Infections par le virus de l`hépatite C

CBP
Infections par le
virus de
l'hépatite C
1.0
FACULTÉ
ANNE GOFFARD
UNIVERSITÉ LILLE 2 DROIT ET SANTÉ
DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
DE LILLE
[email protected]
2012
Table des
matières
Objectifs
5
I - Virus de l'hépatite C
7
A. Taxonomie et structure.................................................................................. 7
B. Epidémiologie de l'infection par le VHC............................................................8
C. Présentations cliniques de l'infection par le VHC................................................ 8
D. Diagnostic biologique des hépatites à VHC.......................................................9
1.
2.
3.
4.
Échantillons biologiques..................................................................................................... 9
Diagnostic direct............................................................................................................... 9
Diagnostic indirect............................................................................................................. 9
Bilan complémentaire...................................................................................................... 10
E. Prise en charge thérapeutique.......................................................................10
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Traitement d'une hépatite aiguë à VHC.............................................................................. 10
Prise en charge d'une hépatite chronique à VHC.................................................................. 10
Résultats possibles des traitements .................................................................................. 12
Effets secondaires des interférons..................................................................................... 12
Effets secondaires de la Ribavirine..................................................................................... 12
Effets secondaires des antiprotéases.................................................................................. 12
3
Objectifs
Ce cours est tiré de l'enseignement de virologie de la faculté de
pharmacie de Lille, destiné aux étudiants de 5ème année qui
préparent le concours de l'Internat en pharmacie.
5
Virus de
l'hépatite C
I
I-
Taxonomie et structure
7
Epidémiologie de l'infection par le VHC
8
Présentations cliniques de l'infection par le VHC.
8
Diagnostic biologique des hépatites à VHC
9
Prise en charge thérapeutique
10
A. Taxonomie et structure
Famille
des
,
genre
Hepacivirus,
espèce
virus
de
l'hépatite C (VHC).
Virus
enveloppé
à
capside
icosaédrique et génome de type ARN
simple brin linéaire.
Réplication
cytoplasmique
principalement dans les hépatocytes
( mais pas exclusivement)
Cycle de réplication du VHC
Variabilité du VHC
Il existe une variabilité génomique du VHC liée au taux d'erreurs de l'ARN
polymérase qui définit des génotypes et des quasi-espèces.
Les génotypes viraux sont des marqueurs épidémiologiques :
 Les génotypes 1, 2 et 3 sont ubiquitaires,
 Le génotype 4 est retrouvé exclusivement en Afrique Centrale et en Egypte,
 Le génotype 5 en Afrique du Sud et le génotype 6 en Asie.
Ce sont aussi des Indicateurs de sensibilité aux interférons : les génotypes 1
et 3 sont moins sensibles au traitement par l'interféron que les génotypes 2
B. Epidémiologie de l'infection par le VHC
Virus fragile et strictement humain. Virus oncogène.
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Virus de l'hépatite C
Contamination par voie sanguine et de la mère à l'enfant :
 Usage de drogue intra-veineuse :
Surtout depuis la fin des années 60
Incidence annuelle : 3 600 nouveaux cas /an en rapport avec la
toxicomanie
 Transfusion de produits sanguins :
Surtout avant 1990
Risque résiduel fin 2000 : 1 cas / 860 000 dons soit 5 hépatites post
transfusionnelles /an
 Mère-enfant :
moins de 5 en l'absence de co-infection VIH
20 à 30 % en cas de co-infection VIH
 D'autres modes de contamination sont décrits mais minoritaires :
Professionnel : blessure avec du matériel souillé (risque de
contamination entre 3 et 5%).
Sexuelle : rare, surtout en cas de co-infection avec le VIH.
AUTRES : dans environ 20 % des cas, les patients ne connaissent pas
l'origine de leur contamination.
La prévalence en France est de l'ordre de 1%, elle est supérieure à 10% dans
certaines région d'Afrique et d'Asie.
L'infection par le VHC est une pandémie : le virus est présent sur l'ensemble des
continents.
Cette pathologie est un problème important de santé publique puisque environ 170
millions de personnes sont infectées dans le Monde.
