IV. Effets indésirables de la morphine dans le traitement de la douleur

Pharmacologie. Pr. Andréajak.
MEDICAMENTS DE LA DOULEUR
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Niveau 3 : opiacés majeurs (morphine et autres opioïdes forts) :
o Nalagésiques non morphiniques.
o Douleurs sévères à très sévères.
Niveau 2 : antalgiques opioïdes faibles (codéines et tramadol).
o Analgésiques non morphiniques.
o Douleurs modérées à sévères.
Niveau 1 : analgésiques non morphiniques (paracétamol, salicylés ou autres AINS, etc.) :
o Douleurs faibles à modérées, action périphérique.
I. Propriétés pharmacologiques de la morphine
1. Action analgésique
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Analgésique : effet antalgique par l’intermédiaire du SNC (faux sur le plan pharmacologique car la
morphine peut aussi agir sur le SNP).
L’action principale de la morphine supprime électivement la douleur, les autres sensations
n’étant pas altérées :
o Aussi bien sur les douleurs spontanées que sur les douleurs provoquées.
o Réduit les réactions spontanées provoquées par la douleur.
o Etat d’indifférence à la douleur.
o Le mécanisme de l’action analgésique de la morphine apparait complexe.
Sites d’action :
o Au niveau des nerfs périphériques : effet plutôt modeste.
o Au niveau spinal : diminution de la libération de substance P justifie l’efficacité de
l’administration intrarachidienne.
o Au niveau bulbaire : augmente l’activité des neurones sérotoninergiques descendants à
partir des noyaux du raphé médian.
o Sites supra-bulbaires : chez l’homme, après administration sous cutanées, l’effet
analgésique débute au bout de 15 minutes, est maximal en 40 minutes et dure entre 2h
et 5h.
2. Actions psychodysleptiques, psychomotrices et motrices
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Sédative le plus souvent et dans certaines conditions excitation.
Les facultés d’idéation, d’attention et de mémoire sont diminuées.
Provoquent l’euphorie, suivie parfois de dysphorie et tendance à l’introspection avec désintérêt
du monde extérieur.
Euphorie : amélioration de la perception du monde extérieur / dysphorie : perturbation de la
perception du monde extérieur.
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3. Action respiratoire
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Dépression respiratoire dose-dépendante : normalement au dose utilisée pour le traitement de
la douleur n’a pas de conséquence clinique. Mais conséquence clinique si dose excessive :
overdose à l’origine d’une dépression respiratoire.
Concerne la fréquence et l’amplitude des mouvements respiratoires et le volume constant.
Mécanisme principal, diminution de sensibilité des centres respiratoires (en particulier à
l’hypercapnie).
Inhibition du centre de la toux.
4. Action émétisante
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Chémoréceptive trigger zone (action sur les chémorécepteurs de l’area postrema).
Action atténuée par les bloqueurs des récepteurs dopaminergiques (neuroleptiques
phénothiaziniques et butyrophénones).
5. Œil
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Œil.
Peu sensible à la tolérance contrairement aux autres effets de la morphine (effet reste malgré
l’accoutumance à la morphine, persiste à distance).
6. Sécrétions hormonales
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Libération d’hormone antidiurétique.
Réduction de la libération d’acétylcholine provoquée par les stress.
Augmentation de la libération de la prolactine et d’hormone de croissance ;
Diminution de la libération de LH d’où une diminution chez l’homme des taux de testostérone,
diminution de libération de FSH et acétylcholine.
7. Appareil cardiovasculaire
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Hypotension et bradycardie, inhibition sympathique, stimulation vagale.
8. Température centrale
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A forte dose risque d’hypothermie.
9. Muscles lisses : contracturant des muscles lisses
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Estomac : renforce les contractions gastriques avec spasmes du pylore.
Intestin : constipation et réduction des sécrétions digestives.
Application clinique : laxatif doux chez les patients traités par morphiniques.
Voies biliaires : possibilité d’un spasme du sphincter d’Oddi.
Application clinique : essentiellement chez les patients sous morphiniques ayant subit une
ablation de la vésicule biliaire avec augmentation importante de la pression importante dans les
voies biliaires à l’origine de douleur de cholique hépatique.
Voies urinaires :
o Augmentation du tonus et de l’amplitude des contractions de l’uretère.
