Les bases génétiques du caractère héréditaire de certains cancers

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PREDISPOSITION HEREDITAIRE AU CANCER
Le cancer est une maladie multifactorielle. Il résulte des effets conjugués de
facteurs environnementaux, du patrimoine génétique du patient, et de phénomènes
aléatoires. Sa survenue peut parfois être favorisée par un facteur génétique puissant
(anomalie dans un gène dit « majeur » ou « à effet fort »), suffisant pour conférer à la
personne porteuse un risque très élevé d’être atteint de cancer. Certaines bases
génétiques du caractère héréditaire des cancers sont assez bien établies
aujourd’hui, qu’il s’agisse de la prédisposition aux cancers fréquents ou des maladies
héréditaires connues dans lesquelles le cancer est une des manifestations. Les
connaissances apportées par la recherche fondamentale sont désormais transférées
en pratique courante, dans le cadre d’une nouvelle discipline : l’oncogénétique. Les
médecins ne peuvent méconnaître l’éventuelle dimension héréditaire du cancer de
leur patient. De cette information découle en effet une adaptation de la prise en
charge du patient et de ses apparentés.
1. Qu’est-ce qu’une prédisposition ?
Historiquement, les syndromes de prédisposition au cancer correspondaient à
l’observation de concentrations familiales inhabituelles de cancers. Différents critères
permettent de suspecter le caractère héréditaire d’un cancer et doivent retenir
l’attention du clinicien :
• nombre inhabituel de cancer dans une famille
• âge précoce au diagnostic
• tumeurs primitives multiples chez une même personne
• certaines tumeurs rares
Dans certains cas, les cancers sont au second plan et sont associés à
d’autres manifestations cliniques évocatrices de maladie génétique.
Les progrès de la génétique moléculaire ont permis de caractériser certains de
ces syndromes et de d’identifier certaines anomalies génétiques sous-jacentes. Les
prédispositions concernent des anomalies dans des gènes présentes dans le
patrimoine génétique d’un individu : on parle d’anomalie constitutionnelle par
opposition aux anomalies somatiques, qui ne concernent que les cellules malades.
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L’ensemble des prédispositions majeures ne sont impliqués que dans une
petite partie des cancers, de l’ordre de 5%. Certaines prédispositions sont très
fréquentes, concernant une personne sur 500 en population générale, comme
BRCA1/BRCA2, et d’autres sont exceptionnelles : quelques familles décrites dans le
monde pour le gène CDK4.
A quelques rares exceptions, ce sont des syndromes en général à
transmission autosomique dominante, de pénétrance incomplète et d’expressivité
variable.
La majorité des gènes impliqués sont des gènes suppresseurs de tumeur,
et/ou des gènes de réparation de l’ADN. Ces gènes sont, en général, impliqués
dans le contrôle du cycle cellulaire, l’apoptose ou la détection/réparation des
altérations de l’ADN. Ils agissent par inactivation successive de leurs 2 allèles. Plus
rarement, les gènes en cause sont des oncogènes, tels que RET (néoplasies
endocriniennes multiples de type II), MET (cancer papillaire du rein), CDK4
(mélanome familial), KIT et PDGFRA (tumeurs stromales gastro-intestinales) et plus
récemment, ALK dans les neuroblastomes.
2. Comment identifier les prédispositions ?
En cas de suspicion, le médecin peut s’appuyer sur les consultations de
génétique, organisées dans un réseau de plus d’une cinquantaine de centres,
soutenus par l’Institut National du Cancer (www.e-cancer.fr ). Ces consultations ont
pour objectif d’évaluer le risque de cancer en posant éventuellement un diagnostic
de suspicion de syndrome héréditaire et en s’aidant le cas échéant d’analyse
génétique.
Il est indispensable d’adresser en consultation la personne d’une famille chez
laquelle la probabilité de prédisposition est la plus forte : il s’agit d’une personne
atteinte d’un cancer, à un âge ou avec une présentation évocatrice de prédisposition.
