L`immunothérapie du point de vue du clinicien
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L’immunothérapie du point de vue du clinicien : l’exemple du cancer du poumon Pr Alexis Cortot Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU de Lille UMR8161, Institut de Biologie de Lille Liens d’intérêt • Boards d’experts : BMS, Astra-Zeneca, Roche Plan • Rationnel • Résultats des essais cliniques • Facteurs prédictifs de réponse • Toxicité • Evaluation de la réponse • Perspectives Plan • Rationnel • Résultats des essais cliniques • Facteurs prédictifs de réponse • Toxicité • Evaluation de la réponse • Perspectives Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) >1 800 000 cas/an dans le monde, >39 000 en France 1ère cause de mortalité par cancer Taux de survie à 5 ans ~ 15% tous stades confondus Découverte à un stade métastatique (IV) dans 2/3 des cas Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) représente 85% des cancers bronchiques et inclut les adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes Survie globale stade IV = 10-12 mois Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) CBNPC Mutation EGFR? Réarrangement ALK? Non Oui TRO : 40% SSP : 6 m TRO : 75% SSP : 12 m Chimiothérapie 1ère ligne à base de platine jusqu’à progression Thérapie ciblée jusqu’à progression Progression 2ème ligne Chimiothérapie Thérapie ciblée docetaxel, pemetrexed erlotinib jusqu’à progression jusqu’à progression TRO : 10% SSP : 2,5 m Immunité anti-tumorale Hypothèse autoimmune des syndromes paranéoplasiques : • Expression ectopique par la tumeur d’un antigène normalement exclusivement exprimé dans le SNC • Reconnu comme un antigène « étranger » déclenchement d’une réponse immunitaire Darnell et Posner, N Engl J Med 2003 Syndromes paranéoplasiques Hypothèse autoimmune : • Cette réponse peut parfois aboutir à la régression de la tumeur : cas de régressions tumorales spontanées • Syndrome paraN associé à un bon pronostic : rôle de la détection précoce et/ou de la réaction immunitaire? Darnell et Posner, N Engl J Med 2003 Le cancer bronchique : une bonne indication de l’immunothérapie? Lawrence et al. Nature 2013 Une nouvelle ère : l’immunothérapie Observation de cas de rémissions de sarcomes après inoculation de streptocoque / cocktail de toxines Historique Weinberg et al. The biology of Cancer Talactoferrine : étude FORTIS-M • • Objectif : Compare talactoferrine et meilleurs soins de support (MSS) contre MSS seuls chez des patients en progression après au moins 2 lignes de traitement. Etude de phase III randomisée, contre placebo, en double aveugle, multicentrique ● CBNPC avancé ● En progression après ≥ 2 lignes antérieures (dont une à base de sel de platine) ● ECOG PS 0−2 ● Maladie mesurable n = 742 RR 2:1 Talactoferrine (1,5 g x2/j per os) + MSS (n = 497) Placebo + MSS (n = 245) • Objectif principal: – Survie globale • Objectifs secondaires – – – – – – Survie à 6 mois Survie à 1 an SSP Taux de réponse Taux de contrôle Toxicité Probabilité de survie globale Résultats : survie globale 1,0 0,8 Talactoferrine 0,6 Placebo 0,4 0,2 0 0 3 6 9 497 245 381 196 268 142 195 102 12 15 Mois 145 88 74 45 18 21 24 27 59 26 31 17 10 3 2 1 0 30 1 Aucun sous-groupe ne semble bénéficier du traitement Safety and Efficacy of Talactoferrin in Previously Treated Patients With Non-small Cell Lung Cancer (FORTIS-M) L’immunité anti-tumorale Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252 Essai MAGRIT Essai MAGRIT Vansteenkiste et al. Lancet Oncol 2016 Essai MAGRIT Vansteenkiste et al. Lancet Oncol 2016 L’immunité anti-tumorale Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252 Anti-PD1/PD-L1 Ribas et al. NEJM 2012 Inhibiteurs des points de contrôle Anti-PD1 Anti-PDL1 dci Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Atezolizumab Autres noms MK3475, KEYTRUDA™ BMS936558 OPDIVO™ MEDI4736 MPDL3280A