Thromboembolie pédiatrique : Diagnostic & Traitement

Journal des Maladies Vasculaires (Paris)
© Masson, 2006, 31, 3, 135-142
DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT
DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE
EN PÉDIATRIE
M. RIGHINI (1), G. LE GAL (2), J.P. LAROCHE (3)
(1) Service d’Angiologie et d’Hémostase, Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse.
(2) EA 3878 et Département de Médecine Interne et Pneumologie,
Centre Hospitalier Universitaire de la Cavale Blanche, Brest, France.
(3) Service de Médecine Vasculaire, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier, France.
RÉSUMÉ :
Diagnostic et traitement de la maladie thromboembolique veineuse
en pédiatrie
La maladie thromboembolique veineuse est de plus en plus reconnue
comme une cause importante de morbidité et de mortalité en pédiatrie.
Elle survient en général dans le contexte d’une pathologie sévère de l’en-
fant, en particulier en tant que complication des néoplasies, des maladies
auto-immunes et est souvent localisée à l’endroit des abords vasculaires
(port-a-cath, voies veineuses centrales etc.) L’approche diagnostique et
thérapeutique de la maladie thromboembolique veineuse a été largement
étudiée et validée chez l’adulte, alors même qu’il n’existe qu’un nombre
très restreint d’études prospectives dans le domaine pédiatrique. Le dia-
gnostic de la maladie thromboembolique veineuse chez l’enfant repose
donc essentiellement sur l’utilisation de tests et de stratégies qui ont été
extrapolés des données obtenues à partir d’études ayant inclus unique-
ment des adultes mais qui n’ont jamais été correctement évaluées chez
l’enfant. Au-delà de ce premier écueil purement diagnostique, la prise en
charge thérapeutique souffre également d’un manque important de don-
nées solides. En effet, peu d’études ont validé de manière adéquate l’uti-
lisation des anticoagulants chez l’enfant. Les médicaments utilisés, les
doses et les intervalles thérapeutiques visés sont donc basés sur des ex-
trapolations venant des données rapportées par les études chez l’adulte.
Pourtant, la notion de « developemental haemostasis », c’est-à-dire d’un
système hémostatique très différent et en évolution dynamique au cours
de toute la période de l’enfance, est largement admise et suggère claire-
ment que les attitudes thérapeutiques chez l’enfant ne devraient pas sim-
plement être extrapolées des données adultes.
Du point de vue pratique, le caractère dynamique de l’hémostase des
enfants fait que la thérapeutique, en particulier les doses de traitements an-
ticoagulants sont variables d’une période à l’autre de la vie pédiatrique et
ne facilitent pas la prise en charge de ces patients. Certaines autres limites,
par exemple l’absence de formulation orale liquide pour les anti-vitamines
K ou l’absence de formulations contenant des doses adaptées d’HBPM
pour les enfants, ne facilitent pas la gestion de l’anticoagulation et l’obser-
vance des patients pédiatriques. (J Mal Vasc 2006 ; 31 : 135-142)
Mots-clés : Pédiatrie. Thrombose veineuse profonde. Embolie
pulmonaire. Hémostase.
ABSTRACT:
Diagnosis and treatment of thromboembolic events in pediatrics
Thromboembolic events are an increasingly commonly recognized
secondary complications in children treated for serious, life-threatening
primary diseases. Nevertheless the incidence of venous thromboembolic
disease remains 100 times less frequent in hospitalized children than
hospitalized adults, as recent data suggest an incidence of 5,3/10.000 pe-
diatric patients compared to an incidence of 2,5-5/100 in adult patients.
Diseases usually associated with thromboembolic events in children are
neoplasia, autoimmune or cardiac malformative disease. Contrarily to
what is observed in the adult, the majority of deep vein thrombosis
events occur at the upper limbs veins, usually at the place where devices
for venous access like port-a-cath or central venous lines are inserted.
Because of the relatively low incidence of venous thromboembolic
events in children, the diagnostic approach used are largely extrapolated
from guidelines obtained from adult studies. However, the diagnostic
performances of some diagnostic tools like Doppler-Ultrasound are
probably diminished in children. Moreover, the concept of developmen-
tal hemostasis, which stresses the point that the hemostatic system in
children is quite different from the adult one, is widely accepted and
clearly suggests that the diagnostic and therapeutic approach in pediatric
patients may not be simply extrapolated from data obtained in adult
studies.
