Stratégie thérapeutique actualisée du diabète de type 2 - Raoul-IMG
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Stratégiethérapeutique actualiséedudiabètedetype2 Séminairerisquecardiovasculaire octobre2016 ThierryPOYETON [email protected] Rappelsutiles Journéemondialedudiabète(novembre2015) versusdonnéesfrançaises • 3,5millionsdepatientsdiabétiquestype2(DT2)traitésenFrancesoit5%delapopulation assuréeauRégimeGénéral(60patientsenmoyenneparmédecingénéraliste) • 5,1%tauxdecroissanceDT2enFrancepériode2006-2009et2,4%période2009-2013 (ProgrammeNationalNutritionSanté?) • 82%despatientsprisenchargeexclusivementparlemédecingénéraliste(ENTRED) • 1personnesur5DT2entre65et84ans • 10Milliards€coûtsdirectsparan(priseenchargeDT2etcomplications) EvaluationdelapriseenchargedudiabèteenFrance Type2(DT2)n=3894 1% Type1n=275 3% 14% 5% 12% 34% 49% 82% Endocrinologueslibéraux Médecinsgénéralistes Endocrinologueshospitaliersetlibéraux Endocrinologueshospitaliers Evaluation de la prise en charge du diabète, IGAS, Avril 2012 et Etude ENTRED 2007-2010. Lapriseenchargeestmultidisciplinaire:lemédecin généralisteoccupeuneplacecentrale dansleparcoursdesoin Famille Associations de malades Infirmière Diabétologue Médecins spécialistes Médecin généraliste Kinésithérapeute Diététicienne Patient diabétique type 2 Pédicure podologue Assistance Sociale Aide soignante Définitions • Lediabètedetype2estdéfinipar: • uneglycémiesupérieureà1,26g/l(7,0mmol/l)aprèsunjeunede8heureset vérifiéeàdeuxreprises • ou la présence de symptômes de diabète (polyurie, polydipsie, amaigrissement)associéeàuneglycémie(surplasmaveineux)supérieureou égaleà2g/l(11,1mmol/l) • ouuneglycémie(surplasmaveineux)supérieureouégaleà2g/l(11,1mmol/l) 2 heures après une charge orale de 75 g de glucose (critères proposés par l OrganisationMondialedelaSanté) • Le diabète de type 2 provoque des complications microvasculaires (rétinopathie, néphropathie et neuropathie) et macrovasculaires (infarctusdumyocarde,artériteetaccidentvasculairecérébral):l’objectif du traitement est de réduire la morbi-mortalité par l intermédiaire notammentd uncontrôleglycémiquecorrect De fortesdisparitésrégionales Taux standardisé de prévalence du diabète (%) 2,52 - 3,53 3,53 - 3,81 3,81 - 4,25 4,25 - 7,81 BEH 2008;43:409-13. Recommandationsfrançaises • NouvellesrecosHASproposéesenfévrier2013:recosHAS 2006invalidéesparleConseild’Etat(mai2011)pourconflits d’intérêtsnonmentionnésparcertainsexperts • RecosADA(EtatsUnis)proposéesdès2012,reprisespar l’EASD(Europe)etlaSFD(communautéfrancophone) • Bientôt«lescartesvontêtrerebattues»+++ Quedisentlesrecosfrançaises? • Ellesconfirmentl’importanced’unepriseenchargeprécocesurla maitrisedescomplicationsmicroetmacro-angiopathiques • Notiond’inertiethérapeutique:laréévaluationdutraitementest nécessaireaprèsunintervallede3à6mois • Filrougedelastratégiethérapeutique:objectifsentermed’HbA1c tenantcompteduprofildupatientetducoûtéconomique • «Lowerisnotbetter»:leplusbasn’estpaslemeilleur+++ Quedisentlessociétéssavantes internationalesADA,EASDetSFD? • Lesobjectifsglycémiquessontsuperposablesauxrecos.HAS 2013 • Lastratégiethérapeutiqueaprèsmonothérapiepar Metformineestfondéesuruntraitement«àlacarte» fonctionduprofildupatientdiabétiquetype2,etdesescomorbidités • ComparaisonrecosHAS2013etADA/EASD/SFD: Recos. HAS février 2013 10 ADA 2012 (+ EASD et SFD) 7 % 8% Impactducontrôledudiabètesurlescomplications: diabètedediagnosticrécentUKPDS35 Réduction du risque Chaque réduction de 1% de l’HbA1c 1% Mortalité liée au diabète - 21% Infarctus du myocarde - 14% Complications microvasculaires - 37% AVC fatal et non fatal Insuffisance cardiaque - 12% - 16% Objectifs glycémiques recommandés par la HAS Objectifs glycémiques selon le profil du patient Profil du patient HbA1c cible La plupart des patients avec DT2 ≤7% DT2 nouvellement diagnostiqué, dont l’espérance de vie est > à 15 ans et sans antécédent cardio-vasculaire DT2 - avec comorbidité grave avérée et/ou une espérance de vie limitée (< 5 ans) - ou avec des complications macrovasculaires évoluées - ou ayant une longue durée d’évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7 % s’avère difficile à atteindre car l’intensification médicamenteuse provoque des hypoglycémies sévères ≤ 6,5 % ≤8% 1 - Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM - Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 - Janvier 2013 Profil du patient La plupart des patients avec DT2 Cas général Personnes âgées Patients avec antécédents (ATCD) cardiovasculaires Patients avec insuffisance rénale chronique (IRC) Patientes enceintes ou envisageant de l’être 1 HbA1c cible ≤7% DT2 nouvellement diagnostiqué, dont l’espérance de vie est > 15 ans et sans antécédent cardio-vasculaire ≤ 6,5 %1 DT2 : n avec comorbidité grave avérée et/ou une espérance de vie limitée (< 5 ans) n ou avec des complications macrovasculaires évoluées n ou ayant une longue durée d’évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7 % s’avère difficile à atteindre car l’intensification médicamenteuse provoque des hypoglycémies sévères ≤8% Dites « vigoureuses » dont l’espérance de vie est jugée satisfaisante ≤7% Dites « fragiles », à l’état de santé intermédiaire et à risque de basculer dans la catégorie des malades ≤8% Dites « malades », dépendantes, en mauvais état de santé en raison d’une polypathologie chronique évoluée génératrice de handicaps et d’un isolement social <9% et/ou glycémies capillaires préprandiales entre 1 et 2 g/l Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée comme non évoluée ≤7% Patients avec ATCD de complication macrovasculaire considérée comme évoluée : n infarctus du myocarde (IDM) avec insuffisance cardiaque n atteinte coronarienne sévère (tronc commun ou atteinte tritronculaire ou atteinte de l’interventriculaire antérieur [IVA] proximal) n atteinte polyartérielle (au moins deux territoires artériels symptomatiques) n artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) symptomatique n accident vasculaire cérébral récent (< 6 mois) ≤8% IRC modérée (stades 3A2 et 3B) ≤7% IRC sévère ou terminale (stades 4 et 5) ≤8% Avant d’envisager la grossesse Durant la grossesse < 6,5 % < 6,5 % et glycémies < 0,95 g/l à jeun et < 1,20 g/l en postprandial à 2 heures Sous réserve d être atteint par la mise en œuvre ou le renforcement des mesures hygiéno-diététiques puis, en cas d échec, par une monothérapie orale (metformine, voire inhibiteurs des alphaglucosidases) 2 Stades 