bouche 4X par jour : Bicar+fungizone (anti fongique). Car risque de mucite
(infection de la muqueuse buccale)
Discuter l’utilisation du Zovirax : 500mg X3/j IV si mucite importante.
Apports vitaminiques : Folinate de Calcium : 50mg/j en IV.
Perfalgan IV pour faire baisser la fièvre.
Les facteurs de croissance type Neupogen ou Granocyte n’ont pas d’indication de
l’agranulocytose aiguë médicamenteuse (cependant souvent utilisé).
Surveillance clinique, biologique, bactériologique et radiologique.
Arbre décisionnel :
En fonction TA, pouls, T°C, Sat O2 :
Choc ?
Si oui : Réanimation, pose VVC, remplissage et amine vasopressive
Si non : Prélèvements, ATB large spectre, VVP
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On fait une première ligne d’ATBthérapie puis s’il n’y a pas d’amélioration au bout de 48h,
on fait progressivement des ajouts, dans l’ordre : ATBthérapie contre cocci gram + (staph et
strepto), puis antifongique contre champignon (aspergillose, pneumocystis carnii) puis
antiviraux (contre cytomégalovirus : Cimevan)
Question N°4 : Vous surveiller tous les jours l’hémogramme. Quel élément annoncera la
correction de l’hémogramme ? Au bout de combien de temps ?
La numération se corrige, les monocytes augmentent puis les PNN.
Apparition d’une monocytose 48h avant l’apparition des PNN.
Possible myélémie (forme jeune dans le sang), thrombocytose d’entraînement.
Réparation au bout de 7 à 12 jours.
Lors de la sortie d’aplasie, il existe un afflux de PNN au niveau des sites infectieux pouvant
aggraver la clinique (aggravation des signes pulmonaires, RP blanche…)
Question N°5 : Quel est le mécanisme principal de ce type de pathologie ?
Agranulocytose aiguë immuno-allergiques.
Survenue immédiate si sensibilisation antérieure, ou après un délai de 7 à 15 jours.
Production d’autoanticorps en présence du médicament fixé sur les membranes cellulaires
(directement ou indirectement par l’intermédiaire de protéines).
Les autoanticorps induisent l’agranulocytose par destruction des PNN circulants, des cellules
granuleuses médullaires ou par inhibition de la granulopoïèse (GM-CFU).
Question N°6 : Quelles sont les autres mesures à effectuer une fois ce problème résolu ?
Interdiction à vie des médicaments responsables.
Liste détaillée de médicaments à éviter à donner au patient.
Prévenir la pharmocovigilance pour étude d’imputabilité.
Test in vitro des médicaments avec le sérum du patient et recherche d’autoanticorps leucoagglutinants.
Pour l’aplasie fébrile, même prise en charge mais mécanismes différents.
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CHIMIOTHERAPIE
Bases de la chimiothérapie
Développement de la chimiothérapie
Les problèmes de la chimiothérapie
Les classes de thérapeutiques
Prescription de chimiothérapie
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CHIMIOTHERAPIE :
Ce cours est une base sur les chimiothérapies. Il est important de connaître les principales
classes d’agents avec des exemples et surtout les toxicités principales. Nous verrons d’abord
des généralités puis les principaux protocoles (=association de chimio).Le prof a donné 2
polys, un sur le traitement des cancers (chir, radiothérapie, chimio,…) et un sur la
chimiothérapie et sa classification.
BASES DE LA CHIMIOTHERAPIE :
 Souvent synonyme de complications difficilement gérable pour les non
prescripteurs de chimiothérapie : effets secondaires au premier plan pour le
médecin traitant, l’urgentiste… C’est pour ça qu’il est important pour tous les
médecins de connaître les principales toxicités des agents chimiothérapiques
car le cancérologue n’est pas le seul concerné !
 La toxicité et ses expressions sont étroitement liée à la façon dont est
développée la chimiothérapie : c’est la toxicité des produits qui définie la dose
et le rythme des cures et non l’efficacité
 Les doses sont donc sub-toxiques (à la limite inférieure de la dose où la
toxicité s’exprime) pour éviter les résistances des cellules cancéreuses
 La chimiothérapie est donc obligatoirement (ou presque) toxique.
DEVELOPPEMENT DE LA CHIMIOTHERAPIE :
• Phase pré clinique
 Screening des molécules (origine diverse)
 Essai in vitro (lignée cellulaire)
 Cytotoxicité ?
 Essai in vivo (petit et gros animal) (type souris, rat et cochon)
 Définition de la dose létale 10 (sert pour l’expérimentation en
phase I chez l’homme) qui tue 10% des animaux
• Essai clinique