C. Présentations cliniques de l'infection par le VHC.
Incubation : environ 30 jours (7 à 21 jours).
Les formes asymptomatiques sont très fréquentes.
Hépatite virales aiguës :
Tableau classique : asthénie, ictère cutanéo-muqueux discret, prurit généralisé,
anorexie.
Dans 20% des cas, guérison spontanée sans séquelle.
Hépatites fulminantes :
Elles sont rarissimes.
Hépatites chroniques :
Elles surviennent dans 80% des cas chez l'adulte. A ce stade, il y a très peu de
signes cliniques évocateurs:
 Asthénie marquée
 Anomalies du bilan biologique (ASAT < 5N)
 Atteintes
dysimmunitaires
associées
:
Cryoglobulinémie
mixte,
glomérulonéphrite, Gougerot-Sjögren, porphyries
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Virus de l'hépatite C
L'évolution de l'infection par le VHC,
en l'absence de traitement, se fait
vers
la
cirrhose
hépatique,
l'insuffisance
hépatique
et
éventuellement le cancer hépatocellulaire.
Cette évolution est liée à la
réplication virale permanente dans les
Evolution des infections par le VHC
hépatocytes qui entraîne une lyse
continue des hépatocytes et une inflammation chronique du foie.
D. Diagnostic biologique des hépatites à VHC
1. Échantillons biologiques
Le diagnostic biologique est systématique en cas d'hépatite virale et d'accident avec
exposition au sang.
Sang (sérum ou plasma) pour la recherche d'anticorps anti-VHC et d'ARN viral.
2. Diagnostic direct
Recherche du génome viral par RT-PCR quantitative dans le sérum
Différentes techniques existent :
 quantification par RT-PCR en temps réel.
 hybridation moléculaire (bDNA),
Les seuils inférieurs de détection de ces techniques sont aux alentours de 15 à 50
UI/mL, en fonction des kits utilisés.
Une variation supérieure à 0,5 log10 est significative. Les ARNémies élévées sont
souvent supérieures à 1 000 000 copies/mL (6 log10)
Recherche d'antigènes spécifiques (AgVHC)
Possible recherche d'antigènes du VHC grâce à une technique ELISA. En pratique,
cette technique est peu utilisée.
Génotypage du VHC
Le génotype viral influençant l'efficacité du traitement , il faut déterminer le
génotype de la souche virale chez chaque patient infecté avant le traitement.
Par séquençage ou hybridation sur membrane.
Génotypes identifiables : 1 à 6.
3. Diagnostic indirect
Face à une suspicion d'hépatite à VHC, on doit pratiquer de la façon suivante :
 dépistage du VHC par sérologie.
Si le résultat de la sérologie est positif ou douteux :
 confirmation sérologique sur un nouvel échantillon avec une technique
ELISA différente.
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Virus de l'hépatite C
4. Bilan complémentaire
Bilan biologique
Recherche d'une cytolyse hépatique, qui peut être très importante.
Recherche d'un ictère biologique.
Recherche d'une hyperlymphocytose modérée.
Évaluation de l'activité hépatique de la maladie
Ponction biopsie hépatique pour établir le score METAVIR.
Elastométrie hépatique.
Diagnostic différentiel
Avec les autres causes d'hépatites mais principalement les causes d'hépatites
chroniques (HBV, Hépatite D, alcool...).
E. Prise en charge thérapeutique
Principe des traitements anti-VHC
L'hépatite aiguë à VHC n'est pas toujours traitée. En cas de traitemnt, c'est une
monothérapie qui est instaurée.
L'hépatite chronique à VHC est traitée selon différents schémas en fonction du
génotype viral qui infecte le patient :
 trithérapie pour les génotypes 1,
 bithérapie pour tous les autres génotypes.
1. Traitement d'une hépatite aiguë à VHC
Face à une hépatite aiguë à VHC documentée, il faut rechercher de l’ARN viral dan
le sang 12 semaines après le début de l’ictère. Si la quantification de l'ARN viral
est positive, on instaure un traitement.