From a more practical point of view, the fact that the hemostatic sys-
tem in children is a dynamic and evolving system, renders the therapeu-
tic approach quite complex. In particular, doses of anticoagulants vary
markedly across the pediatric age. The absence of adapted formulations
of commonly used anticoagulants, for example the absence of liquid for-
mulations of anti-vitamin K drugs, further complicates the administra-
tion and the correct monitoring of anticoagulation in children, and may
diminish observance in adolescent patients. Even though the concept
that “children are not little adults” is nowadays widely accepted, there is
an urgent need for prospective studies to better assess the modalities of
diagnosis and treatment of venous thromboembolic disease in this par-
ticular population. (J Mal Vasc 2006 ; 31 : 135-142)
Key-words: Paediatrics. Deep vein thrombosis. Pulmonary
embolism. Hemostasis.
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136 M. RIGHINI Journal des Maladies Vasculaires
INTRODUCTION
La maladie thromboembolique veineuse est de plus en
plus reconnue comme une cause importante de morbidité
et de mortalité en pédiatrie (1). Elle survient en général
dans le contexte d’une pathologie sévère de l’enfant, en
particulier en tant que complication des néoplasies, des
maladies auto-immunes ou des malformations cardia-
ques. Les manifestations cliniques sont souvent locali-
sées à l’endroit des abords vasculaires (port-a-cath, voies
veineuses centrales etc.) (2). L’incidence de la maladie
thromboembolique veineuse demeure environ 100 fois
plus rare chez l’enfant que chez l’adulte, aussi bien pour
la population générale que pour les patients hospitalisés
(1, 3, 4) (tableau I). La distribution de la MTEV en pé-
diatrie suit une répartition bimodale, avec une incidence
accrue des évènements thromboemboliques veineux à la
période néonatale et à l’adolescence. Il paraît important
de rappeler que le système hémostatique de l’enfant est
largement différent de celui de l’adulte. Les différences
précises en termes de concentrations facteurs ou inhibi-
teurs de l’hémostase ont bien été décrites par les travaux
originaux d’Andrew, auquel le lecteur pourra se référer
(5-7). Cet auteur a effectué un travail de pionnier impor-
tant en proposant des valeurs de références pour tous les
facteurs de la coagulation en fonction de l’âge. À noter
qu’un travail similaire, donnant une idée des temps de
coagulation chez l’enfant tout en tenant compte des réac-
tifs et des analyseurs actuels, est prochainement attendu
pour publication dans la revue Thrombosis et Haemostasis
(Monagle P et al.). Globalement, le système hémostati-
que de l’enfant est caractérisé par une nette diminution
de la capacité à générer de la thrombine et est donc plutôt
protecteur vis-à-vis du risque thrombotique. Ceci expli-
que en grande partie l’incidence très diminuée de la ma-
ladie thromboembolique veineuse chez l’enfant par
rapport à l’adulte (1). Ce système hémostatique particu-
lier est de plus un système dynamique en évolution per-
manente jusqu’à l’adolescence, ce qui explique que les
doses d’anticoagulants sont variables au cours de la pé-
riode pédiatrique avec une tendance marquée, en tout cas
en ce qui concerne les dosages des anticoagulants les
plus couramment utilisés (héparine standard, héparine de
bas poids moléculaire et anti-vitamines K), à la nécessité
de doses nettement plus élevées chez le nouveau-né ou le
petit enfant. La publication de nomogrammes pour les
doses d’administration initiale ou les doses de maintien
des anticoagulants de type héparine ou anti-vitamine K
sont disponibles dans la littérature (8). Ces nomogram-
mes facilitent l’anticoagulation chez l’enfant et peuvent
être retrouvés, par exemple, dans la dernière conférence
de consensus du Chest (American Consensus of Chest
Physicians on Antithrombotic and Thrombolytic The-
rapy) (8). Les particularités hémostatiques discutées ci-
dessus et la notion souvent rapportée dans la littérature
anglo-saxonne de « developmental haemostasis » suggè-
rent clairement que les données des études effectuées
chez l’adulte ne peuvent simplement être extrapolées et
