WT1
publicité
PREDISPOSITION HEREDITAIRE AU CANCER Le cancer est une maladie multifactorielle. Il résulte des effets conjugués de facteurs environnementaux, du patrimoine génétique du patient, et de phénomènes aléatoires. Sa survenue peut parfois être favorisée par un facteur génétique puissant (anomalie dans un gène dit « majeur » ou « à effet fort »), suffisant pour conférer à la personne porteuse un risque très élevé d’être atteint de cancer. Certaines bases génétiques du caractère héréditaire des cancers sont assez bien établies aujourd’hui, qu’il s’agisse de la prédisposition aux cancers fréquents ou des maladies héréditaires connues dans lesquelles le cancer est une des manifestations. Les connaissances apportées par la recherche fondamentale sont désormais transférées en pratique courante, dans le cadre d’une nouvelle discipline : l’oncogénétique. Les médecins ne peuvent méconnaître l’éventuelle dimension héréditaire du cancer de leur patient. De cette information découle en effet une adaptation de la prise en charge du patient et de ses apparentés. 1. Qu’est-ce qu’une prédisposition ? Historiquement, les syndromes de prédisposition au cancer correspondaient à l’observation de concentrations familiales inhabituelles de cancers. Différents critères permettent de suspecter le caractère héréditaire d’un cancer et doivent retenir l’attention du clinicien : nombre inhabituel de cancer dans une famille âge précoce au diagnostic tumeurs primitives multiples chez une même personne certaines tumeurs rares Dans certains cas, les cancers sont au second plan et sont associés à d’autres manifestations cliniques évocatrices de maladie génétique. Les progrès de la génétique moléculaire ont permis de caractériser certains de ces syndromes et de d’identifier certaines anomalies génétiques sous-jacentes. Les prédispositions concernent des anomalies dans des gènes présentes dans le patrimoine génétique d’un individu : on parle d’anomalie constitutionnelle par opposition aux anomalies somatiques, qui ne concernent que les cellules malades. . Page 2 16/04/2017 L’ensemble des prédispositions majeures ne sont impliqués que dans une petite partie des cancers, de l’ordre de 5%. Certaines prédispositions sont très fréquentes, concernant une personne sur 500 en population générale, comme BRCA1/BRCA2, et d’autres sont exceptionnelles : quelques familles décrites dans le monde pour le gène CDK4. A quelques rares exceptions, ce sont des syndromes en général à transmission autosomique dominante, de pénétrance incomplète et d’expressivité variable. La majorité des gènes impliqués sont des gènes suppresseurs de tumeur, et/ou des gènes de réparation de l’ADN. Ces gènes sont, en général, impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire, l’apoptose ou la détection/réparation des altérations de l’ADN. Ils agissent par inactivation successive de leurs 2 allèles. Plus rarement, les gènes en cause sont des oncogènes, tels que RET (néoplasies endocriniennes multiples de type II), MET (cancer papillaire du rein), CDK4 (mélanome familial), KIT et PDGFRA (tumeurs stromales gastro-intestinales) et plus récemment, ALK dans les neuroblastomes. 2. Comment identifier les prédispositions ? En cas de suspicion, le médecin peut s’appuyer sur les consultations de génétique, organisées dans un réseau de plus d’une cinquantaine de centres, soutenus par l’Institut National du Cancer (www.e-cancer.fr ). Ces consultations ont pour objectif d’évaluer le risque de cancer en posant éventuellement un diagnostic de suspicion de syndrome héréditaire et en s’aidant le cas échéant d’analyse génétique. Il est indispensable d’adresser en consultation la personne d’une famille chez laquelle la probabilité de prédisposition est la plus forte : il s’agit d’une personne atteinte d’un cancer, à un âge ou avec une présentation évocatrice de prédisposition. Dans certains cas, avant de référer le patient en consultation de génétique, le médecin peut s’appuyer sur les caractéristiques du cancer qu’il traite : la génétique somatique (patrimoine génétique de la tumeur) peut apporter des éléments DU Carcinologie 2014-2015 . Page 3 16/04/2017 d’orientation dans la démarche. Par exemple, l’étude des caractéristiques somatiques des cancers colo-rectaux (immunohistochimie –IHC- des protéines MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2 et test d’instabilité de marqueurs microsatellites tumoraux) est recommandée chez toute personne présentant un cancer du spectre du syndrome de Lynch (colon / endomètre / ovaire notamment), diagnostiqué avant 60 ans. Seuls les cas avec extinction protéique ou instabilité des marqueurs devraient être orientés vers les consultations de génétique, en dehors d’arguments supplémentaires (âge, histoire familiale). Le deuxième exemple concerne l’extinction tumorale de la protéine SDHB visible par IHC dans les phéochromocytomes/paragangliomes liés à une mutation germinale de SDHB, SDHC ou SDHD, 10 à 30% étant d’apparence sporadique (van Nederveen FH et al, Lancet Oncol, 2009). En consultation de génétique, le recueil de l’histoire familiale détaillée permet la construction d’un arbre généalogique. Pour chaque individu atteint, on note le site précis du cancer primitif, l’âge au diagnostic, l’exposition éventuelle à des toxiques. La taille de la famille, parfois l’origine ethno-géographique permettent d’étayer l’hypothèse d’une prédisposition. Ces éléments peuvent être réunis par un conseiller en génétique. Dans la mesure du possible les diagnostics des apparentés sont vérifiés selon les modalités légales habituelles d’accès au dossier de tiers (demande d’autorisation d’accès systématiquement remplies). En fonction de cette histoire familiale, la notion de prédisposition est retenue et l’indication d’un test est éventuellement posée. Les tests génétiques sont extrêmement encadrés sur le plan légal. Ils ne peuvent être prescrits que dans le cadre d’une consultation, où les tenants et aboutissants du test sont clairement exposés, qu’une anomalie soit trouvée ou non. Le fac-similé ci-dessous précise l’ensemble des informations nécessaires à exposer au patient avant toute prescription. Le patient signe un consentement préalable au prélèvement. Dans le cas particulier du test chez un sujet asymptomatique, le test ne peut être prescrit que par un médecin généticien ou qui œuvre au sein d’une équipe pluridisciplinaire déclarée à l’Agence de biomédecine. DU Carcinologie 2014-2015 . Page 4 16/04/2017 Figure 1: Fac-similé de l'arrêté du 27 mai 2013, définissant les règles de bonne pratique applicables à l'examen des caractéristiques d'une personne à des fins médicales 3. La réalisation du test génétique Les analyses moléculaires constitutionnelles ne peuvent être réalisées en France que dans des laboratoires autorisés par l’ARS et les résultats signés par des praticiens eux-mêmes agréés individuellement. Les explorations sont menées à partir de l’ADN extrait de leucocytes circulants. Pour la plupart des gènes, il existe presque autant de mutations différentes que de familles. En conséquence, pour tout nouveau cas index, le laboratoire doit analyser l’intégralité du gène suspecté. Les délais de rendu des résultats par les laboratoires sont encore longs, environ 6 mois pour un cas index. Parfois, le laboratoire peut orienter ses premières analyses en fonction de l’origine ethnogéographique ou de la présentation familiale. Dans certains cas, les manifestations cliniques sont corrélées à une position particulière de la mutation dans le gène. Dans certaines populations, il existe une surreprésentation de certaines mutations précises, apparues chez un ancêtre commun (effet fondateur). Pour une recherche ciblée sur la mutation familiale pour un apparenté, les délais ne sont en revanche que de quelques semaines. DU Carcinologie 2014-2015 . Page 5 16/04/2017 A l’avenir, de nouvelles technologies (NGS : Next Generation Sequencing) permettront de réduire considérablement les délais d’analyse. Par exemple, l’analyse des gènes BRCA1 et BRCA2 nécessite environ 6 mois à l’heure actuelle. Le NGS devrait permettre l’obtention du résultat en quelques semaines seulement. L’interprétation des résultats est parfois complexe, il peut être difficile de démontrer qu’une variation détectée est bien délétère c’est-à-dire en lien avec une augmentation du risque de cancer. On parle de variant de signification inconnue (VSI). Pour certains gènes, ils peuvent être très fréquents (BRCA2). En France, les laboratoires partagent leurs données pour tenter de classer ces VSI. 4. Les résultats Si une mutation délétère est identifiée, le test est