Chapitre 1 = Principes généraux de la neurotransmission chimique
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Chapitre 1 = Principes généraux de la neurotransmission chimique. Introduction : Cette étude de la transmission synaptique va nous permettre de comprendre - Les modes d’action des psychotropes (substances naturelles, médicaments, drogues…) - Les pistes étiologiques de certains troubles mentaux. - La plasticité cérébrale (le cerveau modifie toutes ses connections) La neurotransmission peut être décrite selon 3 dimensions : - Spatiale et structurale - Temporelle - Fonctionnelle 1) Définition et historique Rappel : Le neurone a deux fonctions essentielle/spécifique : Il est capable de produire et propager un PA/influx nerveux et il a une fonction sécrétrice, puisqu’il est capable lui-même de fabriquer ses neurotransmetteur. Processus élémentaire de tous els organismes pourvus d’un système nerveux (ou un minimum de système nerveux : chez tous les animaux). Définition : Passage d’informations chimiques d’un neurone à une autre structure. Une hormone a une fonction spécifique, un neurotransmetteur, lui peut assurer plusieurs fonctions. On pensait, à l’origine que chaque neurone utilisait un seul neurotransmetteur, or, on sait dorénavant que certains neurones sont capables de fabriquer plusieurs types de neurotransmetteurs. Les cellules gliales, elles, sont capables de stocker les neurotransmetteurs (Attention : pas de les fabriquer) = Certains astrocytes sont « équipés » de récepteurs. Le cerveau traite les signaux selon des modalités électriques et chimiques dans 90% des cas se sont des synapses chimiques et dans 10% des cas des synapses électriques. Les transmissions synaptiques ont été mises en évidence, d’abord au niveau du muscle squelettique par C. BERNARD en 1856 (poly) puis au niveau cardiaque par LOEWI en 1921 (poly). & dans le SNC ? ECCLES (1951) a pu montrer ce qu’était une synapse. - Quelques dizaines de nanomètres séparent les neurones. - PA unidirectionnel, il se propage des dendrites vers l’axone, c’est grâce à ce PA qu’on définie quel élément est pré-synaptique et quel élément est post-synaptique. 2) Structure de la synapse neuro-neuronale. (poly) C’est l’ensemble que l’on appel la synapse/région synaptique. Les récepteurs sont des structures capables de se lier spécifiquement à un neurotransmetteur (Ne pénètre pas). 3) Phénomènes mis en jeu au niveau synaptique. (poly) a. Au niveau pré-synaptique Le neurone, pour fabriquer les neurotransmetteurs, va avoir besoin de substances issu de l’alimentation pour la plupart = précurseurs. Cette synthétisation est faite soit au niveau du corps cellulaire soit au niveau de l’axone. Comment les neurotransmetteurs sont libérés ? Notre fonctionnement neuronal dépend de 3 ions ! Plusieurs destinées : - Récepteurs post-synaptiques - Recaptures - Inactivation enzymatique (détruit le neurotransmetteur) - Effet de dilution b. Au niveau post-synaptique Les chémorécepteurs s’ouvrent sous l’influence d’une substance chimique. Une différence majeure entre la transmission chimique des jonctions neuromusculaires et celles des synapses neuroneuronales résident dans la diversité des réponses post-synaptiques produites par les neurotransmetteurs au niveau central (SNC) Structure : 1 pôle de reconnaissance (face externe transmembranaire) et 1 pôle effecteur (face interne) Ces récepteurs sont des protéines de structures très malléables. Ce pôle effecteur va transmettre l’ordre d’action sur la perméabilité ionique. Cette configuration nous permet de mettre en évidence deux fonctionnalités - L’affinité : Il va y avoir des ligands qui vont avoir plus ou moins d’affinité avec ce récepteur (tout dépend de la structure = image du lego). - L’activité : cette activité va se traduire par des modifications de perméabilité ionique. c. Reconnaissance et fixation du neurotransmetteur o Analogie clef de serrure Agonistes : Ligands qui entraine l’action du récepteur et qui produit une action physiologique identique à celle du NT Il va y avoir compétition entre le neurotransmetteur et l’agoniste. La compétition dépend d’une part de l’affinité du ligand pour le site de fixation du récepteur. Le NT et l’agoniste ont la même structure mais il y en