Cancer de l’endomètre métastatique Journée DES Gynécologie 6 janvier 2017
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Cancer de l’endomètre métastatique Journée DES Gynécologie 6 janvier 2017 Delphine LECOMTE DUMONT Tuteur : Dr Pierre-Emmanuel BRACHET Plan 1. Cas clinique Mme B 2. Etat des connaissances a. b. c. d. e. Epidémiologie Classifications Chimiothérapie Hormonothérapie Thérapies ciblées 3. Perspectives 4. Conclusion 1. Cas clinique Mme B 70 ans BMI = 30 Arthrose 1 fils, ménopause à 45ans, pas de THS Cancer de l’endomètre chez sa sœur, cancer du poumon chez son père Mars 2014 : métrorragies postménopausiques A l’examen, polype accouché par le col Biopsie : adénocarcinome endométrioïde (type 1) de grade 2 IRM : atteinte intra-muqueuse Juillet 2014 : hystérectomie + annexectomie sans curage par laparotomie CRH : adénocarcinome endométrioïde de grade 2, avec envahissement du stroma, de l'endocol, de l'exocol, présence d’emboles vasculaires, RH + à 60% à Stade 2 Août 2014 : reprise chirurgicale pour omentectomie, curage pelvien et lomboaortique CRH : négatif Sept. 2014 : décision de radiothérapie pelvienne protocole TOMOGYN A l’examen, récidive précoce du fond vaginal, confirmé à la biopsie. PET scan : foyer unique SUV à 15. RT externe 45Gy en 25 fractions sur le volume pelvien, et 2x6Gy en HDD sur le volume CTV RI Fin du traitement déc. 2014 Oct. 2015 : récidive pulmonaire sur TDM de contrôle à Mégestrol Switch par Tamoxifène lorsque rupture de stock. Janv. 2016 : progression pulmonaire scannographique 6 cures de Carboplatine Paclitaxel : bonne réponse Oct. 2016 : Progression pulmonaire et apparition d’une masse asymptomatique pelvienne à inclusion dans l’essai VICTORIA : inhibiteur de mTORC1 et mTORC2 + hormonothérapie (anastrozole) VS hormonothérapie seule En aparté : Consultation d’oncogénétique Syndrome Indications de Lynch : ◦ Cancer de l’endomètre avant 50 ans (à discuter si avant 60ans) ◦ Cancer colorectal du spectre HNPCC chez un apparenté au premier degré D’après e-cancer.fr 2. Etat des connaissances : a. Epidémiologie Cancer gynéco fréquent : ◦ En France en 2012, 12ème rang en terme de fréquence : incidence 7275 cas/an et mortalité 2025 décès/an 75% des cas au diagnostic sont limités à l’utérus, 20% de rechute Survie à 5 ans ◦ ◦ Stade 3 FIGO : 60 à 65% Stade 4 FIGO : 20 à 25 % Survie médiane des stades avancés : 12 mois D’après e-cancer.fr (Creasman et al., 2006) Classification FIGO 2009 Stade 4 = Extension aux organes de voisinage ou métastase à distance ◦ Stade 4A : atteinte de la muqueuse de la vessie et/ou du rectum ◦ Stade 4B : métastase à distance incluant les atteintes péritonéales, les ganglions extra- abdominaux y compris les ganglions inguinaux. (Pecorelli, 2009) Facteurs de risque Exposition oestrogénique (endogène et exogène) ◦ Obésité ◦ Ménopause tardive ◦ Nulliparité Utilisation de Tamoxifène Lien avec diabète : reste controversé (Morice et al., 2016) b. Classifications 4 grands types histologiques : Adénocarcinomes endométrioïdes Type 1 : endométrioïde : 65% des cas Carcinomes séreux papillaires Carcinomes à cellules claires Carcinosarcomes Type 2 : non endométrioïde : 35% des cas Classification histopronostique type 1 et 2 (Bokhman et al, 1983) (Morice et al., 2016) Classification génomique Démembrement génétique de ces tumeurs en 2013 : The Cancer Genome Atlas 4 sous types : ◦ POLE hypermutated ◦ MSI instability, hypermutated ◦ Low copy number ◦ High copy number, serous like Ex type 1, endométrioïde (Cancer Genome Atlas Research Network et al., 2013) Caractéristiques de ces sous catégories (Cancer Genome Atlas Research Network et al., 