dit positif : la prédisposition est objectivée. L’estimation du risque de développer un cancer dans la famille repose alors sur la connaissance de la pénétrance de la mutation. Une conduite à tenir en découlera pour le cas index, et ses apparentés pourront réaliser des tests ciblés sur cette anomalie (tests dits « asymptomatiques » ou « présymptomatiques »), pour savoir s’ils sont porteurs ou non de l’anomalie familiale. En cas d’absence d’identification de mutation, le test est dit non contributif : il ne permet pas d’éliminer l’hypothèse de la prédisposition. Les variations de signification inconnue ne sont pas utilisables, par définition. Les tests génétiques n’apportent que peu souvent des résultats pertinents : par exemple, dans environ 90% des cas d’analyse BRCA, on ne trouve pas de mutation constitutionnelle dans les gènes explorés. Ces situations non élucidées peuvent être expliquées : - Soit par les limites techniques laissant inexplorée une proportion non négligeable du gène. - Soit par l’implication d’un autre gène que ceux qui ont été étudiés. DU Carcinologie 2014-2015 . Page 6 - 16/04/2017 Soit parce que la présentation familiale résulte du simple fruit du hasard. Des efforts de recherche importants sont en cours afin d’identifier d’autres gènes en cause, le plus souvent par des analyses pangénomiques sur de grandes collections de cas ou de témoins. Le génotypage à grande échelle de SNP ou le séquençage d’exome voire du génome complet génèrent des quantités dantesques de données, à l’interprétation délicate. La plupart de ces résultats sont absolument inutilisables en routine à l’heure actuelle. Néanmoins, le panel de gènes étudiés à l’heure actuelle s’élargira probablement à l’avenir. Sur un plan technologique, il est possible que pour des raisons pratiques, l’intégralité du génome codant sera analysé, mais seule la partie utile au prescripteur sera interprétée. 5. A quoi sert l’identification des prédispositions ? a. Adapter une prise en charge La connaissance d’une prédisposition permet de prendre des mesures pour la personne porteuse, en fonction du gène concerné : Surveillance : imagerie, endoscopies, examens biologique, dont le rythme et l’âge de début peuvent être précisément définis Chirurgie prophylactique Traitements préventifs L’intérêt médical d’un diagnostic moléculaire dépend de la connaissance de la pénétrance en fonction de l’âge et de l’expressivité d’une mutation, à savoir son spectre : ensemble des organes concernés par le surrisque. Au-delà, même lorsque ces deux paramètres sont connus, l’efficacité des moyens de prévention n’est pas toujours évidente. Par exemple, le dépistage du cancer du colon a prouvé son intérêt. L’utilité d’un dépistage de tumeur cérébrale est beaucoup plus discutable. Un consensus international restreint la pratique des tests génétiques aux formes héréditaires de cancers dans lesquelles le résultat du test est susceptible d’influencer la prise en charge médicale. DU Carcinologie 2014-2015 . Page 7 16/04/2017 Ces différentes modalités sont proposées au « cas index », mais également à tous les apparentés porteurs de la mutation. Les apparentés qui n’en sont pas porteurs sont rassurés et n’ont pas de prise en charge particulière. b. Adapter le traitement Dans un avenir proche, la présence d’une anomalie constitutionnelle permettra d’adapter le traitement dans certaines situations. Des essais thérapeutiques sont en cours évaluer l’efficacité de nouvelles classes thérapeutiques comme les inhibiteurs de Parp dans les cancers de l’ovaire ou du sein de femmes porteuses de mutations BRCA. De même, il est d’ores et déjà justifié d’éviter une radiothérapie chez une personne porteuses d’une mutation constitutionnelle de TP53. Ceci modifie considérablement les pratiques puisque l’oncogénétique prend une part active dans le schéma thérapeutique. La démarche d’information du patient, de prescription et de réalisation des tests doivent désormais être réalisée dans des délais compatibles avec le traitement. DU Carcinologie 2014-2015 . DU Carcinologie 2014-2015 Page 8 16/04/2017 . Page 9 16/04/2017 DEFINITIONS Cas sporadique : cas isolé sans contexte familial. N’est pas incompatible avec une prédisposition héréditaire. Corrélation phénotype/génotype : Situation dans laquelle l’impact de la mutation