8. Medicaments du diabete

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Médicaments du diabète
I. Diabète sucré et insuline
1. Définition, épidémiologie du diabète sucré
Historiquement : syndrome polyuro – polydipsique avec glycosurie
Elévation permanente de la glycémie > 7 mmol/L
Physiopathologie :
- Type 1 : insulino-prive :
 Destruction AI des cellules B des ilots de Langerhans
 Hyperglycémie quand il reste 10 à 20% de cellules B fonctionnelles
Complications :
- Immédiates :
 Acidocétose diabétique
 Coma hyper-osmolaire
- A long terme :
 Micro-angiopathie : rétinopathie, néphropathie, neuropathie
 Macro-angiopathie : IDM, AVC, IC, AOMI
 Susceptibilité aux infections
2. Physiopathologie de l’insuline :
- Insuline synthèse à partir d’un gène sur lequel on n’est pas capable d’agir
- Processus de sécrétion régulé  action des médicaments
Schéma
Principaux effets métaboliques dans les tissus cibles :
- Foie :
 Diminution de la glycogénolyse, néoglucogenèse
 Stimulation de la glycogénogenèse
- Muscle :
 Stimulation de la capture de glucose, de la captation des AA et de la synthèse protéique
 Inhibition de la dégradation des protéines
…..
3. Effets thérapeutiques :
- Diabète de type I :
 Vital : prévention du DC par acidocétose diabétique
 Prévention de la micro-angiopathie : fonction de l’équilibre glycémique
 Prévention de la macro-angiopathie : moins bon niveau de preuve, probablement fonction de
l’équilibre glycémique
- Diabète de type II :
 Permet d’abaisser la glycémie chez les patients en échec des ADO
 Prévention de la micro-angiopathie
 Pas de preuve d’effet sur la macro-angiopathie
Utilisation de l’insuline dans le diabète de type I :
- Bénéfice de l’insulinothérapie ….
Utilisation de l’insuline dans le diabète de type II :

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- Diminution du risque de micro-angiopathie
- Pas de diminution du risque de macro-angiopathie
4. Effets indésirables
- Hypoglycémies :
 Sévères
 Symptomatique non sévères : inévitables
 Education des patients +++
- Prise de poids (4 à 5 kg sur 1 an)
- Lipodystrophies : essentiellement évitables (changement de site, asepsie, technique)
- Allergie, résistance : très rare
- Hypokaliémie : possible à forte dose IV
5. Cinétique
Schéma
6. Schéma thérapeutique :
- Diabète de type I : thérapie de substitution (pas d’alternative)
 Insulinothérapie d’emblée
 Schéma thérapeutique optimum : basal bolus ou pompe
 Cible d’HbA1C : < 7%
- Diabète de type II :
 En cas d’échec au régime et aux ADO à posologie maximale toléré
 Dans certains cas, insulinothérapie (associée ou non) : situation critique  grossesse, chirurgie
et anesthésie
 1 à 2 injections pas jour, sauf si insuffisant
 Cible d’HbA1C : < 7%
II. Antidiabétiques oraux : ADO
1. Modèles pharmacologiques
Schéma
2. Metformine = classe des biguanides
a. Modèle pharmacologique
- Mécanisme d’action :
 Incomplètement élucidé
 Activation de l’AMP-kinase, inhibition de la néoglucogenèse, en rapport avec une inhibition de la
chaine respiratoire (mitochondries hépatique)
- Effets sur l’équilibre glycémique :
 Diminution de HbA1C maximum 1 ?5% à dose maximum
- Autres effets intermédiaires :
 Diminution modérée du LDLc
 Diminution modérée des TG
- NB : pas prise de poids !!!
La metformine : diminution significative des risques de DC et d’IDM par rapport au régime seul !!!
 Première indication
La metformine par rapport à une Sulfonylurées seule, metformine + Sulfonylurées a augmenté
significativement la mortalité et n’a pas réduit le risque d’IDM
Le bénéfice /////////

