Les vitamines B9 et B12

Dossier scientifique
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Les vitamines B9 et B12 : rôle métabolique,
étiologies et conséquences des carences,
méthodes d’exploration et recommandations
nutritionnelles
RÉSUMÉ
Les folates et cobalamines sont des cofacteurs nécessaires à la synthèse de l’ADN via des réactions de transfert
d’unités monocarbonées. Les conséquences d’une carence en l’une ou l’autre de ces vitamines portent d’abord sur
les processus tissulaires à haut niveau de renouvellement, au premier rang desquels l’hématopoïèse et les tissus
muqueux. L’atteinte hématologique est variable, de la classique « anémie mégaloblastique » à des formes moins expres-
sives telles que des thrombopénies isolées. Mais le diagnostic doit également être évoqué devant des manifestations
extrahématologiques qui dépendent de fonctions métaboliques propres à chacune de ces vitamines. Ainsi, la vitamine
B12 est impliquée dans la synthèse de la myéline, et les carences peuvent induire des manifestations neuropsychia-
triques parfois irréversibles. Les carences en folates chez la femme enceinte ont, elles, été associées à des défauts
de fermeture du tube neural, et une supplémentation systématique dès la phase de conception est recommandée.
Le diagnostic de routine est basé sur les dosages immunologiques des folates et de la vitamine B12 sériques dont
l’interprétation doit toujours tenir compte du tableau clinique car ils manquent de spécicité et parfois de sensibilité.
Dans des situations diagnostiques difciles, des tests complémentaires tels que le dosage de l’homocystéine dans ces
deux carences, de l’holo-transcobalamine et de l’acide méthyl-malonique dans les carences en B12, ou des folates
érythrocytaires dans les carences en folates peuvent être proposés.
ABSTRACT
Folates and cobalamins: functions in cell metabolism, causes
and diagnosis of deficiencies, and nutrient requirements
Folates and cobalamins are cofactors both involved in DNA synthesis through
one carbon metabolism. Any deciency in one of these vitamins will impact tissues
with a high mitotic index, particularly mucosa and hematopoiesis, leading to the
classical glossitis and megaloblastic anemia. However, hematological impairment
may be more discreet and difcult to recognize, restricted to macrocytosis or
isolated thrombocytopenia. Of note, deciency may lead to extra hematological
features that depend on specic metabolic functions of each vitamin. Cobalamins
are involved in myelin synthesis and deciency may lead to sometimes irrever-
sible neuropsychiatric complications. Folates deciency in pregnant women has
been associated with neural tube defects and peri-conception folic acid supple-
mentation is now recommended. Routine biological diagnosis is based on serum
folates and vitamin B12 immuno-assays that should be interpreted carefully and
confronted with clinical data. In difcult cases, other tests with a higher sensitivity
and/or specicity such as homocysteine, methylmalonic acid, holotranscobalamin
and red blood cell folates level can be used.
MOTS CLÉS
◗ anémie mégaloblastique
◗ cobalamine
◗ folate
◗ homocystéine
KEYWORDS
◗ cobalamin
◗ folate
◗ homocysteinemia
◗ megaloblastic anemia
Maïlys Le Guyader, Loïc Garçon*
Service d’hématologie biologique, Centre de biologie humaine, Centre hospitalier universitaire Amiens, 80054 Amiens Cedex 1, France.
*Auteur correspondant : [email protected] (L. Garçon).
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Introduction
Dans l’organisme, les folates sont impliqués en tant
que cofacteurs dans les réactions de transfert d’unités
monocarbonées indispensables au métabolisme cellu-
laire puisque impliquées dans la synthèse des nucléo-
tides, la synthèse de certains acides aminés et, indirec-
tement, dans le transfert de groupes méthyls (gure 1).
Les voies métaboliques impliquant les folates sont inter-
dépendantes, prennent place dans le noyau, la mito-
chondrie et le cytoplasme et participent à :
◗ la biosynthèse des purines ;
◗ la biosynthèse de thymidylate ;
◗ la production de méthionine à partir d’homocystéine.
La méthionine est elle-même nécessaire à la produc-
tion de S-adénosyl-méthionine, cofacteur des réactions
de méthylation. La vitamine B12 ou cobalamine appar-
tient, quant à elle, à la famille des corrinoïdes, structure
comportant un atome de cobalt. Elle est impliquée dans
la synthèse de l’ADN, mais aussi dans le développement,
la myélinisation et la fonction du système nerveux.