Dans certains cas, avant de référer le patient en consultation de génétique, le
médecin peut s’appuyer sur les caractéristiques du cancer qu’il traite : la génétique
somatique (patrimoine génétique de la tumeur) peut apporter des éléments
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d’orientation dans la démarche. Par exemple, l’étude des caractéristiques
somatiques des cancers colo-rectaux (immunohistochimie –IHC- des protéines
MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2 et test d’instabilité de marqueurs microsatellites
tumoraux) est recommandée chez toute personne présentant un cancer du spectre
du syndrome de Lynch (colon / endomètre / ovaire notamment), diagnostiqué avant
60 ans. Seuls les cas avec extinction protéique ou instabilité des marqueurs
devraient être orientés vers les consultations de génétique, en dehors d’arguments
supplémentaires (âge, histoire familiale). Le deuxième exemple concerne l’extinction
tumorale
de
la
protéine
SDHB
visible
par
IHC
dans
les
phéochromocytomes/paragangliomes liés à une mutation germinale de SDHB,
SDHC ou SDHD, 10 à 30% étant d’apparence sporadique (van Nederveen FH et al,
Lancet Oncol, 2009).
En consultation de génétique, le recueil de l’histoire familiale détaillée permet
la construction d’un arbre généalogique. Pour chaque individu atteint, on note le site
précis du cancer primitif, l’âge au diagnostic, l’exposition éventuelle à des toxiques.
La taille de la famille, parfois l’origine ethno-géographique permettent d’étayer
l’hypothèse d’une prédisposition. Ces éléments peuvent être réunis par un conseiller
en génétique.
Dans la mesure du possible les diagnostics des apparentés sont vérifiés selon
les modalités légales habituelles d’accès au dossier de tiers (demande d’autorisation
d’accès systématiquement remplies).
En fonction de cette histoire familiale, la notion de prédisposition est retenue
et l’indication d’un test est éventuellement posée.
Les tests génétiques sont extrêmement encadrés sur le plan légal.
Ils ne peuvent être prescrits que dans le cadre d’une consultation, où les
tenants et aboutissants du test sont clairement exposés, qu’une anomalie soit
trouvée ou non. Le fac-similé ci-dessous précise l’ensemble des informations
nécessaires à exposer au patient avant toute prescription. Le patient signe un
consentement préalable au prélèvement. Dans le cas particulier du test chez un sujet
asymptomatique, le test ne peut être prescrit que par un médecin généticien ou qui
œuvre au sein d’une équipe pluridisciplinaire déclarée à l’Agence de biomédecine.
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Figure 1: Fac-similé de l'arrêté du 27 mai 2013, définissant les règles de bonne pratique
applicables à l'examen des caractéristiques d'une personne à des fins médicales
3. La réalisation du test génétique
Les analyses moléculaires constitutionnelles ne peuvent être réalisées en
France que dans des laboratoires autorisés par l’ARS et les résultats signés par des
praticiens eux-mêmes agréés individuellement.
Les explorations sont menées à partir de l’ADN extrait de leucocytes
circulants.
Pour la plupart des gènes, il existe presque autant de mutations différentes
que de familles. En conséquence, pour tout nouveau cas index, le laboratoire doit
analyser l’intégralité du gène suspecté. Les délais de rendu des résultats par les
laboratoires sont encore longs, environ 6 mois pour un cas index. Parfois, le
laboratoire peut orienter ses premières analyses en fonction de l’origine ethnogéographique ou de la présentation familiale. Dans certains cas, les manifestations
cliniques sont corrélées à une position particulière de la mutation dans le gène. Dans
certaines populations, il existe une surreprésentation de certaines mutations
précises, apparues chez un ancêtre commun (effet fondateur).
Pour une recherche ciblée sur la mutation familiale pour un apparenté, les
délais ne sont en revanche que de quelques semaines.
