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M I S E A U P O I N T Nouvelles approches thérapeutiques dans le cancer du rein métastatique ● S. Oudard*, M. d’Assignies-Saghatchian*, E. Tartour**, W.H. Fridman ** N. Thiounn***, A. Mejean****, J.M. Andrieu* L es rares régressions spontanées rapportées dans les cancers du rein suggèrent depuis longtemps que des facteurs immunitaires jouent un rôle important dans l’évolution de ce cancer. Depuis les premiers travaux de Rosenberg en 1987 avec l’interleukine-2 (1), peu de progrès ont été accomplis dans le traitement du cancer du rein. L’association interleukine-2/interféron, les LAK (lymphocytes activated killer) et les TIL (tumor infiltrating lymphocytes) ne permettent pas de dépasser 20 % de réponses objectives et influent peu sur la survie. Ces traitements ont la particularité d’être très mal tolérés et d’entraîner de temps en temps des décès toxiques (environ 5 %). RÉSULTATS DES ESSAIS PUBLIÉS EN 2000 (en dehors des travaux de Kugler et Childs) Les récentes études publiées avec des traitements classiques (immunothérapie, chimiothérapie, immuno-chimiothérapie ou inhibiteur des cyclines kinases) sont toujours décevantes. Une étude de phase III, à partir de 284 patients, comparant l’interféron alpha ± acide 13-cis-rétinoïque ne montre pas de différence en termes de taux de réponses et de survies entre les deux groupes (2). Le taux de réponses était de 12 % dans le bras association contre 6 % dans le bras traité par interféron seul, avec une moins bonne qualité de vie dans le bras association évalué par la version trois du questionnaire FACT. Une autre étude ayant inclus 131 patients et comparant l’association interleukine-2/interféron administrée par voie souscutanée ± 5-FU ne retrouve pas de différence en termes de taux de réponses, de survies sans progression ou de survies globales entre les deux bras (3). Les taux de réponses sont faibles dans les deux bras (6 %) et peuvent être dus au mode d’administration des cytokines : par voie sous-cutanée ou une semaine sur deux, pour conduire à une meilleure tolérance clinique. Concernant les traitements de deuxième ligne, une équipe de Chicago (4) rapporte un taux de réponses de 17 % avec l’association gemcitabine-5-FU en perfusion continue, sans toxicité majeure. Une étude de phase II est actuellement en cours pour * Service de cancérologie médicale. ** Immunologie biologique, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris. *** Service d’urologie, hôpital Cochin, 27-30, faubourg St-Jacques 75014 Paris. **** Service d’urologie, hôpital Necker, 161, rue de Sèvres, 75015 Paris. 48 évaluer l’association gemcitabine, 5-FU, interleukine-2 et interféron en première ligne métastatique. Enfin, des résultats décevants sont publiés par de W. Stadler et al. (5), utilisant la flavopiridol (inhibiteur des cyclines kinases) chez des patients pour la plupart prétraités par cytokines. La flavopiridol administrée à la dose de 50 mg/m2 en perfusion continue toutes les 2 semaines pendant 2 mois s’accompagne d’un taux de réponses de 6 % et, surtout, d’une toxicité digestive et thrombo-embolique grave. Une étude récente et rétrospective sur 670 patients ayant été traités par chimiothérapie et/ou immunothérapie montre un taux de survie à 5 ans de seulement 4,5 % (6). Les 30 patients survivants à long terme avaient bénéficié d’une néphrectomie, d’un traitement par cytokines et ils étaient classés dans le groupe bon pronostic ou pronostic intermédiaire selon la classification de Motzer. Seulement 2 % de ces 30 patients sont actuellement survivants à plus de 5 ans et indemnes de métastases. De nouvelles thérapeutiques sont primordiales devant ces résultats décevants dans le cancer du rein métastatique. La publication de deux articles portant sur le recours soit aux cellules dendritiques, soit à la greffe de moelle allogénique apporte un nouvel espoir dans la prise en charge de cette maladie. RÉSULTATS DES TRAVAUX DE A. KUGLER ET