génétique sa nature et/ou de la position de la mutation dans le gène (génotype) est associée aux manifestations cliniques ou à l’échelon cellulaire (phénotype). Par exemple, la localisation d’une mutation dans le gène APC module le nombre d’adénomes coliques. Gènes modificateurs : gènes dont certains allèles modifient l’expression (l’âge de survenue, la gravité de la maladie…) d’une mutation délétère du gène de prédisposition . Génotype : constitution de l’individu au niveau des 2 copies des gènes (=allèles). Si les 2 copies sont identiques, le génotype est homozygote, si elles sont différentes, il est hétérozygote. Mutation constitutionnelle : tout changement dans un gène, présent dans toutes les cellules de l’organisme, a fortiori dans les cellules sexuelles, donc transmissible. Terme employé quel que soit le type de modification dans le gène (mutations ponctuelles, délétions, insertions...). Le terme « mutation » implique le plus souvent une modification fonctionnelle de la protéine codée par le gène, qu’il s’agisse d’un gain ou d’une perte de fonction. Parfois, on précise ceci en utilisant le mot « délétère ». Mutation de novo, néo-mutation : mutation présente chez une personne mais non retrouvée dans les lymphocytes des parents. La mutation peut survenir dans un gamète parental (prézygotique) ou lors des premières divisions des cellules embryonnaires (post-zygotique). Pénétrance : probabilité de développer la maladie à un âge donné quand on est porteur d’une mutation constitutionnelle du gène impliqué dans cette pathologie. DU Carcinologie 2014-2015 . Page 10 16/04/2017 Phénotype : manifestation clinique de la constitution génétique. Prédisposition ou susceptibilité héréditaire au cancer : présence d’une mutation délétère constitutionnelle qui favorise le développement des cancers. Pour certains, le mot prédisposition est utilisé pour parler de facteurs génétiques à effet forts,; le mot susceptibilité est utilisé pour parler de facteurs génétiques à effet faible à modéré. Polymorphisme : allèle présent dans une proportion fréquente de la population générale, en principe, sans conséquence fonctionnelle. Quand ce polymorphisme touche un seul nucléotide, on parle de SNP (single nucleotide polymorphism). Une cartographie de plus en plus dense des SNP du génome humain permet aujourd’hui de conduire des études de liaison ou d’associations pan-génome avec des puces à SNP, visant à localiser puis identifier de nouveaux gènes de susceptibilité. Mosaïque : La mosaïque est le fait qu'un individu un patrimoine génétique diffèrent selon le contingent cellulaire considéré. L'origine se trouve dans les premiers stades du développement, de quelques cellules embryonnaires. Lorsque seuls les gamètes diffèrent des autres cellules de l’organisme, on parle de mosaïque germinale. DU Carcinologie 2014-2015 . Page 11 16/04/2017 Table 1 Syndromes de prédisposition au cancer SYNDROMES DE PREDISPOSITION Sein Sein / ovaire ou ovaire seul Sd de Lynch (variantes : Turcot, MuirTorre) : colon, endomètre, ovaires, voies urinaires, voies biliaires, grêle… Prostate Estomac (cellules dissociées) Polypose adénomateuse colique familiale (Gardner, Turcot) Phéochromocytomes/paragangliomes NEM type I NEM type II (CMT isolé) Li-Fraumeni Mélanome Maladie de von Hippel-Lindau Rein Rétinoblastome Neuroblastome familial Néphroblastome familial Syndrome de Gorlin Syndrome de Cowden Anémie de Fanconi Ataxie télangectasie Xeroderma pigmentosum GENES BRCA1, BRCA2, TP53 BRCA1, BRCA2 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 BRCA2? HOXB13 ? CDH1 APC, MYH VHL, RET, SDHA-B-C-D, SDHAF2, TMEM127, MAX MEN1 RET TP53 CDKN2A, CDK4 VHL MET, VHL, FH, BHD, t (3 ;8), SDHB RB1 PHOX2B, ALK WT1 PTCH PTEN FA-A, B, C, D1 (=BRCA2), D2, E ATM XPA, B, C, D, E, F, G, XP-variant Table 2 Maladies héréditaires dont les manifestations peuvent comporter des cancers : SYNDROMES HEREDITAIRES GENES NF1 NF type I NF2 NF type II EXT1,EXT2, EXT3 Exostoses multiples STK11 Peutz-Jeghers TSC1,TSC2 Sclérose Tubéreuse de Bourneville WT1 Syndrome de Drash 11p15 Syndrome de Beckwith Wiedemann Grande délétion emportant Syndrome WAGR WT1, PAX6, p57 FH HLRCC (léiomyomatose et cancer du rein) BLM Syndrome de Bloom DU Carcinologie 2014-2015 . Page 12 16/04/2017 Table 3 : Types de cancer et anomalies génétiques