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b. Tolérance et bon usage
- Tolérance :
 Troubles digestifs fréquents, dose dépendants
 Hypoglycémies rares
 Acidose lactique : très rare mais mortalité importante, favorisée par IR, hypoxie et alcool
- Pharmacocinétique :
 Non métabolisé, excrété + sécrété par le rein
- Contre-indications :
 IR, IC, IR ou IH
 Arrêter le TTT avant injection de produits de contrastes iodés
 Surveiller la fonction rénale régulièrement
 Commencer le TTT à faible posologie
3. Thiazolidine diones
a. Modèle pharmacologique
Mode d’action :
- Agonistes des PPARƴ : R nucléaires exprimé surtout dans TA, activation et répression de gènes
- Augmentent la capture et le stockage des AGL par le TA
- Augmentent la sensibilité à l’insuline
- Diminuent la production hépatique de glucose
Effets sur l’équilibre glycémique :
- Diminution d’HbA1C d’environ 1%
Autres effets intermédiaires :
- Modifications des lipoprotéines dépendant
du produit
Produits disponibles :
Rosiglitazone : retrait de l’AMM (excès de risque d’IDM)
Pioglitazone : retrait AMM (excès de risque de K de vessie)
Pioglitazone  incertitude, Peut être bénéfice sur IDM et AVC, et augmentation IC
b. Tolérance :
- Prise de poids
- Œdèmes
- Aggravation / apparition d’une IC
- Augmentation du risque de fracture
- Augmentation de 20 à 30% du risque du K de la vessie
- Peu de risque d’hypoglycémie sévère
c. Contre-indications
- IC
- IH
- Acidocétose diabétique
- K vessie
- Hématurie inexpliquées
d. Bon usage :
- JJJJJJ
4. Sulfonylurées, glinides
a. Mécanisme d’action
- Activation d’un canal sensible à l’ATP
- Augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose

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- Effets sur l’équilibre glycémique  diminution de l’HbA1C de 1 à 2%
b. Effets thérapeutiques
- Pas de diminution du risque CV
- Diminution du risque de micro-angiopathie
- Pas d’effets sur les évènements macro-vasculaires
- Diminution des éléments micro-vasculaires
- Augmentation hypoglycémies sévères
c. Tolérance et bon usage
- Tolérance :
 Hypoglycémies fréquentes, pouvant être sévères et prolongées, particulièrement chez le sujet
âgé
 Risque moindre ‘hypoglycémie avec les glinides
 Prise de poids
 IM dangereuses entre certaines Sulfonylurées et d’autres médicaments
- Bon usage :
 Pas d’emblée sauf CI ou intolérance à la metformine
 En association à la metformine en cas de contrôle insuffisant
 Ne pas utiliser les Sulfonylurées à demi-vie longue, le glibenclamide ou les produits libération
prolongée chez les personnes de plus de 65 ans
 Ne pas associer plusieurs Sulfonylurées / glinides
Tableau
5. Les incrétines
- GLP-1, GIP ….
a. Effets de la GLP-1
Tableau
b. Modèle thérapeutique
Schéma
c. Molécules
Exenatide
- Bon usage :
 Indication : en association avec metformine et/ou Sulfonylurées chez patients non contrôlés à
dose maximum tolérée
 Effet sur l’équilibre glycémique : diminution HbA1C 0.8 à 1%
 Effets thérapeutiques : inconnus, pas prise de poids
- Tolérance ;
 Fréquents nausées, vomissement, diarrhée
 Hypoglycémie (association)
Inhibiteur de DPP-4 : sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine
- Mécanisme d’action : inhibition de la DPP-4
Schéma
- Indication : en association avec metformine et/ou sulfonylurée chez des patients non contrôlés à dose
maximum tolérée
- Effets sur l’équilibre glycémique : diminution de l’HbA1C

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- Effets thérapeutiques : inconnus, pas prise de poids
- Tolérance :
 Fréquents nausées, troubles digestifs, œdèmes périphériques, tremblements et céphalées,
troubles cutanés
 Hypoglycémies (association)
Conclusion : la dégradation,
6. Inhibiteurs de l’α-glucosidase
- Mécanisme d’action :
 Inhibition de la dégradation des di, oligo et polysaccharides en monosaccharides absorbables
- Effet sur l’équilibre glucidique
 Diminution de l’HbA1C
 Diminution surtout de l’hyperglycémie postprandiale
- Effets thérapeutiques :
 Données insuffisantes pour conclure
- Tolérance :
 Troubles digestifs fréquents, dominés par les flatulences
 Pas d’hypoglycémie
- Bon usage :
 Monothérapie : en cas de CI ou intolérance à la metformine
 En association à la metformine ou d’autres ADO
En l’absence d’identification d’un médicament efficace, on manque de preuves d’un rapport bénéfice / risque
favorable du TTT intensif du diabète de type 2 et on ne sait pas quelle cible d’HbA1C
III. TTT du diabète de type 2 : stratégies thérapeutiques
- Contrôle de la glycémie
 Le TTT a permis de diminuer considérablement le risque de coma ou d’acidocétose diabétique
 NPD faible ou absent pour l’efficacité du TTT intensif sur la macro-angiopathie et la micro-
angiopathie
 Quel niveau de contrôle viser
- Contrôle de la PA :
 Bon NDP (niveau de preuve) pour l’efficacité sur la micro-angiopathie
 Bon NDP pour la prévention des événements CV
- Diminution du risque CV :
 Statines : haut NDP quel que soit le LDLc
 Fibrates : NDP moyen pour le gemfibrozil
 Aspirine : efficacité prouvée seulement en prévention secondaire