3A : DFG entre 45 et 59 ml/min/1,73 m², 3B : DFG entre 30 et 44 ml/min/1,73 m², stades 4 : entre 15 et 29 ml/min/1,73 14 m² et 5 : < 15 ml/min/1,73 m² ZoomobjectifsHbA1crecosHAS2013 ZoomobjectifsHbA1crecosHAS2013 Lesmesuresdiététiques • Alimentation équilibrée • La perte de quelques kilos est déjà bénéfique en cas de surpoids • Prudence dans les régimes restrictifs • Attention aux personnes âgés et aux femmes enceintes • Fixer des objectifs réalistes et individualisés • L’apport énergétique peut être réduit de 15 à 30% • Limiter les matières grasses, les sucres simples et l’alcool • L’aide d’une diététicienne est souvent très utile L’activitéphysique • Identifier les besoins, les souhaits et la motivation du patient • Evaluer le niveau d’activité habituel • Conseiller une activité physique et sportive adaptée • Prendre l’avis d’un cardiologue en cas de reprise de l’activité ou de risque cardiovasculaire élevé • Education thérapeutique pour la maîtrise du risque hypoglycémique • Mise en place de façon progressive : 2h30 par semaine d’activité physique d’intensité modérée avec fréquence cardiaque autour de 50 à 70% de la fréquence cardiaque maximale ( 220 moins l’âge ) ET 2 à 3 séances hebdomadaires d’activité contre résistance de renforcement musculaire • Vérifier le maintien de ces modifications du comportement Traitementinitialdudiabètedetype2(ADO): monothérapie(objectifgainHbA1c<1%) Diététique: Pasderégimetroprestrictif Alimentationéquilibrée Attentionàladénutritionchez lesujetâgé Activitéphysique++ Biguanides (metformine) GLUCOPHAGE® Actionsurl’insulinorésistance: ìlasensibilitédescellules périphériquesàl’insuline î laproductiondeglucoseparle foie Muscles Foie Baisse HbA1cattendue<1% Risquefaible d’hypoglycémie Pertedepoids,effets pléiotropes Effetsindésirables: troublesdigestifs HbA1ccible<1% Lesdifférentstraitementsorauxdudiabètetype2enéchec deMetformineouenassociationavecMetformine: monooubioutrithérapie(objectifHbA1c<1%) Sulfamidesetglinides DIAMICRON ®(Gliclazide)DAONIL ®(Glibenclamide) NOVONORM®(Repaglinide) HbA1c cible <1% Actionsurl’insulinosécrétionpar stimulationdupancréas Gliptines JANUVIA®(Sitagliptine) GALVUS®(Vildagliptine) ONGLYZA®(Saxagliptine) Augmentationdelasécrétion d’insulineetdiminutiondela sécrétiondeglucagon (vialeGLP1) Inhibiteuralphaglucosidases GLUCOR®(Acarbose) Freinagedel’absorptionintestinale dusucreprovenantde l’alimentation Pancréas Baisse HbA1cattendue>1% Risque d’hypoglycémie Pancréas Baisse HbA1cattendue<1% Risquefaible d’hypoglycémie Intestin Baisse HbA1cattendue<1% Risquefaible d’hypoglycémie Gaindepoids Neutresurlepoids Neutresurlepoids Effetsindésirables: hypoglycémies Effetsindésirables:peu fréquents Effetsindésirables: flatulences Traitementinitialdudiabètedetype2(ADO) (Alternativefuture:noncommercialisationenFrance) Gliflozines JARDIANCE® (Empagliflozine) EtudeEMPAREGOUTCOME: Empagliflozine(inhibiteur SGLT2) etréductiondelamortalitéCV ettotale(septembre2015)+++ Mécanismeenpartieélucidé: diminutiondelavolémieetdonc delapressionartériellepareffet diurétiquedelamolécule FORXIGA®(Dapagliflozine) Actionsurlereinparinhibition delarecaptureduglucose Rein Baisse HbA1cattendue<1% Risquefaible d’hypoglycémie Pertedepoids, bénéficesCV