Initiation à la Connaissance et à la Délivrance du Médicament

Initiation à la Connaissance et à la Délivrance du Médicament
ICDM 011
17/10/05
Le devenir in vivo des médicaments
Introduction
Le médicaments doit atteindre son lieu d’action avec une certaine concentration (appelée
concentration minimale active ou taux thérapeutique) pour avoir l’effet souhaité.
1) Phase biopharmaceutique
 Libération
 Dissolution
 Absorption
(Système L.D.A) (Voir schéma polycopié)
Le principe actif doit se libérer de sa forme et se retrouve ainsi sous la forme de dispersion
solide. Il va se dissoudre dans les liquides de l’organisme (sous forme de solution). Il pourra
alors être absorbé et traverser les membranes biologiques pour atteindre le sang.
2) Phase parmacocinétique
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Absorption (résorption)
Distribution
Métabolisme (biotransformation)
Elimination (excrétion)
I – Absorption
Absorption : passage du médicament dans la circulation générale à partir de son lieu
d’administration. Le médicament doit franchir les barrières membranaires qui régissent les
échanges entre les diverses parties de l’organisme.
- Transport passif : Milieu le plus concentré vers le moins concentré. Les
caractéristiques du principe actif conditionnent fortement son aptitude à traverser les
membranes de l’organisme :
 Liposolubilité : fait intervenir la nature lipoprotéique des membranes biologiques.
Dans ce cas le transport n’intervient que pour les médicaments liposolubles. Un
certain degré d’hydro solubilité doit cependant être conservé pour assurer la
dissolution du P.A dans la phase aqueuse intracellulaire.
 Degré d’ionisation : caractère acide faible ou base faible. Ils sont donc susceptibles
de plus ou moins s’ioniser en fonction du pH du milieu intérieur. Aspirine : acide
faible : en milieu acide (estomac) l’aspirine sera faiblement ionisé. Cet état lui
permet une bonne absorption au niveau gastrique. A l’inverse les bases faibles
-
comme la morphine seront ionisés en milieu gastrique et peu ionisé en milieu
intestinal donc leur absorption se fera au niveau de l’intestin
Absorption passive : A travers les ports aqueux des membranes biologiques. Possible
pour les molécules hydrosolubles ionisées et de faible poids moléculaire.
Transport actif : Permet l’absorption de certains médicaments contre un gradient de
concentration. Nécessite un transporteur et de l’énergie.
Facteurs de modification d’absorption :
- Facteurs physiopathologiques comme un état de grossesse, diarrhée…
- Facteurs exogènes :
 Alimentation (prise à jeun, au cours ou en dehors des repas…) Susceptible de
modifier la vitesse ou l’intensité d’absorption de certains médicaments.
 Médicaments associés (interactions possibles). Exemple : anti-acides (tapissent la
muqueuse gastrique) et réduises l’absorption d’autres médicaments pris au même
moment ou modifient le pH gastro-intestinal et l’état d’ionisation des P.A
II – Distribution
Une fois absorbé le médicament parvient dans le plasma (compartiment central) sous 2 formes
possibles :
- Forme liée aux protéines plasmatiques  inactive, non diffusible, réserve de P.A,
progressivement libérée.
- Forme libre  active, diffusible, action pharmacologique
Fixation protéique : phénomène réversible, variable en intensité en fonction du P.A. Dès
qu’une fraction du médicament sous forme libre quitte la circulation générale, il y a fraction
équivalente qui se libère du complexe protéine médicament  phénomène saturable.
Diffusion tissulaire : fraction libre du médicament qui se diffuse vers les tissus et qui passe du
compartiment plasmatique vers le compartiment tissulaire ou périphérique (même mécanisme
que pour l’absorption). Ceci dépend de l’importance de la vascularisation du tissu. Après
diffusion tissulaire le médicament est susceptible de se fixer sur son récepteur spécifique. Il
pourra alors exercer son action pharmacologique.