appliquées à l’enfant. Néanmoins, malgré cette prise de
conscience et le fait que la notion que les enfants ne sont
pas des petits adultes — « children are not little adults »
— soit actuellement largement reconnue et retrouvée
dans la littérature, il faut bien admettre que la prise en
charge de la maladie thromboembolique veineuse en pé-
diatrie a été entièrement extrapolée des études provenant
de la littérature adulte. Ceci est vrai pour tous les aspects
du traitement, des tests diagnostiques utilisés aux inter-
valles de référence pour la surveillance de l’anticoagula-
tion. Il y a donc un besoin urgent d’études prospectives
concernant le diagnostic et le traitement de la maladie
thromboembolique veineuse en pédiatrie, aspect qui est
souligné par le fait que pendant ces dix dernières années,
moins de 10 essais prospectifs conduits à terme ont été
publiés (8). Ce travail ne se veut en rien une revue ex-
haustive pour la prise en charge de la maladie throm-
boembolique veineuse en pédiatrie, mais se limitera à
évoquer certaines limites des tests diagnostiques et cer-
tains problèmes spécifiques en ce qui concerne la gestion
de l’anticoagulation chez l’enfant.
LE DIAGNOSTIC DE LA THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE
EN PÉDIATRIE
L’approche diagnostique de la thrombose veineuse
profonde a été largement étudiée dans la population
adulte. De multiples études ont confirmé la validité des
D-dimères dans l’exclusion du diagnostic et les très bon-
nes performances de l’échographie de compression vei-
neuse des membres inférieurs (9, 10). De multiples
études avec suivi strict à trois mois, pour évaluer le ris-
que de récidive chez des patients non anticoagulés après
une stratégie diagnostique négative, ont montré la vali-
dité et la sécurité de ces approches (9, 10).
Reçu le 23 janvier 2006.
Acceptation par le Comité de rédaction le 30 mars 2006.
Tirés à part : M. RIGHINI, Médecin adjoint, Service d’Angiologie
et d’Hémostase, Département de Médecine Interne Générale,
Hôpitaux Universitaires de Genève, 24, rue Micheli-du-Crest,
1211 Genève 14, Suisse.
E-mail : [e-mail]
Rapport « Médecine vasculaire chez l’enfant » présenté au 40e congrès
du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris, 15-17 mars 2006.
TABLEAU I. – Incidence des thromboses veineuses profondes chez la
population adulte et pédiatrique.
Incidence of deep vein thrombosis in adult an
d
pediatric populations.
Incidence de TVP
symptomatiques
Enfants Adultes
Population générale 0,07-0,25/10 000 1-2/1 000
Patients hospitalisés 5,3/10 000 2,5-5 %
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Tome 31, no3, 2006 DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE EN PÉDIATRIE 137
Chez l’enfant, il n’existe aucune étude prospective
ayant validé la sécurité diagnostique d’exclure une
thrombose veineuse profonde sur la base d’un examen
écho-Doppler négatif. Néanmoins, il y a relativement
peu de raison de penser que l’examen serait moins fiable
au niveau des membres inférieurs, et bien qu’il n’y ait eu
aucune validation formelle de cette attitude, l’échogra-
phie de compression est largement utilisée comme test
diagnostique en présence d’une suspicion de thrombose
veineuse profonde chez l’enfant. Ceci est particulière-
ment utile en pratique clinique quotidienne, car la phlé-
bographie, qui demeure l’examen de référence est de
réalisation difficile chez l’enfant et nécessite souvent
une sédation ou une anesthésie générale. En ce qui con-
cerne le rôle des D-dimères chez l’enfant, certains
auteurs ont suggéré que la persistance de taux élevés
est un marqueur de mauvais pronostic après un pre-
mier évènement thromboembolique (11). Toutefois,
les D-dimères sont un test hautement sensible mais peu
spécifique, dont le taux est élevé lors de pathologies tu-
morales, infectieuses ou inflammatoires. Or, l’associa-
tion extrêmement fréquente de la maladie thrombo-
embolique veineuse de l’enfant avec des pathologies
néoplasiques, auto-immunes, inflammatoires ou infec-
tieuses suggère clairement que la proportion d’enfants
suspects de MTEV avec un dosage de D-dimères néga-
tifs, ayant donc une relevance pour l’exclusion de la
maladie thromboembolique veineuse sera faible (12).