aura toujours un qui aura plus d’affinité que l’autre. La compétition dépend aussi de la concentration des ligands, plus une substance est concentrée, plus elle aura de chance de gagner cette « compétition ». Il existe aussi des antagonistes : Ils s’opposent à l’action de l’agonistes. Propriété pharmacologique = il n’y a pas d’antagonistes fabriqués par notre organisme = Ils bloquent l’effet de l’agoniste ou empêche d’agir (Pas effet inverse). On distingue des antagonistes de type compétitif. Le neurotransmetteur/agoniste et l’antagoniste peuvent aller tous les deux sur le même site. Il va donc y avoir compétition. Qui va gagner ? Tout dépend encore une fois de l’affinité et de la concentration des ligands. Ce sont des phénomènes réversibles qui durent plus ou moins longtemps. & les antagonistes de type non-compétitifs. Sur un récepteur on trouve plusieurs sites possibles L’antagoniste de type non compétitif vient se fixer sur un site différent de celui du NT/agoniste. Sa fixation va entrainer une déformation du site d’à côté. Si le site est déformé, le NT/agoniste ne peut plus s’y fixer. Ces antagonistes sont potentiellement beaucoup plus dangereuses/nocives parce qu’elles peuvent avoir des effets beaucoup plus long (pas d’éléments compétiteurs qui peuvent la chasser). Le site accueillant les antagonistes non compétitifs peut accueillir des molécules endogènes comme des hormones. Il existe des substances qu’on qualifie d’agonistes inverses : Ligands qui entrainent l’activation des récepteurs et qui produit une action physiologique inverse à celle des NT/agonistes. On en trouve naturellement produit par l’organisme et exogène. d. Conséquences de la fixation du ligand Transduction : Mécanisme par lequel l’action d’un récepteur par son ligand produit un effet biologique. Les effets biologiques sont soit sous forme de variation de la perméabilité ionique, soit sous la forme de variation du potentiel post-synaptique (PPS) Il existe au niveau du SNC deux types de récepteurs. o Des récepteurs ionotropes (ou récepteur canal) : Ce récepteur combine les fonctions de récepteurs et de canal dans une même structure. C’est un récepteur à action rapide. o Des récepteurs métabotropes : Après la fixation du NT sur le récepteur se produit une cascades de réactions biochimiques qui va stimuler un canal, qui lui entraine la passage des ions. Ce récepteur est un récepteur à action lente. On s’aperçoit qu’il y a une plasticité importante au niveau des récepteurs. Les PPS sont des potentiels qui n’ont pas la capacité de se propager. = Potentiels locaux. A la différence du PA, mais ils ont la possibilité de se sommer. Au niveau du central, il y a des synapses excitantes et des synapses inhibantes . Ces PPSE traduisent des mouvements ioniques. Ces PPSE sont du à une perméabilité des ions sodium et potassium. e. Diversité des récepteurs o Un NT peut avoir plusieurs sous-types de récepteurs Ces sous-types ont été mis en évidence grâce à des substances pharmacologique Ces sous-types de récepteurs vont être distribués dans le SNC & SNP L’acétylcholine agit sur au moins 4 sous-types de récepteurs. Elle peut ouvrir des canaux ioniques dans des synapses excitatrices ou inhibitrices. o Selon leur localisation (au sein du SN ou SNC) Si au niveau périphérique : Niveau cardiaque (Ach via synapse inhibitrice – baisse de la fréquence cardiaque) Niveau des muscles squelettique (Ach via synapse excitatrice) Ce qui fait la fonction n’est pas l NT mais les récepteurs sur lesquels il agit. Dans le SNC le NT est le plus souvent multifonctionnel. Ach : mémoire, attention, contrôle moteur etc. o Récepteur pré-synaptique ou autorécepteur. Processus de recapture ≠ lorsque le NT est re-capturé ≠ de fonctionnalité. Rétro action < 0 (négative) en général lorsqu’un NT va aller agir sur ces autorécepteurs pour exercer un frein sur l’action de ces neurones. La plupart du temps, baisse de l’activité de ces neurones = autorégulation. Au niveau de la synapse de nombreux petits phénomènes de régulation. f. Variabilité temporelle des récepteurs (down ou up regulation) o En nombre au cours de 24H (jusqu’à 50%) En fonction de notre activité En fonction de nos besoins En fonction des tâches que l’on a à effectuer o Avec l’usage de psychotropes