Effetsindésirables: troublesurinaires Etuderécente démontrantl’action positivedes gliflozinessurla néphropathie diabétique+++ Actionplusrapidedessulfamidesmaisrisque d’hypoglycémieetfaibledurabilité(enadd-onMet) Evolution de l’HbA1c par rapport à la valeur de GLIPIZIDE + MET départ : 7,7% 0,0 -0,1 -0,2 SAXAGLIPTINE 5 mg + MET Non infériorité démontrée -0,3 -0,4 -0,5 -0,6 -0,7 -0,8 -0,9 -1,0 0 3 6 9 12 15 18 24 30 39 52 65 Göke B et al. Poster 1110P - ADA 2011 78 91 104 Semaines Gain HbA1c > 1 %, quelles solutions ? Les différents traitements du diabète de type 2 en échec de Metformine, de bithérapie ou de trithérapie orale : tout injectable ( objectif gain HbA1c > 1% ) CombinaisonanalogueGLP1/insulinelente:XULTOPHY® AnaloguesduGLP-1 BYETTA®,BYDUREON® (Exenatide)VICTOZA®(Liraglutide) LYXUMIA®(Lixisenatide) TRULICITY®(Dulaglutide) XULTOPHY®(Liraglutide+Degludec) •Stimulentlasécrétiond’insuline •Inhibentlasécrétionduglucagon defaçonglucosedépendante îlaproductiondeglucoseparlefoie •Ralentissentlavidangegastrique îlasensationdefaim Cerveau / Foie / Pancréas / Estomac Insulinelente LANTUS®(Glargine),TOUJEO ®(GlargineU300),ABASAGLAR (biosimilaireGlargine),LEVEMIR® (Detemir),TRESIBA®(Degludec) InsulinopénieouCIautresmédicaments •Liaisondel’insulineauxrécepteursdes cellulesmusculairesetadipeusesfacilitant l’assimilationduglucose •Inhibitionsimultanéedelaproduction hépatiquedeglucose Tissu adipeux HbA1ccible>1% Muscles Foie Nouvelle combinaison Comparaisonbénéfices(etinconvénients) utilisationGLP1versusinsulinelente 1/GLP1: -Pertepondéralechezlesbonsrépondeursdèslespremiersmois(Exenatide) -SécuritéCVconfirmée(safety)etbaissedurisqueCV(essaiSUSTAIN6: 26%Semaglutidehebdo,essaiLEADER:16%Liraglutide) -Risquehypoglycémiquefaible -Tolérancegastrointestinale 2/insulinelente -MeilleureefficacitéquandGAJélevée(etHbA1cplusélevée) -Risquehypoglycémiquemoindreinsulineultralente(GlargineU300>Degludec) - Gainpondéral(1à2Kgs) 3/combinaisoninsulinelenteouultralente/GLP1 - Degludec/Liraglutide(Xultophy®) - Glargine/Lixisénatide(IGlarLixi) GLP1:glucagon-likepeptide-1;CV:cardiovasculaire;GAJ:glycémieàjeun Rôle de la GAJ RôledelaGAJdanslechoixd’untraitementinjectable Rôle de la GAJ PourquoiciblerlaGAJ? Pourquoi cibler la GAJ ? Pourquoi cibler la GAJ ? LacontributiondelaGAJaudéséquilibreglycémiquedevientprépondérantequandletauxd’HbA 1cest>8%àcontrôlerlaGAJ ontribution de la GAJ au déséquilibre glycémique devient majoritaire quand le taux d’HbA1c contribution de la GAJ au déséquilibre glycémique devient majoritaire quand le taux d’HbA1c > 8%pouratteindrel’objectifd’HbA !La contrôler la GAJ pour1c atteindre l’objectif d’HbA1c est > 8% ! contrôler la GAJ pour atteindre l’objectif d’HbA1c de la glycémie sur 24 h dans 5 groupes strementEnregistrement continu de lacontinu glycémie sur 24 h dans 5 groupes de patients diabétiques de type 21 1 ents diabétiques de type 2 des excursions glycémiques post prandiales non modifié ! des!excursions glycémiques post prandiales non modifié Phénomène de translation Insulinothérapie bedtime ? Normaliser la GAJ2 ! Atteindre valeur cible d’HbA1c Phénomène de translation 1. Monnier L et al. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 263-269. 