BOURRY Quentin SIMON Guillaume 20/10/10 Pharmacologie

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BOURRY Quentin
SIMON Guillaume
20/10/10
Pharmacologie, système gabaergique, anxiolytic medication J.M.Reymann.
Diapo disponible à la corpo.
ANXIOLYTIC MEDICATION
-Schéma Neurostransmetteurs et circuits de l'anxiété:
Il existe un stress physiologique, mais ici nous ne traiterons que de l'anxiété pathologique.
Différentes structures sont mises en cause qd il y a un environnement/stimuli stressants:
-Raphé et locus coeruleus: sont impliqués dans les comportements anxieux, leurs
neurotransmetteurs sont la sérotonine, le GABA et la noradrénaline.
-l'hippocampe (glutaminergique) et l'amygdale (Noradrénaline, substance P)
- il existe ensuite des boucles avec le lobe frontal, le thalamus et l'hypothalamus.
Une perturbation de tous ces neuromédiateurs va être impliquée dans le stress et l’anxiété.
-Modèle de Gray:
Il existe une stimulation des locus coeruleus et raphé par la noradrénaline et la sérotonine. Le GABA est
inhibiteur, quand il se fixe sur un récepteur spé, il y a hyperpolarisation, donc inhibition de l’influx
nerveux. S’il y a une perturbation (comme une augmentation des stimulations par stress et l’anxiété), elle
va pouvoir être modulée par le système GABAergique.

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Autres neurotransmetteurs intervenant dans l’anxiété :
•GABA •Adenosine (A1)
•5HT •Histamine (H1)
•CCK •Peptides (substances P, NPY, CRF)
•NA •Glutamate (stress)
I-Mécanismes moléculaires :
A-Métabolisme du GABA :
Le GABA est synthétisé dans les terminaisons des neurones gabaergiques, à partir de glutamine
qui donne glutamate par glutaminase, puis glutamate donne GABA par GAD.
GlutamineglutamateGABA libre, celui-ci va se lier et se mettre dans les vésicules.
Sous action de l’influx: GABA est libéré dans la fente synaptique.
Possibilité de recapture par la terminaison pré-synaptique ou par la cellule gliale qui va le transformer et
le ramener dans la terminaison pré-synaptique.
B-Différents types de récepteurs au GABA :
Il existe différents types de récepteurs, GABA-A, GABA-B, et GABA-C.
A et C sont des récepteurs canaux chlore, tandis que GABA-B joue sur les protéines. Seul GABA-A sera
étudié.

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Ce récepteur contrôle un canal ionique, il y a passage des ions chlore lorsqu’il est ouvert.
Récepteur à 5 sous-unités chacune composée de 4 domaines transmembranaires avec des spécificités
différentes. Il existe différents types de sous unités, α, β, π…
La fixation du GABA entraîne un changement de configuration du canal qui s’ouvre:
 entrée du Cl- hyperpolarisation inhibition de l’influx nerveux.
D’autres types de récepteurs se trouvent sur ces canaux, les Benzodiazépines(BZD) se fixent sur
un site allostérique des sous-unités, qui naturellement est fait pour des molécules endogènes pas bien
définies.
La constitution en sous unité (α, β…) détermine la spécificité de fixation, en fonction de cela, l’ouverture
des canaux(=inhibition) se fera de façon phasique, ou tonique.
BDZ est un modulateur de l’ouverture du canal chlore en fonction du GABA, c à d qu’il y a nécessité
de la présence du GABA.
Il existe d’autres récepteurs/sites de fixation au niveau du canal chlore:
-aux barbituriques
-à certains anesthésiques
-Neurostéroïdes

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C-Spectre des agonistes dans l’anxiété :
Sur le récepteur aux benzodiazépines, il y a possibilités de fixation de molécules différentes avec
des effets qui peuvent être différents:
-agonistes: molécule aux mêmes effets que les BZD, donc ont aussi les mêmes effets indésirables
que les BZD (hypnotique, myorelaxant, etc…)
-agonistes partiels: c’est-ce que l’on désire dans l’idéal: une molécule ne possédant que l’effet
anxiolytique (mais pas trouvée auj)
-antagonistes compétitifs: molécules se fixant sur le récepteur mais qui n’entraînent pas
d’effetsbloquent le récepteur.
S’il y a surdosage d’une BZD, on peut donner ces molécules, qui vont rentrer en compétition avec la BZD
et donc diminuer son effet.
-agonistes inverses ou agonistes inverses partiels: c’est-ce que l’on voudrait trouver pr pouvoir
augmenter la vigilance, mais problème de l’effet pro-convulsivant qui est dangereux et l’effet anxiogène
qui n’est pas celui recherché (au contraire!).
Un peu d’histoire :
Jusque dans les années 60: on différenciait les troubles dépressifs des troubles anxieux de manière stricte,
on les traitait différemment, respectivement par des antidépresseurs et des anxiolytiques.
Ds les 70s-80s: on s'est rendu compte que certains anxieux ont un côté dépressif et qu'il vaut mieux les
traiter par des antidépresseurs, ce qui a entraîné une augmentation de cette thérapeutique.
Ds les années 2000 à auj: surtout en médecine spécialiste, les antidépresseurs prennent une place de + en
+ importante.
Dans l'avenir: on n'aura presque plus de différence entre anxiolytiques et antidépresseurs. Eventuellement
avec inhibiteurs de la sérotonine.

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II-Structure et classification des molécules
anxiolytiques :
« Les antidépresseurs »
Composés non-benzodiazépiniques:
-Carbamates (Equanil)
-Hydroxyzine (Atarax)
-Captodiamine (Covatine)
-Etifoxine (Stresam)
-Buspirone (Buspar)
--bloquants
Composées benzodiazépines: nombreuses molécules, formes galéniques et posologies différentes
mais une même action. (voir liste complète et posologie pr information dans le poly si vs voulez)
III-Pharmacocinétique des benzodiazépines
Résorption:
Rapide, car la prise des BZD se fait au coucher, le + svt par voie orale (rares IV).
T½ d’absorption est très variable d’une molécule à l’autre.
Distribution:
Molécules le + svt lipophiles  important pour adapter la dose (par ex chez les personnes obèses). Vd
dépend de cette lipophilité
+ Vd est important et + la durée d’action est longue
Métabolisme et Elimination:
même famille de molécules