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Augmentation du tonus du muscle du détrusor, du trigone et du sphincter vésical.
II. Pharmacocinétique et modalités d’aministration
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De nombreuses voies d’administration sont utilisables : injectable, orale ou intrathécale.
Par voie orale :
o Résorption irrégulière avec un premier passage hépatiuque important.
o Mais des formes orales ont été développées et servent notamment pour le traitement
morphinique au long cours.
Avec le sulfate de morphine, des formes retard ont pu être développées.
Diffusion satisfaisante.
Volume de distribution de 3 à 5 litres/kg.
Le métabolisme est en grande partie hépatique avec glycuroconjugaison et formation de
métabolites actifs (M6 glucuronide).
La demi-vie plasmatique de la morphine est d’environ 4 heures.
III. Modalités d’administrations
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Voies parentérales sous-cutanée et intramusculaire : tmax (pic d’action) en 10 à 20min.
Règles des 28 jours :
o Formes retard de sulfate de morphine :
o Moscontin® à 10, 30, 60, 100 et 200mg.
o Skénan® gélules avec les mêmes dosages, prise deux fois par jour.
o Forme à durée d’action de 24heures : Kapanol® LP, gélules à 20, 50 et 100mg.
o Biodisponibilité : 30%.
o Equivalence des doses (selon la biodisponibilité) x3 par rapport à la dose parentérale.
o Formes d’action immédiate et brève : permet l’administration de ces substances en
fonction des phénomènes douloureux.
o Morphine buvale 10mg.
o Actiskenan® gélules 5, 10, 20, 30 mg.
o Sevredol® 10, 20 mg.
IV. Effets indésirables de la morphine dans le traitement de la douleur
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Constipation extrêmement fréquente (jusqu’à 85%).
Nausées et vomissements également fréquents (50-60%).
Sédation chez ¼ des patients en début de traitement.
Hallucinations et confusions plus rares (sujets âgés).
Pharmacodépendance extrêmement rare tout au moins chez les patients douloureux.
Dépression respiratoire tout à fait exceptionnelle, nécessité d’une augmentation progressive des
doses (accoutumance ou augmentation des besoins).
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V. Contre-indications +++
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Chaque fois que l’on peut prescrire un analgésique non toxicomanogène.
Insuffisance respiratoire chronique et aigue.
Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessite impérieuse.
Insuffisance hépatique et rénale : pas contre-indication formelle mais nécessite d’adaptation des
posologies.
VI. Substances utilisés en thérapeutiques
1. Morphiniques dits faibles
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La codéine, exceptionnellement seule mais le plus souvent en association avec le paracétamol
dans de très nombreuses spécialités (exemple : Efferalgan codéine®, Klipal®, Lindilane®, etc.).
o La codéine est paritellement métabolisée en morphine.
Le tramadol (Opalgic®, Contramal®, Zamudol®) utilisable par voie orale sous forme de gélules et
par voie injectable.
o Exceptionnellement responsable de dépression respiratoire.
o Tachycardie et augmentation de la pression artérielle.
o Potentiel de dépendance mal connu.
o Effet d’inhibition de la recapture de la sérotonine.
o Association au paracétamol (Ixprim®, Zaldiar®).
o Eviter l’association aux IRS (=Inhibiteur Recapture de la Sérotonine).
2. Analgésiques morphiniques à effet agonistes et antagonistes
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Pentazocine capable de stimuler les récepteurs κ mais aussi de bloquer (partiellement) les
récepteurs μ.
o N’existe que sous forme injectable (ampoule à 30mg de Fortal®) comporte un risque
toxicomanogène marqué.
o Effet hypertenseur et tachycardisant.
Nalbuphine ou Nubain®.
o Son profil pharmacologique est proche de celui de la pentazocine mais avec une
meilleure maniabilité (liste I) et moins de risque de toxicomanie.
Buprénorphine ou Temgésic® agoniste partiel des récepteurs μ et antagoniste κ.
o Utilisée comme analgésique dans les douleurs postopératoires, dans les douleurs aigues
et chroniques.
o Utilisable par voie sous cutanée, intramusculaire ou intraveineuse (liste des stupéfiants)
ou sous forme de comprimés sublinguaux à 0,2mg (liste I mais avec carnet à souche = 28
jours.
o La buprénoprhine est également utilisée sous le nom de Subutex® dans l’indication de
traitement de substitution des toxicomanies (=buprénorphine haut dosage).