AL. Les cellules dendritiques (CD) sont considérées comme les cellules sentinelles du système immunitaire. Les CD immatures internalisent les antigènes exogènes par endocytose puis les présentent, associés aux molécules de classes I ou II, aux lymphocytes T CD4 ou CD8. Ces cellules développent de longs prolongements cytoplasmiques (dendrites) permettant un contact étroit avec de nombreux lymphocytes T. Le développement de ces CD du stade de cellules précurseurs jusqu’à celui de cellules matures se fait par le biais de l’intervention de multiples cytokines. La présence des CD en grand nombre dans le stroma des cancers est, en général, associée à un meilleur pronostic clinique. Dans le cancer du rein, il existe une faible concentration de cellules dendritiques et celles-ci semblent garder un phénotype immature peu fonctionnel (7). A. Kugler et al., ont recours à une stratégie de vaccination par fusion de cellules dendritiques hétérologues et de cellules tumorales autologues pour traiter 17 patients ayant un cancer La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001 du rein métastatique (8). Les cellules dendritiques sont recueillies à partir du sang périphérique d’un donneur non apparenté. Les cellules tumorales sont obtenues soit à partir de la tumeur primitive, soit des métastases. Les cellules hybrides sont générées en deux étapes successives : les cellules dendritiques et les cellules tumorales sont d’abord alignées les unes en face des autres par électrophorèse ; puis la fusion est réalisée grâce à une électroporation permettant d’obtenir de 15 à 20 % de cellules hybrides. Deux injections par voie souscutanée de cellules hybrides irradiées étaient pratiquées à 6 semaines d’intervalle, à proximité des ganglions inguinaux. En cas de non-progression, le patient recevait une injection sous-cutanée tous les 3 mois. Six patients ont présenté une réponse objective (4 réponses complètes et 2 réponses partielles) sur des sites pulmonaires, ganglionnaires, osseux ou des tissus mous. Trois des quatre patients présentant une réponse complète l’ont été après seulement deux injections. Aucune rechute n’a encore été observée chez les quatre patients entrés en rémission complète. La médiane de suivi des patients est de 13 mois. La toxicité a été minimale (fièvre et douleurs au niveau des sites métastatiques). La réponse immunitaire serait plus spécifiquement dirigée contre l’antigène Muc1 exprimé dans 82 % de ces tumeurs rénales. RÉSULTATS DES TRAVAUX DE R. CHIDLS ET AL. L’effet thérapeutique des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques dans les leucémies repose sur deux principes. Il s’agit, d’une part, de l’effet cytotoxique du conditionnement myéloablatif et, d’autre part, de l’effet thérapeutique de la réaction du greffon contre la leucémie (GVL) ou contre la tumeur (GVT). Malheureusement, cette réaction GVT est également associée à une réaction du greffon contre l’hôte (GVH), véritable maladie auto-immune. Récemment, de nombreux efforts ont été développés pour rendre ces conditionnements moins myéloablatifs, mais toujours immunosuppresseurs, afin de permettre la greffe de la moelle du donneur. L’effet ainsi escompté est surtout une réaction GVT. R. Childs a rapporté, l’année dernière, le cas d’un patient présentant un cancer du rein métastatique, traité par chimiothérapie de type myéloablative avec greffe de moelle allogénique, en rémission complète après constitution d’une moelle chimérique (9). R. Childs et al. présentent une série actualisée de 19 patients néphrectomisés, prétraités pour la plupart par cytokines (10). Les patients, après avoir reçu un conditionnement par endoxan + fludarabine ± globuline antithymocytaire, recevaient une moelle d’un donneur HLA identique pour 17 patients et pour deux autres patients, il existait une incompatibilité sur un locus HLA. Tous les patients recevaient de la ciclosporine pour éviter une GVH. La ciclosporine était arrêtée dès que possible en post-greffe