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A l’avenir, de nouvelles technologies (NGS : Next Generation Sequencing)
permettront de réduire considérablement les délais d’analyse. Par exemple, l’analyse
des gènes BRCA1 et BRCA2 nécessite environ 6 mois à l’heure actuelle. Le NGS
devrait permettre l’obtention du résultat en quelques semaines seulement.
L’interprétation des résultats est parfois complexe, il peut être difficile de démontrer
qu’une variation détectée est bien délétère c’est-à-dire en lien avec une
augmentation du risque de cancer. On parle de variant de signification inconnue
(VSI). Pour certains gènes, ils peuvent être très fréquents (BRCA2). En France, les
laboratoires partagent leurs données pour tenter de classer ces VSI.
4. Les résultats
Si une mutation délétère est identifiée, le test est dit positif : la prédisposition
est objectivée. L’estimation du risque de développer un cancer dans la famille repose
alors sur la connaissance de la pénétrance de la mutation. Une conduite à tenir en
découlera pour le cas index, et ses apparentés pourront réaliser des tests ciblés sur
cette anomalie (tests dits « asymptomatiques » ou « présymptomatiques »), pour
savoir s’ils sont porteurs ou non de l’anomalie familiale.
En cas d’absence d’identification de mutation, le test est dit non contributif : il
ne permet pas d’éliminer l’hypothèse de la prédisposition. Les variations de
signification inconnue ne sont pas utilisables, par définition.
Les tests génétiques n’apportent que peu souvent des résultats pertinents : par
exemple, dans environ 90% des cas d’analyse BRCA, on ne trouve pas de
mutation constitutionnelle dans les gènes explorés.
Ces situations non élucidées peuvent être expliquées :
-
Soit par les limites techniques laissant inexplorée une proportion non
négligeable du gène.
-
Soit par l’implication d’un autre gène que ceux qui ont été étudiés.
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Soit parce que la présentation familiale résulte du simple fruit du hasard.
Des efforts de recherche importants sont en cours afin d’identifier d’autres gènes en
cause, le plus souvent par des analyses pangénomiques sur de grandes collections
de cas ou de témoins. Le génotypage à grande échelle de SNP ou le séquençage
d’exome voire du génome complet génèrent des quantités dantesques de données,
à l’interprétation délicate. La plupart de ces résultats sont absolument inutilisables en
routine à l’heure actuelle. Néanmoins, le panel de gènes étudiés à l’heure actuelle
s’élargira probablement à l’avenir. Sur un plan technologique, il est possible que pour
des raisons pratiques, l’intégralité du génome codant sera analysé, mais seule la
partie utile au prescripteur sera interprétée.
5. A quoi sert l’identification des prédispositions ?
a. Adapter une prise en charge
La connaissance d’une prédisposition permet de prendre des mesures pour la
personne porteuse, en fonction du gène concerné :
• Surveillance : imagerie, endoscopies, examens biologique, dont le
rythme et l’âge de début peuvent être précisément définis
• Chirurgie prophylactique
• Traitements préventifs
L’intérêt médical d’un diagnostic moléculaire dépend de la connaissance de la
pénétrance en fonction de l’âge et de l’expressivité d’une mutation, à savoir son
spectre : ensemble des organes concernés par le surrisque.
Au-delà, même lorsque ces deux paramètres sont connus, l’efficacité des
moyens de prévention n’est pas toujours évidente. Par exemple, le dépistage du
cancer du colon a prouvé son intérêt. L’utilité d’un dépistage de tumeur cérébrale est
beaucoup plus discutable.
Un consensus international restreint la pratique des tests génétiques aux
formes héréditaires de cancers dans lesquelles le résultat du test est susceptible
d’influencer la prise en charge médicale.
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Ces différentes modalités sont proposées au « cas index », mais également à
tous les apparentés porteurs de la mutation. Les apparentés qui n’en sont pas
porteurs sont rassurés et n’ont pas de prise en charge particulière.
b. Adapter le traitement
Dans un avenir proche, la présence d’une anomalie constitutionnelle
permettra d’adapter le traitement dans certaines situations.