3. Morphiniques puissants
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Dextromoramide ou Palfium® et la péthidine ou Dolosal®.
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Utilisées par voie injectable.
L’activité analgésique de ces molécules est puissante mais le risque toxicomanogène
également.
o Avec les deux : hypotension orthostatique.
Le fentanyl : analgésique de synthèse agoniste des récepteurs μ, 80 fois plus puissant que la
morphine mais qui a également des effets dépresseurs respiratoires très marqués.
o Uniquement en anesthésiologie.
Le durogésic® patch de fentanyl permettant la libération très progressive de concentrations très
faibles et très stables.
o Patch dont l’action est extrêmement prolongée : on les change toutes les 72h.
o Attention la fièvre est à l’origine d’une augmentation du passage du patch.
Des dérivés du fentanyl utilisés par voie intraveineuse en anesthésiologie :
o Alfentanil Rafipen®.
o Sulfentanil Sufenta®.
4. Morphinomimétiques utilisés dans des indications autres que le traitement de la
douleur
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La méthadone est un agoniste μ ayant des propriétés voisines de celle de la morphine est utilisée
dans les traitements de substitution chez les héroïnomanes, longue demi-vie.
Sont utilisés come anti-tussifs :
o La codéine (sous forme de Néocodion®).
o Et d’autres dérivés morphiniques comme la codéthylline, le dextrométorphane, la
pholcodine et la noscapine.
Les anti-diarrhéiques morphiniques ont d’abord été représentés par l’élixir parigorique.
Molécules de synthèse passant très peu dans le système nerveux central : Diarsed® Imodium®.
L’acétorphan inhibiteur des enképhalinases (Thiorpan®).
Antagonistes morphiniques
Substances qui diminuent ou suppriment les effets de la morphine :
o Administrées à une morphinomane sous l’effet d’un morphinique, ils déclenchent un
syndrome de sevrage.
o Utilisés dans le traitement d’overdose.
Naloxone ou narcan® utilisée par voie parentérale pour traiter les dépressions respiratoires
induites par les morphinomimétiques (administration très lente).
Naitrexone ou Nalorex® est utilisable par voie orale dans le traitement de la dépendance
morphinique pour éviter les rechutes.
o Commercialisation sous le nom de Revia : aide à la désintoxication éthylique.
VII. Médicaments du palier
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Paracétamol.
Aspirine, autres salicylés.
AINS non salicylés.
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1. Paracétamol
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Antalgique et antipyrétique, l’antalgique de loin le plus utilisé.
Mécanisme d’action mal connu :
o COX-3 ?
o Effet central via le renforcement de l’activité des voies sérotoninergiques bulbospinales ?
Pharmacocinétique :
o Absorption orale rapide non ionisé (très liposoluble) dans la lumière intestinale, rapidité
selon forme galénique tmax :
o 15 min après comprimé effervescent.
o 30 pour les autres formes orales.
o 2-h3h après suppositoire.
Biodisponibilité 65-90%.
o Distribution rapide dans les tissus peu de fixation protéique (10%).
o Elimination à 90% par métabolisation hépatique (glucuro et sulfo-conjugaison surtout)
4% par oxydation via CYP-3A4 et formation d’un métabolite toxique normalement
détoxifié par le glutathion. Processus insuffisant si intoxication (surdosage ou
insuffisance hépatique sévère).
o Demi-vie courte 2h.
Efficacité thérapeutique bien démontrée dans les douleurs faibles à modérées qu’elles soient
aigues ou chronique effet addifitif par rapport aux opioïdes faibles et forts (épargne morphinique
en cas de douleur modérée).
Administration possible par voie intraveineuse.
Egalement largement utilisé comme antipyrétique (effet > à celui de l’aspirine et meilleure
sécurité d’emploi en particulier chez l’enfant).
Chez l’adulte, 500 ou 1000mg à renouveler si nécessaire au bout de 4h, sans dépasser 3g/24h
voire 4 si douleurs intenses.
Notion de dose maximale importante  évite risque hépatique.
Peu d’effets indésirables : allergies, hypo ou hypertensions, thrombopénies, peu ou pas d’effets
indésirables digestifs.