Essai clinique de phase I (seulement chez des patients malades pour les essais
de chimio, pas éthique chez les personnes saines) :
 Escalade de doses à partir de 1/10 de la DL10 (pour définir
précisément la dose limitante toxique, la DMT, la dose
recommandée en prenant le moins de risque)
 Définition de la dose limitante toxique (OMS) (chaque toxicité
est gradée selon un score OMS, qui sert à définir la dose
limitante toxique)
 Dose maximale tolérée (DMT) (tolérée=sans toxicité
rédhibitoire) et dose recommandée
 Profil de toxicité et pharmacologie

Essai clinique de phase II : définir l’efficacité (on teste dans quel cancer on va
pouvoir utiliser la nouvelle drogue)
 Pour une pathologie précise
 Donne un taux réponse (réponse partielle ou totale,…)
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 Affine la description de la toxicité
 Efficace/non efficace

Essai clinique de phase III : comparaison
 Nouveau traitement par rapport au standard d’un cancer (ex :
essai Novantrone contre Taxotère (nouveau produit, poison du
fuseau mitotique dérivé de l’If (=arbre)) dans le cancer
métastatique de prostate : taxotère plus efficace et moins
toxique)
• Essais d’association : 2, 3 produits…

Etudes pré clinique, phase I/II, III
 Additivité ou synergie des composés ? (ex, BEP dans cancer du
testicule, synergie de 3 produits)
 Administration séquentielle ou concomitante ? (définition des
cycles : durée, répétition,…)
 Profil de toxicité différent ?
LES PROBLEMES DE LA CHIMIOTHERAPIE :
• Les complications :

Attendues : spectre de toxicité connu du produit
 Connaître la toxicité des chimiothérapies…
 Pb : très spécialisé et développement rapide de nouvelles
molécules

Non attendues ou nouvelles
 Toujours penser à une autre complication +++
Ne pas tout imputer à la chimiothérapie
Ex : vomissements incohercibles
Signes d’HTIC en rapport avec des métastases cérébrales, hypercalcémie…
 Pharmacovigilance +++ (toujours penser à se renseigner et à
informer de nouvelles toxicités)
• Démarche en cas de complications

Déterminer si elles sont graves ou peu graves :
 Examen clinique +++
 Examen biologique simple +++(NFP, iono, créatininémie par
exemple)
 Devoir d’informations +++ (Appel du cancérologue,
Vidal…)(le médecin a le devoir de se renseigner et le
cancérologue doit renseigner le médecin traitant des effets
possibles d’une chimio suivie par un patient)
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 Devoir de réévaluation du patient +++ (refaire régulièrement
l’examen clinique)
 Connaître les traitements symptomatiques (Antalgiques, antiémétiques…)
 Décision d’hospitalisation ou traitement ambulatoire
LES CLASSES THERAPEUTIQUES :
Elles sont basées sur le cycle cellulaire (S,M,G1ou G2, action sur les tubules, sur l’ADN
et son métabolisme) puisqu’elles cherchent à le bloquer.
• De plus en plus compliquées et spécialisées


Revenir à la base du développement de la chimiothérapie…
 Souvent une toxicité limitante spécifique concernant un
« organe » privilégié (rein, moelle, neurologique…)
Puis voir les toxicités les plus graves qui nécessitent une hospitalisation ou une
évaluation plus précise…
 Ex : fièvre après chimiothérapie
Savoir si la chimiothérapie est très aplasiante, NFP à contrôler

Enfin, gérer « les problèmes quotidiens » : douleurs, mucites, nausées,
vomissements, alopécie…
Exemple de protocoles :
• CHOP utilisé dans le traitement des lymphomes :


Cyclophosphamide (=endoxan) :
 Alkylant(dépôt de résidus alkyles sur l’ADN empêchant la
trancscription) ou Moutarde azotée
 Toxicité hématologique, vésicale : cystite hémorragique
 Mesna (uromitexan) =antidote
 Ifosfamide (=holoxan) dans le cancer du rein (autre produit de
même classe, avec comme toxicité principale des
encéphalopathies (bleu de méthylène comme antidote)
(H) Adriamycine :
 Inhibiteur de topoisomérase II(cf. biomol P1 : la topoisomérase
II coupe deux brins d’ADN et évite ainsi la formation de supers
tours lors de la transcription ; en l’inhibant on produit des
cassures de l’ADN (elle coupe mais ne recolle pas) et des
supers tours d’où arrêt de transcription)
 Toxicité hématologique, cardiaque cumulative (on prend en
compte toutes les doses reçues pendant la vie du patient, la dose
maximal pour une personne étant de 450mg/m2,dose totale
maximale), nécrose cutanée
 Cardioxane, agent liposomal (antidotes)
 Epirubicine, idarubicine, novantrone (autres produits)
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
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Oncovin (vincristine)
 Poison du fuseau mitotique (empêche la polymérisation des
tubules)
 Toxicité neurologique périphérique (beaucoup de tubuline dans
les axones), constipation
 Vinblastine, vindésine, vinorelbine (navelbine : NFP) (autres
produits)
• BEP utilisé dans les tumeurs germinales du testicule :