Dans la cellule, la vitamine B12 est impliquée dans deux
fonctions métaboliques essentielles :
◗ dans la mitochondrie, l’adénosyl-cobalamine sert de
cofacteur à la méthyl-malonique-CoA-mutase permet-
tant la production de succinyl-CoA à partir de méthyl-
malonyl-CoA. En cas de carence en adénosyl-B12,
l’inhibition de cette réaction augmente la quantité de
substrat qui est alors converti en acide méthyl-malo-
nique (MMA). La succinyl-CoA joue un rôle essentiel
dans l’oxydation des acides gras et la cétogenèse,
◗ dans le cytoplasme, la méthyl-B12 sert de cofacteur
à la méthionine-synthétase, qui produit de la méthio-
nine à partir de l’homocystéine. Cela représente un
moyen de métaboliser l’homocystéine, potentiellement
toxique, de produire la méthionine indispensable à la
synthèse protéique, et de fournir à la cellule des don-
neurs de radicaux méthyls. C’est d’ailleurs à ce niveau
que l’interaction entre le métabolisme de la B12 et des
folates se produit : la méthionine synthétase, qui utilise
la méthyl-B12 comme cofacteur, permet parallèlement
la déméthylation du méthyl-tétrahydrofolate en tétra-
hydrofolate, source de 5,10-méthylène-tétrahydrofolate
nécessaire à la synthèse d’ADN.
Absorption
Folates et acide folique
La première description du traitement de l’ané-
mie mégaloblastique a été rapportée par Lucy Wills
en 1931, qui a observé la guérison d’un cas d‘ané-
mie macrocytaire « tropicale » chez une femme
enceinte par consommation de « marmite », une
pâte à tartiner à base d’extraits de levure [1]. Les
folates sont apportés par l’alimentation sous forme
de polyglutamates à la différence de l’acide folique,
forme de synthèse plus stable ayant une meilleure
biodisponibilité proposée en thérapeutique, dans
les suppléments alimentaires et dans la « fortica-
tion » des farines et graines aux États-Unis, Canada
ou encore au Chili. Les folates sont labiles et faci-
lement détruits par la chaleur et la lumière [2].
DHF : dihydrofolate
THF : tétrahydrofolate MS : méthionine-synthétase MTHFr : méthylène-tétrahydrofolate-réductase DHFr : dihydrofolate-réductase
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Figure 1. Métabolisme des folates.

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Les vitamines du groupe B
Les aliments riches en folates sont principalement
les légumes verts, les fruits secs, le foie, les levures
alimentaires, le jaune d’œuf. Ils sont convertis en
monoglutamates dans l’intestin avant leur absorption,
principalement jéjunale, active et pH-dépendante. Les
deux formes de vitamine B9 (acide folique et folates)
ne sont plus distinguables après absorption intesti-
nale. L’acide folique est converti dans l’entérocyte
en tétrahydrofolate (THF), correspondant à la forme
tissulaire active, puis après méthylation en N5-méthyl-
THF il devient la forme circulante [3].
Cobalamines
Chez l’adulte, les réserves de vitamine B12 sont
essentiellement hépatiques et sont estimées entre
3 et 5 mg[4]. L’absorption digestive des cobalamines
fait intervenir un phénomène de diffusion passive, qui
représente 1 à 2 % de l’apport quotidien, au niveau
des muqueuses [5]. Cependant, la grande majorité des
apports alimentaires de B12 est absorbée par un pro-
cessus actif durant environ quatre heures (gure 2). La
vitamine B12 est libérée des protéines alimentaires par
Figure 2. Absorption, circulation et utilisation de la vitamine B12.
HC : haptocorrine FI : facteur intrinsèque MMA : acide méthyl-malonique
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1. Consommation excessive de NO
en revanche de plus en plus reconnues chez le nourris-
son et la reconnaissance de cette carence en vitamine
B12 est importante du fait de ses conséquences en
termes de croissance, de complications neurologiques
et de décience intellectuelle, parfois en l’absence de
tout signe hématologique. Dans les pays développés,
les carences sont surtout observées en cas de décit
chez la mère, le plus souvent végétalienne mais aussi en
cas d’allaitement prolongé au-delà de quatre mois [8].