Des essais thérapeutiques sont en cours évaluer l’efficacité de nouvelles
classes thérapeutiques comme les inhibiteurs de Parp dans les cancers de l’ovaire
ou du sein de femmes porteuses de mutations BRCA.
De même, il est d’ores et déjà justifié d’éviter une radiothérapie chez une
personne porteuses d’une mutation constitutionnelle de TP53.
Ceci modifie considérablement les pratiques puisque l’oncogénétique prend
une part active dans le schéma thérapeutique. La démarche d’information du patient,
de prescription et de réalisation des tests doivent désormais être réalisée dans des
délais compatibles avec le traitement.
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DEFINITIONS
Cas sporadique : cas isolé sans contexte familial. N’est pas incompatible avec une
prédisposition héréditaire.
Corrélation phénotype/génotype : Situation dans laquelle l’impact de la mutation
génétique sa nature et/ou de la position de la mutation dans le gène (génotype) est
associée aux manifestations cliniques ou à l’échelon cellulaire (phénotype). Par
exemple, la localisation d’une mutation dans le gène APC module le nombre
d’adénomes coliques.
Gènes modificateurs : gènes dont certains allèles modifient l’expression (l’âge de
survenue, la gravité de la maladie…) d’une mutation délétère du gène de
prédisposition
.
Génotype : constitution de l’individu au niveau des 2 copies des gènes (=allèles). Si
les 2 copies sont identiques, le génotype est homozygote, si elles sont différentes, il
est hétérozygote.
Mutation constitutionnelle : tout changement dans un gène, présent dans toutes
les cellules de l’organisme, a fortiori dans les cellules sexuelles, donc transmissible.
Terme employé quel que soit le type de modification dans le gène (mutations
ponctuelles, délétions, insertions...). Le terme « mutation » implique le plus souvent
une modification fonctionnelle de la protéine codée par le gène, qu’il s’agisse d’un
gain ou d’une perte de fonction. Parfois, on précise ceci en utilisant le mot
« délétère ».
Mutation de novo, néo-mutation : mutation présente chez une personne mais non
retrouvée dans les lymphocytes des parents. La mutation peut survenir dans un
gamète parental (prézygotique) ou lors des premières divisions des cellules
embryonnaires (post-zygotique).
Pénétrance : probabilité de développer la maladie à un âge donné quand on est
porteur d’une mutation constitutionnelle du gène impliqué dans cette pathologie.
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Phénotype : manifestation clinique de la constitution génétique.
Prédisposition ou susceptibilité héréditaire au cancer : présence d’une mutation
délétère constitutionnelle qui favorise le développement des cancers. Pour certains,
le mot prédisposition est utilisé pour parler de facteurs génétiques à effet forts,; le
mot susceptibilité est utilisé pour parler de facteurs génétiques à effet faible à
modéré.
Polymorphisme : allèle présent dans une proportion fréquente de la population
générale, en principe, sans conséquence fonctionnelle. Quand ce polymorphisme
touche un seul nucléotide, on parle de SNP (single nucleotide polymorphism). Une
cartographie de plus en plus dense des SNP du génome humain permet aujourd’hui
de conduire des études de liaison ou d’associations pan-génome avec des puces à
SNP, visant à localiser puis identifier de nouveaux gènes de susceptibilité.
Mosaïque : La mosaïque est le fait qu'un individu un patrimoine génétique diffèrent
selon le contingent cellulaire considéré. L'origine se trouve dans les premiers stades
du développement, de quelques cellules embryonnaires. Lorsque seuls les gamètes
diffèrent des autres cellules de l’organisme, on parle de mosaïque germinale.