III – Métabolisme
-
Biotransformations (mécanismes enzymatiques)
Foie : rôle primordial de part sa riche vascularisation et sa quantité d’enzymes
Les médicaments transformés sont appelés métabolites. Ils correspondent à des
transformations chimiques des P.A (réductions, oxydations…) ou à des réactions de
conjugaisons (glucuroconjugaisons) qui aboutissent à des composés plus hydrosolubles donc
plus facilement éliminés.
- Métabolites inactives : plus de propriétés pharmacologiques
- Métabolites actives : (bio précurseurs) dont l’activité sera similaire voir supérieur au
médicament administré.
- Métabolites toxiques : dans certains cas.
Médicaments pro drogue : dérivé inactif obtenu par combinaison d’un médicament avec une
molécule qui l’inactive. Dans l’organisme le médicament sera libéré. Permet d’améliorer les
conditions d’utilisation de certains médicaments (anti-cancéreux notamment).
Facteurs modifiants le métabolisme :
- Facteurs physiopathologiques (insuffisance hépatocellulaire, hépatite chronique et
virale) entraînent une diminution du métabolisme des médicaments.
- Variations individuelles, ethniques et génétiques.
- Facteurs exogènes : capacité métabolique du foie pouvant être augmentée ou diminuée
 Induction enzymatique  alimentation (choux, brocolis…) ou prise excessive et
répétée d’alcool.
 L’alcool pris occasionnellement fait baisser la réaction enzymatique.
Des médicaments associés peuvent entraîner une modification du métabolisme hépatique
(certains seront inducteurs et stimuleront l’activité microsomiale hépatique). Exemple :
Rifampicine (antituberculeux) avec la pilule contraceptive. La pilule devient moins efficace.
D’autres seront inhibiteurs enzymatiques : Cimétidine (antiulcéreux) / Théophylline (asthme).
IV – Elimination
Elle se fait tel quel ou après transformation par voie rénale. Les médicaments incapables de
traverser la barrière intestinale sont éliminés dans les sels (médicaments hydrosolubles
souvent ionisés). Elimination biliaire après passage hépatique pour la partie non métabolisée.
Autrement la fraction se retrouve dans la circulation générale. Le médicament excrété dans la
bile arrive dans l’intestin et peut à nouveau être absorber, repasser dans le sang et revenir au
foie (cycle entéro-hépatique).
Autres voies :
 Elimination pulmonaire pour les P.A gazeux ou les P.A très volatils qui peuvent être
excrétés par voie pulmonaire. Ils sont rejetés dans l’atmosphère en même temps que l’air
expiré.
 La peau : certain P.A s’accumulent sous la peau et s’en vont par le biais de la sueur ou de
excrétion naturelle.
 Le lait maternel : excrété par la mère mais peut être réabsorbé par le nourrisson.
Facteurs modifiants l’élimination :
 Facteurs physiopathologiques : insuffisance rénale avec diminution de l’élimination des
médicaments et donc en favorise l’accumulation. La posologie de certains médicaments et/ou
la fréquence d’administration doivent être réduites s’il y a insuffisances.
 Facteurs exogènes : acidification ou alcalinisation des urines modifient l’élimination.
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Demi-vie d’élimination : T1/2 ; temps nécessaire à l’élimination de la moitié de la
concentration du médicament dans le sand. Ce paramètre conditionne le nombre de
prises médicamenteuses par 24h.
Clairance totale : définie par le volume sanguin totalement débarrassé d’un
médicament par unité de temps. Permet de quantifier l’aptitude de l’organisme à
éliminer un médicament.
V – Phase pharmacocinétique
Voir le schéma du polycopié. Le P.A dans le sang atteint l’organe cible où il pourra exercer
son action pharmacologique. Une réponse clinique apparaît après un temps plus ou moins
long (voir schéma).
Phase ascendante : absorption
Phase descendante : élimination
T0  T1 : délai de survenu de l’effet
T1  T3 : temps d’efficacité
T2  pic d’absorption
VI – Devenir du médicament dans l’organisme
Système L.A.D.M.E (voir schéma polycopié)