Défaut d’absorption
Outre la gastrectomie et la résection iléale, la prévalence
de la carence en B12 est augmentée chez les patients
après chirurgie bariatrique et by-pass gastrique. On en
rapproche la « mal dissociation de la vitamine B12 des
protéines alimentaires » chez les sujets âgés, favorisée par
l’achlorydrie gastrique, la gastrite atrophique (liée ou non à
Helicobacter pylori) [9], un traitement par antiacide au long
cours ou par la metformine, ou encore l’insufsance pan-
créatique exocrine, par défaut de dissociation du complexe
B12-haptocorrine. Les maladies inammatoires chroniques
ainsi que la sprue tropicale sont aussi des causes classiques
Tableau 1. Principales étiologies
de carence en cobalamines.
l’action de la salive puis du pH gastrique et se lie à l’hapto-
corrine. Les cellules pariétales gastriques produisent le
facteur intrinsèque (FI), mais la liaison B12-FI ne se fait
qu’au niveau de l’intestin grêle. Le complexe FI-B12 est
alors transporté jusqu’à l’iléon terminal où il se xe
sur un récepteur complexe comportant les protéines
« cubiline/amnioless ». Cette xation entraîne son endo-
cytose et la libération de la B12 dans les lysosomes.
Dans le plasma, le transport de la B12 est assuré par
deux protéines : l’haptocorrine et la transcobalamine :
◗ l’haptocorrine (HC) transporte 80 % environ de
la vitamine B12 totale dans le sang. Il ne s’agit pas
d’une forme « active » puisque les cellules utilisatrices
n’ont pas de récepteur. Le complexe haptocorrine-
B12 est surtout adressé au foie et participe au cycle
entérohépatique ;
◗ la transcobalamine (TC) correspond à une fraction
minoritaire (20 %) de la vitamine B12 dans le sang
mais représente sa forme active. La transcobalamine,
saturée à hauteur de 20-40 %, est appelée holo-
transcobalamine (holoTC).
Étiologies principales
des carences
Carence en folates
Une diminution de l’apport alimentaire ou de l’absorp-
tion des folates entraîne d’abord une diminution des
concentrations sériques, puis tissulaires dont la moi-
tié est présente au niveau du foie en quantité suf-
sante pour quatre mois. L’inadéquation entre apports
alimentaires et besoins est la première cause de
carence dans le monde et plus particulièrement en
cas d’augmentation des besoins : grossesse, allaite-
ment, hémolyse chronique, dermite exfoliative éten-
due ou lorsque l’absorption digestive est altérée dans
les diarrhées chroniques et les maladies inammatoires
digestives (maladie de Crohn, sprue tropicale, maladie
cœliaque) [6]. L’alcoolisme chronique à partir de 80 g
d’éthanol par jour induit des carences liées à un défaut
d’apport, une malabsorption, un défaut de captation
hépatique et une excrétion rénale accrue [7]. L’insuf-
sance rénale en dialyse est également associée à une
carence en folates, tout comme certains traitements
« anti-métabolites » par défaut d’utilisation des folates,
comme les antiépileptiques (phénytoïnes, primidone),
le triamtérène, la sulfasalazine, la triméthoprime ou
encore le méthotrexate.
Carence en cobalamines
Carence d’apport
Les carences d’apport (tableau 1) chez l’adulte sont
essentiellement le fait d’un régime végétalien, ou très
pauvre en produits laitiers et en viandes. Elles sont
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Malabsorption sévère
1. Maladie de Biermer
2. Gastrectomie
3. By-pass ou autre chirurgie bariatrique
4. Résection iléale
Malabsorption modérée
1. Maldissociation de la vitamine B12 des protéines
alimentaires (sujets âgées)
2. Gastrite atrophique modérée non Biermerienne
(H. pylori…)
3. Metformine
4. Anti-acides, IPP au long cours
5. Insufsance pancréatique externe
Cause constitutionnelle
1. Absorption : maladie d'Imerslund-Gräsbeck : mutation
du gène codant la cubiline
2. Transport : décit constitutionnel en transcobalamine
3. Utilisation cellulaire : anomalie congénitale du métabolisme
des cobalamines
Carence d'apport
1. Régime pauvre en viande et produit lacté
2. Végétalien
3. Enfant allaité avec mère carencée
Inhibition de l'activité cellulaire de la B12

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Les vitamines du groupe B
et sont souvent responsables de carences mixtes. Le syn-
drome d’Imerslund-Gräsbeck, lié à une mutation des gènes
CUBN ou AMN, entraînant la perte de l’absorption iléale
du complexe B12-FI, conduit à une mégaloblastose dès
l’enfance, associée à des troubles neurologiques et à une
protéinurie en raison de l’implication de ce récepteur dans
la réabsorption des protéines de l’urine primaire.