De plus, aucune étude bien conduite n’a validé l’utilisa-
tion de ce test dans l’exclusion de la maladie throm-
boembolique veineuse en pédiatrie et les particularités
du système hémostatique de l’enfant peuvent suggérer
que les seuils validés chez l’adulte ne sont pas idéaux
dans ce contexte particulier.
Contrairement à ce que l’on constate chez l’adulte, les
thromboses veineuses profondes chez l’enfant touchent
avant tout les veines des membres supérieurs, en particu-
lier à l’endroit d’insertion des voies d’accès veineux
(port-a-cath et voies veineuses centrales) (2). Il est bien
connu que l’écho-Doppler des membres supérieurs a
des performances limitées chez l’adulte. En particulier,
il est intéressant de rappeler que Baarslag et al. avaient
rapporté que le critère « incompressibilité de la veine
sous-clavière » avait une sensibilité (82 % ; IC 95 % :
70-93 %) et une spécificité (82 % ; IC 95 % : 72-92 %)
relativement limitées par rapport à la phlébographie
chez des adultes présentant une suspicion clinique de
thrombose veineuse profonde du membre supérieur (13).
Les performances du test étaient encore bien moindres
en présence d’une « anomalie de flux isolée » (sensibili-
té 50 % par rapport à la phlébographie). Chez l’enfant il
n’y a pas d’étude ayant validé la place de l’écho-Doppler
des membres supérieurs chez des patients symptomati-
ques. Les seules données concernant les performances
diagnostiques de l’échographie dans ce contexte pro-
viennent de l’étude PARKAA. Il s’agissait d’une étude
conduite chez 66 patients atteints d’une leucémie lym-
phoblastique aiguë, tous porteurs de port-a-cath et
asymptomatiques. Il est clair que l’absence de symptô-
mes de thrombose veineuse du membre supérieur contri-
bue à diminuer les performances de l’échographie,
comme cela a été montré pour la détection par échogra-
phie des thromboses proximales des membres inférieurs
chez des patients asymptomatiques (14). Toutefois, il est
intéressant de rapporter que la sensibilité de l’échogra-
phie par rapport à la phlébographie dans cette étude était
très décevante (37 %) (15). Par contre, dans cette étude,
la phlébographie n’avait pas permis de diagnostiquer
quatre thromboses jugulaires qui paraissaient indiscuta-
bles en écho-Doppler. Ceci suggère que l’écho-Doppler
demeure probablement l’examen de choix pour les vais-
seaux jugulaires. Néanmoins, les limites potentielles de
l’examen au niveau sous-clavier suggèrent qu’en pré-
sence d’une forte suspicion clinique, la démarche dia-
gnostique soit poursuivie par un autre examen
d’imagerie. Dans ce contexte, l’angio- scanner ou l’an-
gio-IRM ont probablement des bonnes performances
pour les veines sous-clavières et les troncs veineux bra-
chio-céphaliques mais leur réalisation nécessite souvent
une sédation, voire une anesthésie générale.
LE DIAGNOSTIC D’EMBOLIE PULMONAIRE EN PÉDIATRIE
Chez l’adulte, plusieurs stratégies diagnostiques de
l’embolie pulmonaire ont fait preuve de leur efficacité,
avec des taux d’évènements thromboemboliques au sui-
vi de trois mois de l’ordre de 2 %. Ces stratégies dia-
gnostiques se basent sur l’utilisation séquentielle de
tests tels que la probabilité clinique, le dosage des D-di-
mères, l’échographie de compression des membres infé-
rieurs, la scintigraphie de ventilation-perfusion, et plus
récemment, le scanner spiralé (16, 17). Malheureuse-
ment, il n’existe aucune étude prospective pragmatique
concernant le diagnostic de cette pathologie chez l’en-
fant (18). Comme déjà discuté, l’utilité des D-dimères
est probablement limitée dans ce contexte. L’utilité et
l’intérêt de la probabilité clinique empirique n’ont ja-
mais été analysés en pédiatrie et les scores de prédiction
n’ont été développés que pour des populations adultes.