constitutionnelles éventuellement associées. ORGANES TYPE SYNDROME Tumeurs cérébrales glio(blast)ome Li-Fraumeni Ataxie-télangiectasie Lynch (CMMRD) GENE TP53 ATM MLH1-MSH2MSH6PMS2 (mutations bialléliques) NF1 Neurofibromatose type I NF2 Neurofibromatose type II Sclérose Tubéreuse de TSC1-TSC2 Bourneville TP53, CHK2 Li-Fraumeni ATM Ataxie-télangectasie APC Polypose adénomateuse APC Turcot-Gardner PTCH Syndrome de Gorlin Méduloblastomes familiaux SUFU médulloblastome carcinome des plexus choroïdes méningiome Li-Fraumeni TP53 Neurofibromatose type I Neurofibromatose type II NF1 NF2 carcinome médullaire NEM type II A/B carcinome non PAF médullaire Parathyroide hyperparathyroidie NEM type I NEM type II A/B RET APC Œil RB1 CDKN2A ? BAP1 APC MUTYH ou APC PTEN STK11 SMAD4-BMPR1 Thyroide rétinoblastome mélanome (choroide) polypose adénomateuse Côlon polypose adénomateuse Estomac Rétinoblastome Mélanome typique-PAF atténuée-PAF ou Lynch non Cowden Peutz-Jeghers Polypose juvénile MENI RET adénocarcinome Lynch MLH1-MSH2PMS2 diffus (linite) estomac familial CDH1 forme « intestinale » Lynch MLH1-MSH2-MSH6- DU Carcinologie 2014-2015 MSH6- . Pancréas Page 13 GISTs adénocarcinome GIST familial mélanome et pancréas Peutz-Jeghers 16/04/2017 PMS2 KIT, PDGFRA CDKN2A STK11 (Lynch) (MLH1-MSH2PMS2) sein/ovaire BRCA2, PALB2? neuro-endocrine NEM I Von Hippel Lindau MEN1 VHL carcinome Lynch MLH1-MSH2PMS2 MSH6- Intestin grêle carcinome Lynch MLH1-MSH2PMS2 MSH6- Foie hépatoblastome PAF APC Rein carcinome à cellules Von Hippel Lindau claires VHL FH t (3p) carcinome papillaire MET(type I), FH (type II) Voies biliaires néphroblastome WAGR-Drash-Beckwith Wiedmann Lynch WT1 MLH1-MSH2PMS2 MSH6- MSH6- Vessie voies urinaires et carcinome urothélial Prostate adénocarcinome prostate familiale sein/ovaire HOXB13? BRCA1-BRCA2? Sein (femme) carcinome sein/ovaire Cowden Li-Fraumeni Ataxie télangiectasie Peutz-Jeghers BRCA1-BRCA2 PTEN TP53 ATM (hétérozygote) STK11 Ovaire adénocarcinome sein/ovaire (séreux) Lynch (mucineux) BRCA1-BRCA2 MLH1-MSH2PMS2 Peutz-Jeghers STK11 tumeur granulosa DU Carcinologie 2014-2015 MSH6- . Page 14 Endomètre adénocarcinome Lynch Surrénales phéochromocytome Néoplasie multiples 1 Néoplasie multiples 2 16/04/2017 MLH1-MSH2PMS2 endocrinienne MEN1 endocrinienne RET phéo et paragangliome Neurofibromatose 1 Von Hippel Lindau NF1 VHL paragangliomes SDHA-B-C-D, SDHAF2, TMEM127, MAX corticosurrénalome Phéo et familiaux neuroblastome Li-Fraumeni Neuroblastome familial mélanome xeroderma pigmentosum rétinoblastome TP53 PHOX2B CDKN2A CDK4 XP RB1 Muir-Torre xeroderma pigmentosum Gorlin Xeroderma pigmentosum hMLH1-hMSH2 XP PTCH XP Li-Fraumeni Rétinoblastome TP53 RB1 PAF APC Système schwannome nerveux périphérique neurinome Néoplasie endocrinienne mult 1 Neurofibromatose 1 Neurofibromatose 2 Neurofibromatose 2 MEN1 NF1 Hématologie leucémie Li-Fraumeni TP53 Peau mélanome carcinome épidermoïde adénome sébacé carcinome basocellulaire Tissus mous sarcome tumeurs desmoïdes MSH6- NF2 NF2 Abréviations: PAF : polypose adénomateuse familiale, STB : sclérose tubéreuse de Bourneville, NEM : néoplasie endocrinienne multiple, CNMT : cancer non médullaire de la thyroïde DU Carcinologie 2014-2015 . Page 15 16/04/2017 Références en français www.e-cancer.fr Identification et prise en charge des prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire. John Libbey Eurotext, Paris, 2005. Prédisposition héréditaire aux cancers : colon, rectum, utérus. John Libbey Eurotext, Paris, 2005. Références générales sur les prédispositions génétiques au cancer Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. JCO, 2005, 23:276-92. ASCO policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. JCO, 2003, 21: 2397-2406. Marsh D, Zori R. Genetic insights into familial cancers-- update and recent discoveries. Cancer Lett. 2001, 81(2):125-64. Revues récentes Syndrome de Lynch/LYNCH: Vasen HF, Blanco I, Mallorca group. Revised guidelines for the clinicalmanagement of Lynch syndrome (HNPCC): Recommendations by a group of European experts. Gut. 2013 Jun;62(6):812-23. Multiplex genetic testing for cancer susceptibility: out on the high wire without a net? Domchek SM, Bradbury A, Garber JE, Offit K, Robson ME. J Clin Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1267-70. DU Carcinologie 2014-2015