La maladie de Biermer ou anémie pernicieuse est le pro-
totype de la carence en vitamine B12 et correspond éga-
lement à un défaut d’absorption par absence de FI. Elle
est secondaire à une gastrite atrophique auto-immune
entraînant la destruction des cellules pariétales. La détec-
tion d’anticorps antifacteur intrinsèque a une haute spé-
cicité (97 %) mais doit être faite à distance d’une injec-
tion de vitamine B12. A contrario, ce test est peu sensible
puisque négatif dans 40 à 60 % des cas. La recherche d’an-
ticorps anticellules pariétales gastriques a une sensibilité
de 80 % mais manque de spécicité puisqu’ils peuvent
être présents chez 10 % de la population générale. Ils
témoignent de la présence d’anticorps anti-estomac qui
peuvent s’associer à une gastrite atrophique et au déve-
loppement ultérieur d’une anémie pernicieuse [9]. Enn,
la présence d’anticorps anti-FI à titre élevé peut fausse-
ment normaliser le dosage de vitamine B12 sérique avec
certains kits et le recours au dosage d’autres marqueurs
(MMA ou homocystéine) est ici indispensable. Une valeur
élevée de la gastrinémie à jeun ou l’abaissement du pep-
sinogène ont aussi une très bonne sensibilité (évaluée à
90 %) [10].
Anomalies du métabolisme cellulaire
de la vitamine B12
En dehors des rares anomalies constitutionnelles du
métabolisme des cobalamines, une exposition prolongée
au NO peut également entraîner une mégaloblastose
par inhibition de l’utilisation cellulaire de la vitamine
B12. En effet, le NO inactive la méthyl-cobalamine au
site catalytique de la méthionine-synthétase, entraînant
une déplétion progressive en vitamine B12 au niveau
cellulaire alors que les concentrations sériques sont
normales [11] (tableau 1).
Conséquences des carences
Conséquences hématopoïétiques
communes
La conséquence la plus classique des carences est
hématopoïétique, reet direct de la diminution de
la synthèse d’ADN dont l’effet prédomine dans les
tissus à renouvellement rapide. Cela explique les
troubles muqueux associés à ces carences, notam-
ment la glossite, et surtout la classique anémie méga-
loblastique par asynchronisme de maturation nucléo-
cytoplasmique, avec aspect immature des noyaux
érythroblastiques contrastant avec une maturation
cytoplasmique relativement préservée. L’atteinte
hématologique se traduit dans un premier temps
par une macrocytose isolée qui évolue progressive-
ment vers un tableau de mégaloblastose carentielle
associant anémie macrocytaire et atteintes qualita-
tive et quantitative des autres lignées. Les paramètres
hématologiques sont communs aux deux carences :
macrocytose, anisocytose, macro-ovalocytose, par-
fois tableau de « pseudo-MATT » avec schizocytose,
thrombopénie, pancytopénie, hypersegmentation
des polynucléaires neutrophiles (présence de 5 % de
PNN avec 5 lobes ou 1 % avec 6 lobes). Ces signes ne
sont pas spéciques et manquent de sensibilité dans
les formes débutantes.
Folates et grossesse
Au cours de la grossesse, les apports alimentaires des
folates/acide folique doivent à la fois couvrir les besoins
maternels et assurer le bon développement du fœtus et du
placenta. En effet, plusieurs anomalies de développement
ont été associées à une carence en vitamine B9 [12] : petit
poids de naissance, prématurité, retard de croissance mais
aussi anomalies de fermeture du tube neural qui aboutissent
à l’exposition du tissu neuronal de la région crânienne
(anencéphalie) ou de la région spinale (spina bifida).
Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont
multifactoriels et impliquent des facteurs nutritionnels,
environnementaux, alimentaires et génétiques. Deux
études ont montré une réduction de ce risque par sup-
plémentation systématique en acide folique dès la phase
de conception [13,14]. La supplémentation alimentaire
continue en acide folique serait une alternative efcace,
puisqu’en Amérique du Nord l’enrichissement de la farine
en acide folique a permis d’en diminuer signicativement
l’incidence [15].
Conséquences neurologiques
de la carence en B12
Le rôle particulier de la vitamine B12 au niveau du
tissu nerveux explique les conséquences neurolo-
giques propres à la carence en B12. Celle-ci entraîne
une démyélinisation des nerfs crâniens et périphé-
riques, du système nerveux végétatif et de la subs-
tance blanche [16]. Les conséquences sont à la fois des
troubles neurologiques à type de myélopathie, allant
jusqu’à la classique sclérose combinée de la moelle,
et des troubles des fonctions supérieures (altération
des fonctions cognitives, dépression, paranoïa, labilité
thymique). Lorsque la carence survient chez le nour-
risson, principalement en cas d’allaitement maternel
prolongé et si la mère est carencée, on observe des
défauts du développement cérébral, un retard psycho-
moteur, une hypotonie pouvant aller jusqu’au coma,
des convulsions, des myoclonies avec, à l’imagerie, un
retard de myélinisation et une atrophie [17].