2013) PFS en fonction du sous groupe génomique (Cancer Genome Atlas Research Network et al., 2013) Homologie du type « serous like » avec les cancers séreux de l’ovaire et sein triple négatif (Cancer Genome Atlas Research Network et al., 2013) Recommandations INCA 2010 Une chirurgie de cytoréduction complète à visée curative identique à celle réalisée dans le cancer de l’ovaire est recommandée uniquement en cas de carcinose péritonéale résécable sans métastase à distance. Une chimiothérapie intraveineuse est recommandée. Une hormonothérapie est recommandée en cas de récepteurs hormonaux positifs ou de maladie lentement évolutive. Une radiothérapie externe conformationnelle sur la tumeur primitive est recommandée selon la localisation des lésions. En cas de stade IVB (M1 TNM) défini par une atteinte inguinale isolée, une adénectomie complémentaire du traitement adaptée à l’extension locorégionale est recommandée. c. Chirurgie Pour les atteintes ou récidives péritonéales Amélioration de la survie globale dans une méta analyse (regroupant stade avancé et récidive) Uniquement lorsqu’elle est complète (Barlin et al., 2010) d. Chimiothérapie Les agents actifs : ◦ Cisplatine ◦ Carboplatine ◦ Paclitaxel ◦ Doxorubicine ◦ + Ifosfamide (carcinosarcome) Taux de réponse 21 à 36% en monothérapie (Humber et al., 2007) (Berton-Rigaud et al., 2014) Etude Phase Bras GOG 177 3 multicentrique, 273 patientes test : TAP ◦ doxorubicine 45 mg/m2 (J1) ◦ cisplatine 50 mg/m2 (J1) ◦ paclitaxel 160 mg/m2 (J2) + Filgrastim Bras réf : AP ◦ doxorubicine 60 mg/m2 (J1) ◦ cisplatine 50 mg/m2 (J1) (Fleming et al., 2004) Population : femmes entre 60 et 70 ans 65 % de type 1 Stade 3 10% Stade 4 25% Récidive dans 65% des cas Taux de réponse : 57% vs 34% ; p<0,01 Tox : 4 décés dans le bras TAP ◦ neutropénie ◦ toxicité cardiaque ◦ neuropathie périphérique ++ (Fleming et al., 2004) PFS = 8,3 vs 5,3 mois, p<0,01 (Fleming et al., 2004) Survie globale : 15,3 vs 11,2 mois, p =0,037 (Fleming et al., 2004) Etude GOG 209 Phase 3, non infériorité Bras réf : ◦ TAP déjà décrit Bras test : PC Communication positive, article à venir? Plusieurs phases 2 en ce sens ◦ Paclitaxel 175 mg/m2 (J1) ◦ Carboplatine AUC 6 (J1) ou AUC 5 pour ATCD irradiation (Miller et al., 2012) Chimiothérapie En 1ère ligne : doublet à base de sels de platine (Ifosfamide pour les carcinosarcomes) 2ème ligne ??? PAS DE STANDARD à Essai clinique e. Hormonothérapie Une OPTION, sur une population bien ciblée : ◦ Maladie hormonosensible (donc type 1 principalement) ◦ Faible grade histologique ◦ Asymptomatique / paucisymptomatique à Pas les toxicités de la chimiothérapie (Bradford et al., 2015) Hormonothérapie : Monothérapie Progestatif : Medroxyprogesterone et mégestrol ◦ Taux de réponse 20% ◦ PFS 3 mois ◦ Survie médiane 1 an Tamoxifène ◦ Taux de réponse 10% Anti-aromatase ◦ Taux de réponse 9% (Thigpen et al., 2001) (Rose et al., 2000) Hormonothérapie : Association ? Progestatifs + Tamoxifène en alternance : ◦ Taux de réponse 33%, tolérance ok, mais 27% dans étude suivante ◦ PFS et OS non améliorées à Monothérapie de progestatif, ou à défaut Tamoxifène EI : Augmentation du risque thromboembolique (Whitney et al., 2004) (Fiorica et al., 2004) Hormonothérapie : Vraiment efficace ? Méta analyse Cochrane 2010 6 études randomisées, 542 patientes Hormonothérapie seule ou en association, à faible ou haute dose (1 essai) Pas de preuve d’amélioration de survie globale, ni survie sans progression Question de la qualité de vie ? (Kokka et al., 2010) f. Thérapies ciblées Altérations des voies de signalisation (Morice et al., 2016) Essais terminés avec T. ciblées (Morice et