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Table 1
Syndromes de prédisposition au cancer
SYNDROMES DE PREDISPOSITION
Sein
Sein / ovaire ou ovaire seul
Sd de Lynch (variantes : Turcot, MuirTorre) : colon, endomètre, ovaires, voies
urinaires, voies biliaires, grêle…
Prostate
Estomac (cellules dissociées)
Polypose adénomateuse colique familiale
(Gardner, Turcot)
Phéochromocytomes/paragangliomes
NEM type I
NEM type II (CMT isolé)
Li-Fraumeni
Mélanome
Maladie de von Hippel-Lindau
Rein
Rétinoblastome
Neuroblastome familial
Néphroblastome familial
Syndrome de Gorlin
Syndrome de Cowden
Anémie de Fanconi
Ataxie télangectasie
Xeroderma pigmentosum
GENES
BRCA1, BRCA2, TP53
BRCA1, BRCA2
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
BRCA2? HOXB13 ?
CDH1
APC, MYH
VHL, RET, SDHA-B-C-D, SDHAF2,
TMEM127, MAX
MEN1
RET
TP53
CDKN2A, CDK4
VHL
MET, VHL, FH, BHD, t (3 ;8), SDHB
RB1
PHOX2B, ALK
WT1
PTCH
PTEN
FA-A, B, C, D1 (=BRCA2), D2, E
ATM
XPA, B, C, D, E, F, G, XP-variant
Table 2
Maladies héréditaires dont les manifestations peuvent comporter des cancers :
SYNDROMES HEREDITAIRES
GENES
NF1
NF type I
NF2
NF type II
EXT1,EXT2, EXT3
Exostoses multiples
STK11
Peutz-Jeghers
TSC1,TSC2
Sclérose Tubéreuse de Bourneville
WT1
Syndrome de Drash
11p15
Syndrome de Beckwith Wiedemann
Grande délétion emportant
Syndrome WAGR
WT1, PAX6, p57
FH
HLRCC (léiomyomatose et cancer du
rein)
BLM
Syndrome de Bloom
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Table 3 : Types de cancer et anomalies génétiques constitutionnelles éventuellement
associées.
ORGANES
TYPE
SYNDROME
Tumeurs
cérébrales
glio(blast)ome
Li-Fraumeni
Ataxie-télangiectasie
Lynch (CMMRD)
GENE
TP53
ATM
MLH1-MSH2MSH6PMS2
(mutations
bialléliques)
NF1
Neurofibromatose type I
NF2
Neurofibromatose type II
Sclérose Tubéreuse de TSC1-TSC2
Bourneville
TP53, CHK2
Li-Fraumeni
ATM
Ataxie-télangectasie
APC
Polypose adénomateuse
APC
Turcot-Gardner
PTCH
Syndrome de Gorlin
Méduloblastomes familiaux SUFU
médulloblastome
carcinome
des plexus choroïdes
méningiome
Li-Fraumeni
TP53
Neurofibromatose type I
Neurofibromatose type II
NF1
NF2
carcinome médullaire NEM type II A/B
carcinome
non PAF
médullaire
Parathyroide hyperparathyroidie
NEM type I
NEM type II A/B
RET
APC
Œil
RB1
CDKN2A ? BAP1
APC
MUTYH ou APC
PTEN
STK11
SMAD4-BMPR1
Thyroide
rétinoblastome
mélanome (choroide)
polypose
adénomateuse
Côlon
polypose
adénomateuse
Estomac
Rétinoblastome
Mélanome
typique-PAF
atténuée-PAF ou Lynch
non Cowden
Peutz-Jeghers
Polypose juvénile
MENI
RET
adénocarcinome
Lynch
MLH1-MSH2PMS2
diffus (linite)
estomac familial
CDH1
forme « intestinale »
Lynch
MLH1-MSH2-MSH6-
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Pancréas
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GISTs
adénocarcinome
GIST familial
mélanome et pancréas
Peutz-Jeghers
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PMS2
KIT, PDGFRA
CDKN2A
STK11
(Lynch)
(MLH1-MSH2PMS2)
sein/ovaire
BRCA2, PALB2?