La place de l’échographie de compression des veines
des membres inférieurs, elle non plus, n’a jamais été étu-
diée dans ce contexte. Le diagnostic repose dans une
majorité de centres sur la réalisation d’une scintigraphie
de ventilation-perfusion ou d’une angiographie pulmo-
naire. Toutefois, il est probable que le scanner spiralé,
en particulier doté de la technologie multi-barrettes, de-
vrait être particulièrement utile en pédiatrie. Chez
l’adulte, le scanner multi-barrettes est sensible et spéci-
fique pour le diagnostic d’embolie pulmonaire et a lar-
gement détrôné la scintigraphie (17). La scintigraphie
est un examen fonctionnel dont l’interprétation est com-
plexe et dont les performances peuvent être fortement
diminuées par la présence d’anomalies pleurales ou du
parenchyme pulmonaire (épanchements pleuraux, pneu-
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138 M. RIGHINI Journal des Maladies Vasculaires
mothorax, condensations pulmonaires). Plusieurs études
adultes ont d’ailleurs montré que les performances de la
scintigraphie diminuent avec l’âge, en parallèle avec la
prévalence augmentée d’anomalies cardio-pulmonaires
chez les patients âgés (19). Le scanner spiralé permet lui
une imagerie directe du thrombus et les performances du
test sont peu perturbées par les anomalies concomitantes
des tissus pulmonaires ou pleuraux, du moins chez
l’adulte (20). Du point de vue théorique et sous réserve
du fait qu’il nécessite une sédation ou une anesthésie gé-
nérale pour sa réalisation, le scanner spiralé multi-bar-
rettes devrait être un test idéal en pédiatrie, mais ceci
demande à être confirmé dans des études pragmatiques.
L’angiographie par résonance magnétique nucléaire a
deux avantages par rapport au scanner spiralé : l’absence
d’irradiation et l’utilisation de produits de contraste
moins dangereux, ce qui est particulièrement important en
pédiatrie. De plus, cet examen permet de visualiser en un
temps les artères pulmonaires, la veine cave supérieure,
les troncs veineux brachio-céphaliques et les veines sous-
clavières, ce qui est un avantage considérable vu la loca-
lisation préférentielle des thromboses au niveau des voies
d’accès vasculaires chez l’enfant. Les inconvénients de
l’angiographie par résonance magnétique nucléaire sont
une disponibilité limitée, un temps d’examen relative-
ment long, et la nécessité d’une expertise locale importan-
te pour sa réalisation et son interprétation. De plus, il
n’existe actuellement aucune étude pragmatique ayant
utilisé cet examen dans l’exclusion de l’embolie pulmo-
naire, ceci aussi bien chez des adultes qu’en pédiatrie.
QUELQUES ASPECTS DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT
EN PÉDIATRIE
L’héparine non fractionnée
La plupart des attitudes thérapeutiques suivies en pé-
diatrie résultent d’extrapolations à partir des recomman-
dations obtenues chez l’adulte. Les études disponibles
en pédiatrie sont limitées et se basent essentiellement
sur des études ou des séries non contrôlées, ce qui expli-
que que les niveaux de recommandations soient faibles.
L’héparine standard est largement utilisée en pédia-
trie, ce qui a permis le développement d’un nomogram-
me pour l’adaptation des doses. Ce nomogramme a été
testé dans une étude prospective (21) et semble permettre
une adaptation correcte de l’anticoagulation dans 90 %
des cas. Des bolus de 75-100 U/kg sont habituellement
utilisés. Les doses de maintien sont dépendantes de l’âge
et sont de 28 U/kg/heure chez les enfants de moins d’un
an et de 20 U/Kg/heure chez les enfants plus âgés. Les
doses nécessaires diminuent ensuite pour se rapprocher
des doses adultes (22). Il est important de rappeler que
l’héparine agit par l’intermédiaire de l’antithrombine.