Le traitement repose sur l'interféron standard en monothérapie
 IFN : 5 MU/j pendant 4 semaines puis 5 MU x 3/semaine pendant 20
semaines
ou
 IFN : 10 MU/j jusqu'à normalisation des transaminases
2. Prise en charge d'une hépatite chronique à VHC
Mesures hygiéno-diététiques d'accompagnement :
 Arrêt de l'alcool,
 Arrêt des médicaments hépatotoxiques (si possible),
 Hospitalisation courte pour éducation thérapeutique et début du traitement,
 Mise sous contraception des femmes en âge de procréer.
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Virus de l'hépatite C
Schéma des trithérapies anti-VHC
incluant le Bocéprévir
Hépatite chronique à VHC de type 1
 IFN-PEG
(1.5
µg/kg/sem)
+
ribavirine (800 à 1200 mg/j en
fonction du poids) + télaprévir (cp
à 375 mg, 2cp x3/j) ou bocéprévir
gel à 200 mg, 4 gelx3/j)
 Durée des traitements en fonction :
du statut du patient (naïf ou en
échec de bithérapie),
de l'évolution de la charge virale.
Schéma des trithérapies anti-VHC incluant le télaprévir
Hépatite chronique à VHC de type 2 et 3
 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du
poids)
 pendant 24 semaines
 Intérêt de quantifier l'ARN viral à 12 semaines n'est pas démontré
Hépatite chronique à VHC de type 5 et 6
 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du
poids)
 pendant 48 semaines (en attendant des données spécifiques)
Quantification de l'ARN viral à 12 semaines :
 si la CV baisse de 2 log, poursuite du traitement
 sinon, arrêt du traitement (échec virologique)
3. Résultats possibles des traitements
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Virus de l'hépatite C
Réponse
virale
prolongée :
quantification
de
l'ARN
viral
indétectable 6 mois après l'arrêt du
traitement.
Rebond virologique : quantification
de l'ARN viral indétectable pendant le
traitement et se positivant dans les 6
mois suivant l'arrêt du traitement.
Réponses aux traitements anti-VHC
Échec
thérapeutique :
quantification de l'ARN viral détectable pendant le traitement.
4. Effets secondaires des interférons
Les effets secondaires sont nombreux et très invalidants.
 Hématologiques : anémie potentialisée en cas de bithérapie avec la
ribavirine, neutropénie
 Syndrome pseudo-grippal : doit être systématiquement traité par
paracétamol lors de l'injection.
 Gastro-intestinaux : anorexie, diarrhée, nausées, vomissements
 Psychiatriques : dépression, insomnie, irritabilité, troubles de la
concentration
 Respiratoires : toux, dyspnée
 Dermatologiques : alopécie, prurit, peau sèche, éruption cutanée,
inflammation au point d'injection
5. Effets secondaires de la Ribavirine
Analogue
nucléosidique
de
la
guanosine
ayant
une
action
plutôt
immunomodulatrice. Utilisé systématiquement en bithérapie.
Nombreux effets secondaires :
 éruption cutanée, sécheresse cutanée,
 dyspnée, essoufflement mais surtout toux chronique sèche,
 anémie hémolytique pouvant imposer la diminution voire l'arrêt du
traitement.
Contre-indication : grossesse et allaitement. Les femmes en âge de procréer
doivent être mise sous contraception jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.
6. Effets secondaires des antiprotéases.
effets secondaires communs





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Fatigue, Céphalées,
Anémie, neutropénies,
Hypokaliémies,
Hypothyroïdies,
Troubles du rythme cardiaques.
Virus de l'hépatite C
Bocéprévir
Troubles ano-rectaux :
 fissures, saignements rectaux,
 hémorroïdes.
Ces troubles sont traités par des traitements locaux et disparaissent à l'arrêt du
traitement.
Télaprévir
Les effets secondaires associés au télaprévir sont plus fréquents et plus invalidants
que ceux liés au bocéprévir. C'est pourquoi actuellement, le bocéprévir est préféré
au télaprévir. Effets secondaires principal :
 Rash cutanés et réactions d'hypersensibilité multioragniques.
Ces rash peuvent être traités par des traitements symptomatiques. S'ils sont trop
importants, ils imposent l'arrêt du traitement.
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