neuro-endocrine
NEM I
Von Hippel Lindau
MEN1
VHL
carcinome
Lynch
MLH1-MSH2PMS2
MSH6-
Intestin grêle carcinome
Lynch
MLH1-MSH2PMS2
MSH6-
Foie
hépatoblastome
PAF
APC
Rein
carcinome à cellules Von Hippel Lindau
claires
VHL
FH
t (3p)
carcinome papillaire
MET(type I), FH (type II)
Voies
biliaires
néphroblastome
WAGR-Drash-Beckwith
Wiedmann
Lynch
WT1
MLH1-MSH2PMS2
MSH6-
MSH6-
Vessie
voies
urinaires
et carcinome urothélial
Prostate
adénocarcinome
prostate familiale
sein/ovaire
HOXB13?
BRCA1-BRCA2?
Sein
(femme)
carcinome
sein/ovaire
Cowden
Li-Fraumeni
Ataxie télangiectasie
Peutz-Jeghers
BRCA1-BRCA2
PTEN
TP53
ATM (hétérozygote)
STK11
Ovaire
adénocarcinome
sein/ovaire (séreux)
Lynch (mucineux)
BRCA1-BRCA2
MLH1-MSH2PMS2
Peutz-Jeghers
STK11
tumeur granulosa
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Endomètre
adénocarcinome
Lynch
Surrénales
phéochromocytome
Néoplasie
multiples 1
Néoplasie
multiples 2
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MLH1-MSH2PMS2
endocrinienne MEN1
endocrinienne RET
phéo et paragangliome Neurofibromatose 1
Von Hippel Lindau
NF1
VHL
paragangliomes SDHA-B-C-D, SDHAF2,
TMEM127, MAX
corticosurrénalome
Phéo et
familiaux
neuroblastome
Li-Fraumeni
Neuroblastome familial
mélanome
xeroderma pigmentosum
rétinoblastome
TP53
PHOX2B
CDKN2A CDK4
XP
RB1
Muir-Torre
xeroderma pigmentosum
Gorlin
Xeroderma pigmentosum
hMLH1-hMSH2
XP
PTCH
XP
Li-Fraumeni
Rétinoblastome
TP53
RB1
PAF
APC
Système
schwannome
nerveux
périphérique
neurinome
Néoplasie
endocrinienne
mult 1
Neurofibromatose 1
Neurofibromatose 2
Neurofibromatose 2
MEN1
NF1
Hématologie leucémie
Li-Fraumeni
TP53
Peau
mélanome
carcinome
épidermoïde
adénome sébacé
carcinome
basocellulaire
Tissus mous sarcome
tumeurs desmoïdes
MSH6-
NF2
NF2
Abréviations: PAF : polypose adénomateuse familiale, STB : sclérose tubéreuse de
Bourneville, NEM : néoplasie endocrinienne multiple, CNMT : cancer non médullaire
de la thyroïde
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Références en français
 www.e-cancer.fr
 Identification et prise en charge des prédispositions aux cancers du sein et de
l’ovaire. John Libbey Eurotext, Paris, 2005.
 Prédisposition héréditaire aux cancers : colon, rectum, utérus. John Libbey
Eurotext, Paris, 2005.
Références générales sur les prédispositions génétiques au cancer
 Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. JCO, 2005,
23:276-92.
 ASCO policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. JCO,
2003, 21: 2397-2406.
 Marsh D, Zori R. Genetic insights into familial cancers-- update and recent
discoveries. Cancer Lett. 2001, 81(2):125-64.
Revues récentes
 Syndrome de Lynch/LYNCH: Vasen HF, Blanco I, Mallorca group. Revised
guidelines for the clinicalmanagement of Lynch syndrome (HNPCC):
Recommendations by a group of European experts. Gut. 2013 Jun;62(6):812-23.
 Multiplex genetic testing for cancer susceptibility: out on the high wire without a
net? Domchek SM, Bradbury A, Garber JE, Offit K, Robson ME. J Clin Oncol.
2013 Apr 1;31(10):1267-70.
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