Cette protéine est très abaissée chez le nouveau-né nor-
mal et encore plus chez le prématuré (les concentrations
fœtales de l’antithrombine de la 20e à la 38esemaine de
gestation sont de l’ordre de 20-40 % des concentrations
chez l’adulte). On pourrait donc s’attendre à une résis-
tance à l’héparine dans ces deux situations. Pour des rai-
sons encore non clairement expliquées, cette résistance,
retrouvée de manière inconstante dans les études in vitro
est rarement rencontrée en pratique clinique. Toutefois,
en présence d’une résistance à l’héparine et d’une indi-
cation absolue et vitale à l’anticoagulation, certains ex-
perts associent des perfusions en antithrombine au
traitement héparinique. Le suivi de l’héparinisation chez
les petits enfants est problématique car le temps de
céphaline activé (TCA) est spontanément allongé. Ceci
explique que le dosage de l’activité anti-Xa est considéré
plus fiable que le TCA pour le suivi de l’anticoagulation
dans ce contexte. À noter que les valeurs de référence vi-
sées pour une anticoagulation thérapeutique ont été
adaptées de la littérature adulte (0,35-0,70 U/ml). Certai-
nes études rapportent que lors d’un évènement throm-
boembolique aigu en pédiatrie, la présence d’un lupus
anticoagulant est retrouvée dans 25 % des cas, ce qui
peut également faussement allonger le TCA et l’adapta-
tion ultérieure des doses d’héparine. L’incidence d’évè-
nements hémorragiques sous héparine standard est mal
connue en pédiatrie. Une étude de cohorte avec quelques
limitations méthodologiques et un nombre limité de pa-
tients inclus a rapporté un taux d’hémorragies totales de
1,9 % (IC 95 % : 0,1-10,2 %) (21).
Le développement d’une thrombopénie induite à
l’héparine a été rapporté dans plusieurs cas et a été dé-
crit chez des enfants dont l’âge varie de 8 mois à 15 ans
(23, 24). L’incidence de cette complication semble su-
périeure à celle rencontrée chez l’adulte et est particuliè-
rement fréquente en milieu de soins intensifs (environ
2 %) (25).
Une autre complication des traitements prolongés par
héparine est l’ostéoporose. À l’heure actuelle seuls trois
cas d’ostéoporose induite par l’héparine ont été rapportés
dans la littérature et 2 des patients rapportés recevaient
également des corticostéroïdes (26-28). Néanmoins,
l’utilisation prolongée de doses thérapeutiques d’hépari-
ne standard est déconseillée en pédiatrie.
Les héparines de bas poids moléculaire
Les héparines de bas poids moléculaire sont rapide-
ment devenues l’agent anticoagulant de choix chez une
majorité de patients pédiatriques, aussi bien pour la pro-
phylaxie que pour le traitement de la maladie throm-
boembolique veineuse. Les avantages potentiels pour
les patients pédiatriques sont une nécessité moindre de
monitoring vu la meilleure biodisponibilité. Ceci est
particulièrement important en pédiatrie car la probléma-
tique des accès veineux demeure une difficulté majeure.
L’absence d’interactions médicamenteuses et un risque
nettement diminué d’ostéopénie/ostéoporose ou de
thrombopénie induite à l’héparine sont les autres prin-
cipaux avantages des héparines de bas poids moléculai-
re. L’intervalle de référence pour une anticoagulation
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Tome 31, no3, 2006 DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE EN PÉDIATRIE 139
thérapeutique a été extrapolé des études adultes et est de
0,5-1,0 U/ml dans un échantillon prélevé 4-6 heures
après une injection cutanée (1).
Il existe des nomogrammes d’adaptation des doses
pour quatre héparines de bas poids moléculaire :
l’enoxaparine, la réviparine, la daltéparine et la tinzapa-
rine (8, 29) (tableau II). Les résultats d’une étude rétros-
pective testant le nomogramme pour l’adaptation des
doses d’enoxaparine montrent que ce nomogramme per-
mettait d’obtenir un intervalle thérapeutique (activité
anti-Xa entre 0,5 et 1,0 U/ml) chez 61 à 67 % des pa-
tients. Par contre, la proportion d’enfants de moins de
deux mois dans l’intervalle thérapeutique était de l’ordre
de 20 %, ce qui suggère qu’un monitoring beaucoup plus
strict avec des adaptations plus fréquentes des doses est
indispensable chez les très petits enfants.