2. Virally M. Diabète de type 2 et insulinothérapie : situations transitoires et définitives. STV 2005 ; 17 : 525-532 NormaliserlaGAJ2 Insulinothérapiebedtime? àAtteindrelavaleurcibled’HbA 2 1c Insulinothérapie bedtime ? 23 Normaliser la GAJ ! Atteindre valeur cible d’HbA1c 1.MonnierLetal.Contributionsoffastingandpostprandialplasmaglucoseincrementstotheoveralldiurnalhyperglycemiaoftype2diabeticpatients:variationswithincreasing levelsofHbA1c.DiabetesCare2003;26:881-885. Monnier L et al. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diabetes Care 2.MonnierLetal.Thelossofpostprandialglycemiccontrolprecedesstepwisedeteriorationoffastingwithworseningdiabetes.DiabetesCare2007;30:263-269.2.VirallyM. 007; 30: 263-269. 2. Virally M. Diabète de type 2 et insulinothérapie : situations transitoires et définitives. STV 2005 ; 17 : 525-532 Diabètedetype2etinsulinothérapie:situationstransitoiresetdéfinitives.STV2005;17:525-532. 23 Contributionrelativedel’hyperglycémieàjeun selonleniveaud’HbA1cetl’anciennetéduDT2 Petit-déjeuner HbA1c 270 Jeûne (nuit) Période postprandiale (journée) 252 234 Glycémie (mg/dl) 216 198 11,5 ≥ 9% 10,0 8–8,9% 180 162 144 126 8,4 4,4 108 Matinée 0,7 90 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 MonnierLetal.DiabetesCare2007,30:263 7–7,9% 6,5–6,9% <6,5% 20 22 24 Durée du diabète (années) Principauxessaisannonciateurs denouvellesstratégiesthérapeutiques (EASDMunich12/16septembre2016) 1/EssaiSUSTAIN6:Semaglutide(GLP1àadministrationhebdomadaire), suivisur2ans,avecréductionrisqueCV26%(critèreMACE) 2/EssaiLEADER:Liraglutide(GLP1àadministrationquotidienne), réductionducritèreMACEde16%etde22%risqueévènementrénal 3/EssaiEMPAREGOUTCOME:Empagliflozine(inhibiteurSGLT2), réductionducritèreMACEde13% 4/EssaiDURATION8:combinaisonExenatidehebdomadaire/Dapagliflozine, avecréductionde2%dutauxHbA1c MACE:critèrecompositeassociantmortalitéCV,IDMetAVCnonmortels Combinaisonsnouvelles etperspectivesthérapeutiques 1/Combinaisoninsulineultralente/GLP1enuneseuleinjection (Degludec/Liraglutide:XULTOPHY®) 2/CombinaisonGLP1/GliflozineendeuxièmeligneaprèsMetformine: - Metformine:ciblel’insulinorésistance - GLP1:augmentel’insulinosécrétionavecbénéficepondéral - InhibiteurSGLT2:ciblel’excrétionurinaireavecimpactpondéral, PAetpeutêtremortalitéCV 3/Chirurgiemétaboliquedeplusenpluscrédiblecommethérapeutique dudiabètedetype2,indépendammentdel’IMC(étudeSOS:SwedishObesityStudy): lechoixdelachirurgiesefaitplussurl’équilibreglycémiquequesurl’IMC “Lasciencerebatlescartes” Thérapeutiquesfuturesencoursdevalidation (EASDMunich12/16septembre2016) - Analogueinsulineultralente:(déjàcommercialisée) .degludec(associéeàLiraglutide:XULTOPHY®) .glargineU300(TOUJEO®) - Associationinsulinelente/GLP1:Glargine/Lixisénatide - GLP1orale:Semaglutide - Analogueinsulineultrarapide(fasteraspart) - Futuresassociations:GLP1/GIPouGLP1/Glucagon - GLP1enperfusioncontinuesurunan(minipompeosmotique) RappelmécanismephysiopathologiqueGLP1 Quandpasseràl’insulineenpratique? 