Gravité +++ de l’intoxication aigue : à partir de 8-10g chez l’adulte et 125mg chez l’enfant en une
prise :
o Risque d’hépatotoxicité (hépatite fulminante).
o Si on la laisse évoluer : seul traitement sera la greffe hépatique.
o Antidote : N-acétylcystéine iv (capable de régénérer les stockes de glutathion) utilisé
selon niveau des concentrations circulantes de paracétamol à interpréter en fonction du
délai depuis l’intoxication. Traitement utile dans les 36 premières heures avant
constitution des lésions hépatiques (irréversibles).
Les différentes spécialités :
o Nombreuses spécialités orales, exemples :
o Dadalgan 500mg, 1g gélules.
o Doliprane 100, 200, 500 mg sachets.
o Efferalgan 500mg comprimé effervescent.
o En injectable : perfalgan.
o Posologie 3 à 4g/j en 3 à 4 prises chez l’adulte 60mg/kg/j en 4 prises chez l’enfant.
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2. Aspirine et autres salicylés
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Nombreuses voies d’aministration et de formes (per os formes sèches ou effervescentes,
injectables iv).
Antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire (à fortes doses), antiagrégant plaquettaire (à faible
dose = 75 à 300mg/j, car inhibiteur de la COX de la plaquette).
Doses antalgiques : 500-1000mg par prise chez l’adulte avec max 4g/j.
Effets indésirables :
o Toxicité digestives.
o Syndrome de Widal (asthme à l’aspirine et aux AINS avec urticaire aigue, polypose
nasale). Pas réelle allergie : réaction inflammatoire du à l’augmentation de production de
leucotriènes (car on bloque la production de COX donc tout l’acide arachidonique sert à
la production de leucotriènes).
o Syndrome de Reye chez l’enfant (ictère + encéphalopathie) ? Evite aspirine chez l’enfant
et on privilégie le paracétamol.
3. AINS non salicylés
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Indication principale de plusieurs AINS :
o Fénoprofène Nalgésic®.
o Ibuprofène à 200mg Advil® Nurofen® (à400mg  anti-inflammatoire).
o Acide méfénamique Ponstyl®.
Utilisation en intraveineuse en milieu chirurgical de différents AINS.
Effets indésirables, contre-indications, interactions voir cours AINS.
4. Autres antagliques de palier I
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Floctafénine (Idarac®) dernier représentant des quinoléo-anthraniliques après le retrait du
Glifanan® en 1992.
Même risque immuno-allergique (moindre) contre-indicationde l’association aux β-bloquants.
Noramidopyrine moins de risque que l’amidopyrine (agranulocytose, accidents allergiques) :
o Soit seul Novalgine®.
o Soit surtout en association à des antispasmodiques dans les douleurs spastiques :
Avofortan à la noramidopyrine, Viscéralgine forte, Salgydal à la noramidopyrine.
VIII. Traitement des douleurs neurogènes
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Antidépresseurs tricycliques utiliation limitée par EI et CI ‘effets atropiniques) efficacité
indépendante de l’effet antiddépreusser.
Le plus utilisé : le Laroxyl (amitriptyline) 10-25mg le soir  dose qui peuvent être majoré en
fonction de la réponse à 75-100 mg/jour.
Amélioration des troubles du sommeil associées.
IRS et IRSN (venlafaxine Effexor, minalcipran Ixel et duloxétine Cymbalta)  pour les
neuropathies périphériques chroniques (donc +++ pour le diabète).
IRS : inhibiteur recapture sérotonine / IRSN : inhibiteur recapture sérotonine noradrénaline
Neuroleptiques tiapride (Tiapridal)  névralgies trijuminale (= névralgies faciales).
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Anti-épileptiques :
o Carbamazépine.
o Phényotoïne.
o Gabapentine (Neurontin).
o Prégabaline (Lyrica)  EI : atteintes visuelles, œdème, décompensation d’insuffisance
cardiaque.
Antimigraineux.
IX. Traitements adjuvants
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Corticoïdes.
Biphosphonates.
Antispasmodiques.
Myorelaxants.
Traitement préventif des douleurs provoquées par les soins, association avec :
o Anesthésiques locaux en crème ou en patch (Emla = lidocaïne + prilocaïne) autres formes
locales récentes.
o Mélange équimolaire d’oxygène et de protoxyde d’azote (Kalinox) pour actes douloureux
de courte durée.
Traitement étiologiques.
Traitement non médicamenteux.
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