al., 2016) (Morice et al., 2016) 3. Perspectives : Essais prometteurs en cours Combinaison inhibiteurs mTOR + hormonothérapie Carboplatine Taxol +/- Herceptin pour les cancers séreux avec amplification de Her2 Essai de chimiothérapie avec Metformine (basé sur 2 études rétrospectives) Combinaison agoniste LHRH avec doxorubicine, en phase 3 (Morice et al., 2016) Inhibiteurs de PARP (phase II en cours) Immunothérapie (phase 1 en cours avec anti PD1) Les associations ++ (Morice et al., 2016) Essais ouverts au CFB VICTORIA : phase 1 - II comparant anastrozole seul VS anastrozole + inhibiteur combiné mTORC1 et mTORC2 ENDOLA : phase I - II de tolérance de l’association Olaparib, Metformine et Cyclophosphamide métronomique Perspectives : Oligoprogression Traitement des métastases uniques par radiothérapie stéréotaxique 1 article qui pool le traitement de plusieurs cancers gynéco, avec une amélioration de la PFS mais des rechutes à distance ++ A combiner à un traitement systémique ? (Mesko et al., 2016) 4. Conclusion Stade métastatique, survie s’effondre Chimiothérapie : 1ère ligne à base de platine Hormonothérapie : progestatifs Inclure dans les essais ++ Génomique comme nouvelle classification Merci de votre attention Références Barlin, J.N., Puri, I., and Bristow, R.E. (2010). Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometrial cancer: A meta-analysis. Gynecol. Oncol. 118, 14–18. Berton-Rigaud, D., Devouassoux-Shisheboran, M., Ledermann, J.A., Leitao, M.M., Powell, M.A., Poveda, A., Beale, P., Glasspool, R.M., Creutzberg, C.L., Harter, P., et al. (2014). Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for uterine and ovarian carcinosarcoma. Int. J. Gynecol. Cancer Off. J. Int. Gynecol. Cancer Soc. 24, S55–S60. Bokhman, J.V. (1983). Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 15, 10–17. Bradford, L.S., Rauh-Hain, J.A., Schorge, J., Birrer, M.J., and Dizon, D.S. (2015). Advances in the Management of Recurrent Endometrial Cancer: Am. J. Clin. 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Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 22, 2159– 2166. Humber, C.E., Tierney, J.F., Symonds, R.P., Collingwood, M., Kirwan, J., Williams, C., and Green, J.A. (2007). Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer: a systematic review of Cochrane collaboration. Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 18, 409–420. Mesko, S., Sandler, K., Cohen, J., Konecny, G., Steinberg, M., and Kamrava, M. (2016). Clinical Outcomes for Stereotactic Ablative Radiotherapy in Oligometastatic and Oligoprogressive Gynecological Malignancies. Int. J. Gynecol. Cancer Off. J. Int. Gynecol. Cancer Soc. Miller, D., Filiaci,V., Fleming, G., Mannel, R., Cohn, D., Matsumoto, T., Tewari, K., DiSilvestro, P., Pearl, M., and Zaino, R. (2012). Late-Breaking Abstract 1: Randomized phase III noninferiority trial of first line chemotherapy for metastatic or recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol. Oncol. 125, 771. Morice, P., Leary, A., Creutzberg, C., Abu-Rustum, N., and Darai, E. (2016). Endometrial cancer. Lancet Lond. Engl. 387, 1094–1108. Pecorelli, S. (2009). Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int. J. Gynaecol. Obstet. Off. Organ Int. Fed. Gynaecol. Obstet. 105, 103–104. Rose, P.G., Brunetto,V.L.,VanLe, L., Bell, J., Walker, J.L., and Lee, R.B. (2000). A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol. Oncol. 78, 212–216. Thigpen, T., Brady, M.F., Homesley, H.D., Soper, J.T., and Bell, J. (2001). Tamoxifen in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 19, 364–367. 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