1. Echappement progressif au traitement (environ 50 % de patients non contrôlés après 10 ans d’évolution) 2. Signes d’insulinopénie : . amaigrissement involontaire . cétose 3. Contre-indication et/ou intolérance aux autres traitements Soit 17 % des DT2 en France (Entred 2007-20101) N.B : L’indication de l’insulinothérapie est de ce fait plus fréquente chez les sujets âgés 1.INVS.ENTRED«Échantillonnationaltémoinreprésentatifdespersonnesdiabétiques»2007-2010.2010;http://www.invs.sante.fr/surveillance/diabete/entred_2007_2010/index.html.Datede consultation:26août2011. Stratégies de l’insulinothérapie Objectif : normaliser la GAJ Nombre d’injections Traitement sans insuline Insuline intermédiaire (NPH) au coucher Insuline analogue lente Si risque d’hypoglycémie nocturne 1 Complexité du schéma Basse préoccupant Analogue GLP 1 Objectif glycémique cible non atteint Schéma d’1 à 3 inj./jour d’insuline biphasique Insuline d’action intermédiaire ou lente + Insuline ou analogue d’action rapide ou ultra-rapide _ Schéma basal/bolus Insuline ou analogue d’action lente + 1 à 3 injections d’insuline ou analogue d’action rapide ou ultra-rapide + 4 Elevée Adapté Recommandations de bonne pratique HAS/ANSM - Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 - Janvier 2013 Comment y voir clair ?? 35 RésuméHAS2013: d’abordunealimentationéquilibrée(attentionàladénutritionchezlessujetsâgés) etuneactivitéphysiqueraisonnableetadaptée Sulfamide ou i alphaglucosidase ou i DPP4 chez les patients fragiles (non remboursé) Metformine En l’absence de contreindication rénale ou d’intolérance Monothérapie Echec : écart vis à vis des objectifs > à 1% Stratégie injectable < à 1% Stratégie orale Contre-indication : Insuffisance rénale sévère +++ ( DFG < 30 ml/mn ) Bithérapie Choix en fonction de la tolérance de la présentation clinique et du risque hypoglycémique + Sulfamides ou repaglinide ou i DPP4 ou i alpha glucosidase + Analogue du GLP 1 ✚ + Insuline basale Déséquilibre majeur Echec Nouvellecombinaison Echec Trithérapie ou Stratégie injectable Trithérapie orale Echec Stratégie injectable HAS ADA-EASDSFD Stratégie centréesurle patient 1èreligneMetformine 2èmeet3èmelignesguidées parlaréductiondescoûts etlaprudence 2èmeet3èmelignesguidées parl’individualisationdes traitements ETUNEREDUCTIONGLOBALEDURISQUECARDIOVASCULAIREETRENAL LimitesdeprescriptiondesantidiabétiquesselonleDFG DFG ml/mn) Légère Modérée >59 et ≤ 89 ≥ 30 à ≤ 59 Sévère < 30 Terminale Dialyse Metformine Gliclazide Glimépiride Répaglinide Acarbose Sitagliptine Vildagliptine Saxagliptine Exenatide Liraglutide Insuline Réduction de la dose Contre indiqué Les4catégoriesdepatientsàrisque cardiovasculaire (recommandationsconjointesdelaSociétéEuropéennede CardiologieetdelaSociétéEuropéenned’Athérosclérose) 1. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)ESC/EAS. Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2011;32:1769-1818. ObjectifsthérapeutiquespourleLDL-cholestérol (recommandationsconjointesdelaSociétéEuropéennede CardiologieetdelaSociétéEuropéenned’Athérosclérose) 1. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)ESC/EAS. Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2011;32:1769-1818. Traitementdeladyslipidémiedanslediabète (recommandationsconjointesdelaSociétéEuropéennede CardiologieetdelaSociétéEuropéenned’Athérosclérose) 1. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)ESC/EAS. Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2011;32:1769-1818. Merci