Laboratoire MSD BMS Astra-Zeneca Roche FDA approval 2 oct 2015 (PDL1+) 4 mars 2015 (épi) 9 oct 2015 (non-épi) AMM 20 juil 2015 (épi) 6 avril 2016 (non-épi) Inhibiteurs des points de contrôle Topalian et al NEJM 2012 Inhibiteurs des points de contrôle • • • • 296 patients inclus dont 122 CBNPC Toxicité grades 3-4 = 14%, 9% de PID dont 3 décès toxiques Réponse objective CBNPC: 18% 20/31 réponses (toutes histologies confondues) > 1 an Topalian et al NEJM 2012 Sélection des bons répondeurs selon expression de PD-L1 Topalian et al. NEJM 2012 Cas clinique Nov. 2015 • Homme, 45 ans, fumeur 25 PA • ATCD de glioblastome, guéri • Surveillance : découverte de métastases cérébrales d’adénocarcinome bronchique • 1ère ligne par cisplatine et pemetrexed durant 5 mois • Introduction nivolumab en novembre 2015 Jan 2016 Inhibiteurs des points de contrôle • Données issues des essais de phase I, après échec d’au moins une ligne de traitement Anti-PD1 Anti-PDL1 dci Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Atezolizumab n 394 129 228 53 Taux de réponse 18% 17% 16% 23% SSP médiane 3 mois 2,3 mois - 15 sem SG médiane 9,3 mois 9,9 mois - - Dose retenue 2 mg/kg/3 sem 3 mg/kg/2 sem 10 mg/kg/2 sem 1200 mg/3 sem Plan • Rationnel • Résultats des essais cliniques • Facteurs prédictifs de réponse • Toxicité • Evaluation de la réponse • Perspectives Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017 • Nivolumab vs. docetaxel, Epi, L2 • CBNPC épidermoïde • 1 ligne antérieure à base de platine • PS 0–1 • Echantillon tumoral archivé Randomize 1:1 • Stade IIIB/IV Nivolumab 3 mg/kg IV/2 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 135 Docetaxel 75 mg/m2 IV /3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 137 • Critère de jugement pricnipal – Survie globale • Critères de jugement secondaires ̶ Taux de réponse objective ̶ Survie sans progression ̶ Corrélation expression PD-L1, toxicité ̶ Toxicité ̶ Qualité de vie N = 272 Spigel et al. ASCO 2015 Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017 • Survie globale Brahmer et al. NEJM 2015 Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017 • Survie sans progression Brahmer et al. NEJM 2015 Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017 ORR, % (95% CI) P-valuea Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine Median DOR,c mo (range) Median time to response,c mo (range) Nivolumab n = 135 Docetaxel n = 137 20 (14, 28) 9 (5, 15) 0.0083 1b 19 29 41 10 0 9 34 35 22 NR (2.9, 21+) 8.4 (1.4+, 15+) 2.2 (1.6, 12) 2.1 (1.8, 9.5) Spigel et al. ASCO 2015 Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017 • Bénéfice en termes de survie globale, survie sans progression, taux de réponse • Profil de tolérance favorable au nivolumab • Bénéfice observé dans tous les sous-groupes (patients>75 ans?) • Pas d’effet de l’expression de PD-L1 Brahmer et al. NEJM 2015 Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017 • Bénéfice en termes de survie globale, survie sans progression, taux de réponse • Profil de tolérance favorable au nivolumab • Bénéfice observé dans tous les sous-groupes (patients>75 ans?) • Pas d’effet de l’expression de PD-L1 AMM dans les CBNPC épidermoïdes à partir de la 2ème ligne Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) CBNPC Mutation EGFR? Réarrangement ALK? Non Oui Chimiothérapie à base de platine jusqu’à progression Chimiothérapie Thérapie ciblée docetaxel, pemetrexed erlotinib jusqu’à progression jusqu’à progression Thérapie ciblée jusqu’à progression Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) CBNPC Mutation EGFR? Réarrangement ALK? Non Chimiothérapie à base de platine jusqu’à progression Epidermoïde Non-Epidermoïde Nivolumab jusqu’à progression Chimiothérapie Thérapie ciblée docetaxel, pemetrexed erlotinib jusqu’à progression jusqu’à progression Oui Thérapie ciblée jusqu’à progression Nivolumab – Phase III Essai Check Mate 057 • Nivolumab vs. docetaxel, Non-épi, L2 (L3) • CBNPC non-épidermoïde • Stade IIIB/IV • 1 ligne antérieure par TKI si mutation EGFR ou réarrangement ALK • PS 0–1 • Echantillon tumoral archivé N = 582 Randomize 1:1 • 1 ligne antérieure à base de platine Nivolumab 3 mg/kg IV/2 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 292 • Critère de jugement pricnipal – Survie gloable • Critères de jugement secondaires Docetaxel 75 mg/m2 IV /3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 290 ̶ Taux de réponse objective ̶ Survie sans progression ̶ Corrélation expression PD-L1, toxicité ̶ Toxicité ̶ Qualité de vie Stratification : traitement de maintenance, nombre de lignes antérieures Paz-Ares et al. ASCO 2015 Essai Check Mate 057 – Survie globale Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) 12.2 9.4 100 90 mOS, mo 80 HR = 0.73 (96% CI: 0.59, 0.89); P = 0.0015 70 OS (%) 60 1-yr OS rate = 51% 50 40 1-yr OS rate = 39% 30 Nivolumab 20 10 Docetaxel 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 9 0 5 0 Time (months) Number of Patients at Risk Nivolumab 292 232 194 169 146 123 62 32 Docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 Borghaei et al. NEJM 2015 Essai Check Mate 057 – Survie globale • Croisement de courbes : 2 populations différentes? Muté Non muté Mok et al. N Engl J Med 2009 Essai Check Mate 057 – Survie sans progression 100 90 Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) 2.3 4.2 80 mPFS, mo 70 PFS (%) 60 HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932 50 40 30 1-yr PFS rate = 19% 20 Nivolumab 10 Docetaxel 1-yr PFS rate = 8% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time (months) Number of Patients at Risk Nivolumab 292 128 82 58 46 35 17 7 2 0 Docetaxel 290 156 87 38 18 6 2 1 1 0 Borghaei et al. NEJM 2015 Essai Check Mate 057 – Survie sans progression 100 90 Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) 2.3 4.2 80 mPFS, mo 70 PFS (%) 60 HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932 50 40 30 Nivolumab 20 10 Docetaxel 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time (months) Number of Patients at Risk Nivolumab 292 128 82 58 46 35 17 7 2 0 Docetaxel 290 156 87 38 18 6 2 1 1 0 Borghaei et al. NEJM 2015 Essai Check Mate 057 – Survie sans progression 100 90 Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) 2.3 4.2 80 mPFS, mo 70 PFS (%) 60 HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932 50 40 30 Nivolumab 20 10 Docetaxel 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time (months) Number of Patients at Risk Nivolumab 292 128 82 58 46 35 17 7 2 0 Docetaxel 290 156 87 38 18 6 2 1 1 0 Borghaei et al. NEJM 2015 Essai Check Mate 057 – Réponse ORR (95% CI) Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) 19% (15, 24) 12% (9, 17) Odds Ratio (95% CI) P-valuea Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine 1.72 (1.1, 2.6) 0.0246 1 18 25 44 11 <1 12 42 29 16 Median time to response,b mo (range) 2.1 (1.2, 8.6) 2.6 (1.4, 6.3) Median DOR,b mo (range) 17.2 (1.8, 22.6+) 5.6 (1.2+, 15.2+) 52 14 Ongoing response,c % Borghaei et al. NEJM 2015 Essai Check Mate 057 – Analyse en sousgroupes Overall Age Categorization (years) <65 ≥65 and <75 ≥75 Gender Male Female Baseline ECOG PS 0 ≥1 Smoking Status Current/Former Smoker Never Smoked EGFR Mutation Status Positive Not Detected Not Reported N 582 Unstratified HR (95% CI) 0.75 (0.62, 0.91) 339 200 43 0.81 (0.62, 1.04) 0.63 (0.45, 0.89) 0.90 (0.43, 1.87) 319 263 0.73 (0.56, 0.96) 0.78 (0.58, 1.04) 179 402 0.64 (0.44, 0.93) 0.80 (0.63, 1.00) 458 118 0.70 (0.56, 0.86) 1.02 (0.64, 1.61) 82 340 160 1.18 (0.69, 2.00) 0.66 (0.51, 0.86) 0.74 (0.51, 1.06) 0.25 Nivolumab 0.5 1.0 2.0 4.0 Docetaxel Valeur prédictive de PDL1 PD-L1 expressors PD-L1 non-expressors PD-L1 not quantifiable Borghaei et al. NEJM 2015 Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) CBNPC Mutation EGFR? Réarrangement ALK? Non Chimiothérapie Thérapie ciblée jusqu’à progression à base de platine jusqu’à progression Epidermoïde Non-Epidermoïde Nivolumab jusqu’à progression Oui Nivolumab jusqu’à progression Chimiothérapie selon statut tabagique, expression PD-L1 docetaxel, pemetrexed jusqu’à progression Chimiothérapie Thérapie ciblée docetaxel, pemetrexed erlotinib erlotinib jusqu’à progression jusqu’à progression jusqu’à progression Thérapie ciblée Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010 • Pembrolizumab vs. docetaxel, tout CBNPC, L2-L3 • CBNPC • Stade IIIB/IV • 1 ou 2 lignes antérieures dont une à base de platine • 1 ligne antérieure par TKI si mutation EGFR ou réarrangement ALK Pembrolizumab 2 mg/kg IV/3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 344 Pembrolizumab 10 mg/kg IV/3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 346 • PS 0–1 • Expression de PD-L1 ≥1% des cellules tumorales Docetaxel 75 mg/m2 IV /3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 343 • Critère de jugement pricnipal – Survie globale et survie sans progression – sur la population globale et chez les patients exprimant PD-L1 sur ≥50% des cellules tumorales • Critères de jugement secondaires ̶ Taux de réponse objective ̶ Durée de réponse ̶ Toxicité N = 582 Herbst et al. Lancet 2016 Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010 • Bénéfice de survie globale dans la population totale médiane : 10,4 m médiane : 12,7 m médiane : 8,5 m HR 0,71; p=0.0008 HR 0,61; p<0.0001 Herbst et al Lancet 2016 Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010 • Pas de bénéfice de survie sans progression dans la population totale Herbst et al Lancet 2016 Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010 • Bénéfice de survie sans progression et de survie globale chez les patients exprimant PD-L1 sur ≥50% des cellules tumorales Survie globale médiane : 14.9 m médiane : 17.3 m médiane : 8.2 m HR 0.54; p=0.0002 HR 0,50; p<0.0001 Herbst et al Lancet 2016 Plan • Rationnel • Résultats des essais cliniques • Facteurs prédictifs de réponse • Toxicité • Evaluation de la réponse • Perspectives Facteurs predictifs • Facteurs cliniques • Facteurs moléculaires • Facteurs anatomo-pathologiques Tabagisme • Le statut non fumeur est associé à une moins bonne réponse à l’immunothérapie, même en cas d’expression de PD-L1 – Keynote-001, pembrolizumab Facteurs moléculaires • Les mutations EGFR sont associées à une moins bonne réponse, survie sans progression et survie globale sous immunothérapie Charge mutationnelle Rizvi et al. Science 2015 Expression de PD-L1 • L’expression de PD-L1 est associée à une meilleure réponse sous anti-PD1/PD-L1 Garon et al. AACR 2015 Expression de PD-L1 • Environ 10% des patients n’exprimant pas PD-L1 tirent bénéfice des anti-PD-1/PD-L1 Garon et al. AACR 2015 Expression de PD-L1 Biologie de PD-L1 • • • • Test utilisé • • • • Hétérogénéité intra-tumorale Dynamique d'expression (IFN, traitement) Cellules tumorales vs cellules immunes Expression membranaire vs cytoplasmique Différents épitopes et anticorps Différentes plateformes Différents cut-offs Reproductibilité inter-observateurs ? PD-L1 Echantillon tissulaire Adapté d'après Martin Reck, ESMO Asia 2015 McLaughlin, JAMA Oncol 2015 • • • • Tumeur primitive vs métastase Biopsie archivée vs biopsie pré-traitement Ancienneté du prélèvement Représentativité de la biopsie Source : M. Pérol L’expression de PD-L1 est hétérogène Faux-négatif Source : M. Pérol Combinaison de l’interferon gamma et de l’expression de PD-L1 pour prédire la réponse au durvalumab Higgs B et al., ECC 2015 : LBA15 Plan • Rationnel • Résultats des essais cliniques • Facteurs prédictifs de réponse • Toxicité • Evaluation de la réponse • Perspectives Toxicité de l’immunothérapie Nivolumab (n = 287) Docetaxel (n = 268) Any Grade, Grade 3–4,a Any Grade, Grade 3–4,a % % % % Total patients with an event Endocrine, % Hypothyroidism Gastrointestinal, % Diarrhea Hepatic, % ALT increased AST increased Pulmonary, % Pneumonitis Skin, % Rash Pruritus Erythema Hypersensitivity/Infusion reaction, % Infusion-related reaction 69 10 88 54 7 0 0 0 8 1 23 1 3 3 0 <1 1 1 <1 0 3 1 <1 <1 9 8 1 <1 0 0 3 1 4 0 0 0 3 0 3 <1 Champiat et al. Ann Oncol 2016 Toxicité de l’immunothérapie • Hypophysite sous anti-CTLA4 Avant traitement Hypophyse normale 4,5 mm Céphalées et asthénie après 4 cures d’Ipilimumab Hypophyse 10,5 mm Toxicité de l’immunothérapie • Pneumopathie interstitielle diffuse Toxicité de l’immunothérapie • Colite inflammatoire Mr K., 71 ans, carcinome épidermoïde en progression après 2 lignes de chimiothérapie Août 2015 : Nivolumab réponse complète A 5 mois : apparition diarrhées profuses, corticothérapie fortes doses, hospitalisation 1 mois, arrêt définitif du nivolumab A 9 mois : maintien de la réponse complète Toxicité de l’immunothérapie • Bonne tolérance globale par rapport à la chimiothérapie • Complications potentiellement graves (colite, PID, hépatite ...) • Efficacité des corticoïdes à fortes doses (1-2 mg/kg), IV, à débuter rapidement • Information du patient et des correspondants médicaux • Intérêt d’un réseau de spécialistes habitués à la prise en charge de cette toxicité Qualité de vie • Amélioration de la qualité de vie sous nivolumab vs. chimio Gralla et al WCLC 2015 Plan • Rationnel • Résultats des essais cliniques • Facteurs prédictifs de réponse • Toxicité • Evaluation de la réponse • Perspectives Evaluation radiologique de la réponse • Immunothérapie : mécanisme d’action très différent de la chimiothérapie cytotoxique • Observations de cas de « pseudo-progressions » dus à un afflux de cellules inflammatoires Evaluation radiologique de la réponse • Réponses atypiques Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012 Evaluation radiologique de la réponse Evaluation radiologique de la réponse critères irRC • Critères irRC (immune-related Response Criteria) – Basés sur les critères OMS – 2 grandes modifications : Une nouvelle lésion ne signe pas automatiquement une progression : doit être incluse dans le calcul de la somme des produits des différentes cibles Une progression doit être confirmée sur un bilan réalisé au moins 1 mois plus tard sauf si progression clinique Plan • Rationnel • Résultats des essais cliniques • Facteurs prédictifs de réponse • Toxicité • Evaluation de la réponse • Perspectives Perspectives • Nouvelles AMM à venir? – pembrolizumab dans les CBNPC exprimant PD-L1 • Implémentation du marquage PD-L1 en pratique courante – effort d’harmonisation des tests à l’échelle nationale et internationale • Développement de nouveaux biomarqueurs Perspectives • Immunothérapie dès la 1ère ligne – en monothérapie vs. chimio – en association aux anti-CTLA4 vs. chimio – en association à la chimio vs. chimio Pembrolizumab 1ère ligne Design de l’étude CheckMate 227 Rizvi et al. ASCO 2015 Perspectives • Immunothérapie dans les stades locaux ou localement avancés Perspectives • Développement de nouvelles molécules d’immunothérapie Conclusion • Profonde mutation de l’algorithme de prise en charge des CBNPC – Intégration du nivolumab dans l’algorithme de prise en charge – Intégration prévue du biomarqueur PD-L1 – Gestion de nouvelles toxicités • Questions non résolues – – – – – – Comment expliquer l’amélioration de la SG alors que la SSP n’est pas modifiée? Pourquoi l’expression de PD-L1 n’est-elle pas prédictive dans les épidermoïdes? Quelle est la durée optimale de traitement? Que faire en cas de progression sous immunothérapie? Quelle molécule choisir, quand il y en aura plusieurs? Comment harmoniser les tests PD-L1? • Nouvelles molécules à venir – quelles associations? – quelle séquence optimale?