en l’absence de rejet de moelle. Par ailleurs, les patients qui ne présentaient pas une moelle chimérique ou une réponse thérapeutique, ont reçu des perfusions de lymphocytes T du donneur, une fois tous les mois jusqu’à un maximum de trois perfusions. En termes d’efficacité thérapeutique, 10 patients (53 %) ont obtenu une réponse objective (3 RC et La Lettre du Cancérologue - volume X - n° 2 - mars/avril 2001 7 RP) sur des sites pulmonaires, médiastinaux, ganglionnaires, osseux, surrénaliens et sous-cutanés. La réponse objective n’était observée qu’après constitution d’une moelle chimérique et retrait de la ciclosporine (8 cas/10). Le délai médian de réponse était de 4 mois (1-8 mois) après la greffe. Le seul facteur prédictif de réponse était une GVH de grade 2, 3 ou 4 (p = 0,005) ; cependant un patient en rémission complète à 831 jours n’a pas présenté de GVH. Deux patients sont décédés de complications de la greffe de moelle allogénique (une septicémie et une GVH de grade 4). Ce traitement semble très intéressant, mais il ne peut être proposé qu’à des patients dont la maladie est lentement évolutive (espérance de vie supérieure à 6 mois) et qui ont dans leur fratrie un membre compatible, en raison des délais d’apparition des régressions tumorales. CONCLUSION Ces résultats démontrent l’intérêt qu’il y a à stimuler le système immunitaire du patient présentant un cancer du rein métastatique, soit par les hybridomes (cellules dendritiques d’un donneur et cellules tumorales du patient), soit par greffe de moelle allogénique après traitement immunosuppresseur. Ces résultats doivent être confirmés sur un plus grand nombre de patients. Les techniques de fusion cellulaire doivent être améliorées pour espérer obtenir de meilleurs taux de réponses thérapeutiques. Enfin, ces traitements représentent une avancée spectaculaire en cancérologie. Ils pourraient être applicables à d’autres types de tumeurs solides. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Rosenberg SA, Lotze MD, Muul LM et al. A progress report on the treatment of 157 patients with advanced cancer using lymphocytes-activated killer cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone. N Engl J Med 1987 ; 316 : 889-97. 2. Motzer R, Murphy B, Bacik J et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal-cell carcinoma. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 2972-80. 3. Negrier S, Caty A, Lesimple T, Douillard JY, Escudier B et al. Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. J Clin Oncol 2000 ; 18 (24) : 4009-15. 4. Rini B, Vogelzang N, Dumas M et al. Phase II trial of weekly intravenous gemcitabine with continuous infusion fluorouracil in patients with metastatic renal-cell cancer. J Clin Oncol 2000 ; 18 (24) : 2419-26. 5. Stadler W, Vogelzang N, Amato R et al. Flavopiridol, a novel cyclin-dependent kinase inhibitor, in metastatic renal cancer : A University of Chicago Phase II Consortium Study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 371-5. 6. Motzer R, Mazumdar M, Bacik J et al. Effect of cytokine therapy on survival for patients with advanced renal-cell carcinoma. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1928-35. 7. Troy AJ, Summers KL, Davidson PJT, Atkinson CH, Hart DNJ. Minimal recruitment and activation of dendritic cells within renal-cell carcinoma. Clin Cancer Res 1998 ; 4 : 585-93. 8. Kugler A, Stuhler G, Walden P et al. Regression of human metastatic renalcell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell-hybrids. Nature Med 2000 ; 6 (3) : 332-6. 9. Childs R, Clave E, Tisdale J et al. Successful treatment of metastatic renalcell carcinoma with a nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood progenitor-cell transplant : evidence for a graft-versus-tumor effects. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2044-9. 10. Childs R, Chernoff A, Contentin N et al. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation N Engl J Med 2000 ; 343 : 750-8. 49