La plupart du temps, on a des phénomènes de « down regulation » ou de « désensibilisation » = diminuer le nombre de récepteurs. o Avec l’apprentissage « up regulation » o Modification au niveau de l’expression génique et synthèse protéique – expression des gènes -> synthèse +/- des protéines (récepteurs). CONCLUSION : o But de la neurotransmission chimique = Modifier le fonctionnement des neurones post-synaptique Facteurs modulables : NT, récepteurs, second messager, facteurs de transcription ADN -> ARN messager -> Protéines L’apprentissage, l’expérience, l’environnement, peuvent modifier l’expression génique : épigénèse. Chapitre 2 = L’Acétylcholine (Ach) Introduction o Substance qui a été le plus étudiée dans la compréhension de la transmission synaptique. o Classification du NT selon leur structure. Amines, peptides, acides aminés (aa). amines qui interviennent dans le système ascendant d’activation (NA, DA, 5HT, Ach) = Système Réticulaire Activateur Ascendant (S.R.A.A.) L’Ach fait partir des « Plus je suis vigilante, plus il y a de PA, plus ce système est actif » et inversement o L’Ach a des fonctions multiples : Dans les processus mnésiques et attentionnels Motricité (somatique) – (Le NT de la jonction neuromusculaire) Végétative (Le NT du système parasympathique) o Localisation multiple Toutes les terminaisons végétatives pré-ganglionnaires Toutes les terminaisons végétatives parasympathiques post-ganglionnaires Quelques terminaisons végétatives parasympathiques pré-ganglionnaires. De la jonction neuromusculaire squelettique Au niveau SNC 1) Biosynthèse – stockage – libération La biosynthèse s’effectue dans le cytoplasme des neurones. Stockage et libération : - Stockée dans des vésicules (400 molécules par vésicules) - Arrivé du PA et entrée de Ca2+ + extracellulaire libère des centaines de vésicules à l’origine d’un PPS 2) Inactivation de l’Ach o Cholinestérase L’Ach après avoir interagie avec les récepteurs va être détruite ou inactivée par une enzyme = La cholinestérase La cholinestérase est importante en termes d’activité et d’abondance. Il est impossible d’administrer à une personne de l’Ach directement car les enzymes sont tellement abondantes/actives qu’elles vont scinder cette molécule. Ce processus d’inactivation est le seul pour l’Ach. Jusqu’à ce jour, on n’a pas mit en évidence des processus de recapture. C’est donc le seul moyen pour un neurone d’inhiber le rôle de l’Ach. Ces inhibiteurs sont le seul traitement pour traiter Alzheimer = restimuler leurs fonctions cholinergiques au niveau central = leur utilisation reste délicate. Attention ! Inhibiteur d’enzymes ≠ Antagoniste ! 3) Localisation de l’Ach o Dans le SNV : Tous les neurones pré-ganglionnaires et parasympathique post-ganglionnaires o Dans le SNC : Noyau du prosencéphale (noyau MEYNERT) et du tronc cérébral + Cellules cholinergiques isolés (Motoneurones) Noyaux : Groupements de corps cellulaires de neurones 4) Les récepteurs cholinergiques Ils sont classés en deux groupes : o Nicotiniques (nicotine (un des agonistes principaux de ce récepteur) alcaloïde du tabac) o Muscariniques (muscarine de l’amanite tue mouche). TYPE NICOTINIQUES MUSCARINIQUES Ionotrope Métabotrope (le récepteur et le canal sont sur des sites différents), couplés protéine G Excitateur (entrée Na+ & sortis Excitateur ou inhibiteur K+ = PPSE) AGONISTES Ach et nicotine Ach et muscarine MOCALISATION Fibre musculaire striée Organes cibles cholinergiques (squelettique), ganglions (SNV), parasympathiques, SNC dans le SNC ANTAGONISTES Curare (famille des curarisants. Utilisé en anesthésie pour leurs propriétés myorelaxantes (relâchement musculaires ≠ Ach) DYSFONCTIONNEMENT Myasthénie (le muscle va Effets neurovégétatifs. présenter de la fatigue = faiblesse ou paralysie = le muscle devient peut stimulable). Atropine (utilisé en ophtalmologie notamment, pour dilater la pupille = agit en périphérie) et scopolamine (peut aller jusqu’au niveau cérébral – utilisé notamment contre les nausées) (passe la barrière hémato encéphalique) 5) Rôles de l’Ach dans le SNC : o Eveil, processus attentionnel/vigilance = Stimulations cholinergiques beaucoup plus importante pendant l’éveil. o Contrôle de l’activité motrice, apprentissage, mémoire o o 1.