Bléomycine
 Induit des cassures dans l’ADN
 Toxicité
pulmonaire
(fibrose)
(EFR-DLCO
avant
prescription)
 fièvre, frisson au moment de la perfusion
Etoposide, VP16
 Agent intercalant (soudures entre les 2 brins)
 Toxicité digestive, hématologique, Leucémie Aiguë secondaire
 Antiémétiques puissants : sétron, dérivés des neuroleptiques,
corticoïdes, anxiolytique
Platine, CDDP, cis-platine
 Platination de l’ADN (complexe réactif)
 Toxicité rénale (faire une hydratation importante),
neurologique
(type
paresthésies),
auditive
(faire
audiogramme)
 Paraplatine ou carboplatine (toxicité rénale moins importante
mais toxicité hématologique)
 Oxaliplatine ou éloxatine (neurologique) utilisé dans le cancer
du colon.
• FOLFIRI utilisé dans le cancer du colon


5-FU (fluoro-uracile) et acide folinique
 Anti-métabolite, anti-pyrimidique (uracile)(prend la place de
l’uracile)
 Toxicité cardiaque (spasme coronarien)(attention aux patients
coronariens)
 Capécitabine =5-FU oral
 Autres anti-pyrimidiques : Cytarabine (Aracytine), Gemcitabine
(Gemzar)(utilisé dans le cancer du pancréas)
 Autres anti-métaboliques agissant sur les bases puriques
• Fludarabine (fludara)
• 6-mercaptopurine (purinéthol)
• Cladribine (leucostatine)
• Pentostatine (nipent)
Irinotecan (Campto)
 Inhibiteur de topoisomérase I
 Toxicité digestive : diarrhée
 Autres anti-topo I : topotécan (hycamtin) NFP
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• M’COPA





Méthotrexate (immunosuppresseur dans greffes et traitement PR,
psoriasis)
 Anti-métabolite du cycle des folates
 Toxicité rénale +++ éviter les AINS(mauvaise élimination
rénale), hépatique, pulmonaire(pneumopathie allergique) Passe
la barrière hémo-méningée donc bon traitement pour les
atteintes méningées et cérébrales.
 Fixation à l’albumine (éviter les benzodiazépines)
 Dosage du médicament
 Rescue par l’acide folique
 Autre anti-métaboliques : raltitrexed (tomudex), Alimta
Cyclophosphamide (endoxan)
Oncovin (vincristine)
Prednisolone (corticoïdes)
Adriamycine
• PCV pas vu en cours
 Procabazine ou natulan
 Agent alkylant
 Carmustine ou BCNU
 Nitroso-urée
 Agents chloroéthylants ou méthylants de l’ADN
 Lipophile : passe la barrière hémato-encéphalique
 Toxicité hématologique
 Autres agents : fotémustine, lomustine
 Per os : témodal
 Vincristine
• TAC utilisé dans le cancer du sein
 Taxotère ou docétaxel
 Poison du fuseau mitotique
 Empêche la dépolymérisation de la tubuline
 Hypersensibilité immédiate (corticoïdes)
 Toxicité hématologique, phanères et ongles, oedèmes
 Taxol ou paclitaxel, autres produits ayant une toxicité
hématologique et neurologique


Adriamycine (pose VVC car nécrose cutané empêche pose VVP)
Cyclophosphamide
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PRESCRIPTION DE CHIMIOTHERAPIE :
• AVANT

COMITE MULTIDISCIPLINAIRE
 S’intègre dans une stratégie de traitement (néo-adjuvant (=avant
chirurgie pour réduire la tumeur), concomitant (radio-chimiothérapie
par ex.), adjuvant, métastatique)

BILAN PRE-THERAPEUTIQUE
 Etat du patient
 Bilan « d’organe » en fonction de la chimiothérapie
Ex : Cœur et anthracycline, rein et cis-platine
 Comment passer la chimiothérapie VVP ou VVC ?
• PENDANT


LIEU : HJ, hospitalisation conventionnel ?
Hydratation, anti-émétique systématique (Zofren, Primpéran, Vogalen,
corticoïde (cortancyl, solupred), emand, largactyl)
• APRES
 TOLERANCE IMMEDIATE
 TOLERANCE SECONDAIRE
• Prescriptions de sortie
• Anti-émétiques
• Facteurs de croissance (Granocyte,Neulastin,…)
• Surveillance biologique (iono, créatininémie une fois par
semaine, NFP si risque d’aplasie,…)
• Consignes d’hydratation, de surveillance
• Intégré le médecin traitant +++ (L’informer du type de chimio
reçu et des effets attendus possibles)
 TOLERANCE A PLUS LONG TERME
• Rechute et toxicité chronique (cœur, poumon, thyroïde, LA secondaire,
infections…)
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