Les HBPM sont-elles efficaces pour le traitement de
la maladie thromboembolique veineuse en pédiatrie ?
Une étude prospective ouverte a comparé l’efficaci-
té d’un traitement par HBPM (Reviparine) sur une du-
rée de trois mois contre un traitement par héparine non
fractionnée pendant 5 jours suivi par des anti-vitami-
nes K (REVIVE study) en présence d’un évènement
thromboembolique aigu symptomatique confirmé par
un test objectif (30). Comme trop souvent en pédiatrie,
l’étude a dû être stoppée prématurément en raison d’un
rythme d’inclusion insuffisant et par conséquent le
nombre de patients inclus limite la puissance statisti-
que de l’étude. Les critères de jugement analysés
étaient la survenue d’une récidive thromboembolique
et/ou la survenue de complications hémorragiques.
Comme on peut le voir dans le tableau III, il n’y avait
pas de différences majeures entre les deux bras de
l’étude, suggérant que l’efficacité de ces deux traite-
ments est superposable.
LES ANTI-VITAMINES K (AVK) EN PÉDIATRIE
Pour un INR identique, le plasma des enfants sous
AVK a une capacité à générer la thrombine qui est de
25 % inférieure à celle des adultes (31). Ce point parti-
culier suggère que l’INR optimal chez les enfants pour-
rait être inférieur à celui habituellement recommandé
chez l’adulte. Néanmoins, il n’y a jamais eu d’étude
ayant évalué l’INR idéal chez les patients pédiatriques et
l’intervalle de référence visé pour le traitement de la ma-
ladie thromboembolique veineuse a donc été extrapolé
des données adultes (INR visé : 2-3).
L’utilisation des anti-vitamines K chez les nouveau-
nés et pendant la première année de vie est problémati-
que. En effet, ces médicaments sont sujets à de multi-
ples interactions soit d’origine médicamenteuse soit
liées à l’alimentation. En particulier, le lait maternel
contient très peu de vitamine K, ce qui fait que les
TABLEAU II. – Doses proposées pour trois héparines de bas poids
moléculaire largement disponibles, en fonction de l’âge ou
du poids.
Prophylactic and therapeutic doses of some widely
available low-molecular weight heparins.
Enoxaparine Âge < 2mois Âge > 2 mois
Dose thérapeutique
pour l’enoxaparine 1,5 mg/kg/12 h 1,0 mg/kg/12 h
Dose prophylactique
pour l’enoxaparine 0,75 mg/kg/12h 0,5 mg/kg/12h
Tinzaparine Âge < 3 mois Âge > 3 mois
Dose thérapeutique
pour la tinzaparine
250 anti FXa
IU/ml/24 h
175 anti-FXa
IU/ml/24h
Réviparine Poids < 5 kg Poids > 5 kg
Dose thérapeutique
pour la réviparine 150 U/kg/12h 100 U/kg/12h
Dose prophylactique
pour la réviparine 50 U/kg/12h 30 U/kg/12h
TABLEAU III. – Résultats de l’étude REVIVE en terme de récidives
thromboemboliques et de complications hémorragiques
chez des enfants avec un évènement thromboembolique
aigu randomisé pour un traitement par HBPM (reviparine)
ou pour un traitement par héparine standard pendan
t
5 jours.
Main results of the REVIVE study displayed as
thromboembolic recurrent event and hemorrhagic
complications in pediatric patients with an acute
thromboembolic event randomized to a 3-month Low-
Molecular Weight Heparin treatment (reviparine) versus a
classical treatment with fractionated heparin for 5 days
followed by warfarin.
Évènements
n (%)
Reviparine Héparine
standard
et warfarine
P
Nombre
de patients 36 40
Récidive TVP 2 (5,6 ) 3 (7,5)
Récidive EP 0 (0) 1 (2,5)
Décès
par MTEV 0 (0) 0 (0)
Récidives
TVP et EP 2 (5,6) 4 (10) 0,677
Saignements
majeurs 2 (5,6) 5 (12,5) 0,45
Tous
saignements 32 (88,9) 28 (70,0) 0,053
Abréviations : TVP : thrombose veineuse profonde. EP : embolie
pulmonaire. MTEV : maladie thromboembolique veineuse.
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