UE6 – cours 19 et 20 Effets indésirables, pharmacovigilance et
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UE6 – cours 19 et 20 Effets indésirables, pharmacovigilance et épidémiologie EFFETS INDESIRALES DES MEDICAMENTS PHARMACOVIGILANCE PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE L Moachon, O Laprévote, E Jacqz-Aigrain L1 2010-2011 Parisdescartes PLAN A) EFFETS INDESIRABLES Définition Médicaments pris pour exemples Pourquoi existe-t-il des effets indésirables ? Caractéristiques des effets indésirables B) PHARMACOVIGILANCE Limites des essais cliniques Définition Agences du médicament Centres régionaux de Pharmacovigilance Notification spontanée; intérêts, limites Imputabilité Autres sources de données C) PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE Définition Incidence, prévalence, Etudes de cohorte Etudes cas-témoins Risque relatif , Odds ratio Commentaires A) EFFETS INDESIRABLES EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS DEFINITION Réaction nocive, involontaire en rapport avec la prise d’une substance administrée dans un but : -préventif -thérapeutique -diagnostique -modification d’une fonction physiologique Médicaments qui vont servir d’exemples, Fils conducteurs a) Anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS : et acide acétylsalicylique (Aspégic®,……) b) Méthotrexate c) Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : oméprazole (Mopral®),…. a) Mécanisme d’action des AINS ACIDES GRAS D’ORIGINE ALIMENTAIRE ESTERIFICATION DANS LES PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES PHOSPHOLIPASE A2 ACIDE ARACHIDONIQUE AINS CYCLOOXYGENASES COX1, COX2 PROSTAGLANDINES ANTALGIQUE et THROMBOXANE ANTIPYRETIQUE ANTI-INFLAMMATOIRE Toxicité estomac, reins, Fœtus, DOULEUR, FIEVRE INFLAMMATION Protection : estomac, Reins, fœtus, b) METHOTREXATE : domaines d’utilisation posologies Anticancéreux • de l’ordre de 10-50 mg/m2 à 1-12 g/m2 IV, par cure • Mécanisme d’action: antimétabolique, Inhibition de la dihydrofolate reductase Inhibition de la synthèse d’ADN Anti-inflammatoire / immunosuppresseur •7,5 à 20 mg/SEMAINE voie orale ou sous-cutanée •Mécanisme d’action ? Via l’adénosine ? c) Oméprazole et autres IPPs •Inhibition de la sécrétion des ions H+ dans l’estomac •Utilisés dans les affections liées à l’acidité gastrique - Reflux acide oesophagien - Ulcère gastrique - Prévention de la toxicité gastrique des AINS Pourquoi existe-t-il des EI ? 1) Parce que ce sont des médicaments Propriétés pharmacodynamiques « spécifiques » ex AINS et toxicité rénale AINS et toxicité digestive Toxicité hématologique du méthotrexate Autres prop. Pharmacodynamiques cf manque de spécificité Action sur d’autres cibles pharmacologiques Propriétés allergisantes molécule exogène, reconnue comme étrangère ex éruptions, plus ou moins graves, avec les AINS non liées à leurs propriétés pharmacodynamiques 1) Parce que ce sont des médicaments (suite) Prop pharmacocinétiques Diffusion passive, selon la loi d’action de masse Ex. un AINS ne « cible pas la douleur » diffusion dans (tout) l’organisme dans le TD même après administration par voie IV diffusion des AINS dans l’unité foetoplacentaire Passage des membranes par des transporteurs actifs Notion de « barrières » Digestive Foetoplacentaire Hémato-encéphalique 1) Parce que ce sont des médicaments (suite) Potentiel des médicaments à interagir entre eux Interactions spécifiques Facteur de risque général d’interaction : la polymédication -Education du médecin -Dossier pharmaceutique qui permet au pharmacien de connaître tous les médicaments délivrés à un patient depuis 4 mois, quelle que soit l’officine. Et interactions des médicaments avec d’autres facteurs exogènes Facteurs alimentaires Plantes Tabagisme, Facteurs climatiques, etc 2) Parce qu’il existe une variabilité individuelle dans la réponse aux médicaments Facteurs de risque liés aux patients Variabilité individuelle, inter- et intraFacteurs physiologiques - Sexe // Âges extrêmes de la vie - Grossesse : 1er et 3ème trimestres sont les plus à risque Facteurs pathologiques Altération de la pharmacocinétique : insuffisance rénale, insuffisance hépatique, inflammation,… Facteurs génétiques : pharmacogénétique, immunogénétique Variants alléliques des gènes codant pour les enzymes, les transporteurs, les récepteurs, la reconnaissance antigénique, etc. Ex. métaboliseurs rapides du CYP2C19 et efficacité insuffisante de l’oméprazole sur l’acidité gastrique « idiosyncrasie »: réaction personnelle au médicament, rare et inattendue. Peut être, en particulier, expliquée par des facteurs génétiques. 1 et 2) exemple de variabilité dans la réponse aux médicaments : Facteurs de risque connus pour la toxicité digestive haute des AINS -l’AINS considéré -dose de l’AINS -prise d’AINS à jeun -durée du traitement -sujets âgés -antécédents d’ulcère peptique -l’association de 2 AINS, -L’association aux anticoagulants ou aux anti-inflamtoires stéroïdiens (« corticoïdes ») -autres Les effets indésirables sont le prix à payer des thérapeutiques. Tout bénéfice doit être évalué relativement aux risques potentiels BALANCE BENEFICE / RISQUE Réévaluations, au cours de la vie du médicament, de cette balance Ex1 risque d’agranulocytose avec la phénylbutazone versus risque de pancytopénie avec le méthotrexate à dose anticancéreuse Ex2 usage et mésusage des IPP coût pour la société individualisation de “nouveaux” effets indésirables “grâce” à l’utilisation massive des IPP dans les pays les plus industrialisés Fabrication et distribution 3) Parce qu’il y a des erreurs Prescription Délivrance Administration Observance Sources d’erreurs Fabrication Prescription Délivrance Administration Observance Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse au médicament 3) Parce qu’il y a des erreurs Fabrication Prescription Délivrance Administration Observance Ex. Méthotrexate 15 mg dans la polyarthrite rhumatoïde Délivré 1/j au lieu de 1/semaine Conséquence: toxicité hématologique liée au surdosage en méthotrexate EFFET INDESIRABLE dit EVITABLE Les effets qui ne seraient pas survenus avec une attitude thérapeutique conforme aux recommandations les plus communément admises. Ex: erreur du méthotrexate dans la polyarthrite 7 fois plus souvent Corollaire : surdosage en méthotrexate; accident grave, évitable EFFET INDESIRABLE a priori NON EVITABLE ALEA THERAPEUTIQUE Ex: éruption cutanée grave, très rare, avec décollements bulleux, après la prise de certains AINS, chez une patiente sans antécédent d’allergie médicamenteuse connu. CATEGORIES D’EFFETS INDESIRABLES •Dose dépendants A (« augmentent » avec la posologie) •Dose indépendants B (« bizarres ») •Dose- et temps dépendants C (« chroniques ») Toxicité cumulative •Temps dépendants D (« delayed » = retardés) •Liés à l’arrêt E (« end of use » ) •Echec thérapeutique F (« failure ») Quelques commentaires sur les catégories d’EI médicamenteux Effet concentration dépendant : Fonction de la demi-vie d’élimination du médicament (ou ses métabolites) Cinétique linéaire En 5 demi-vies 97 % du médicament sont éliminés après arrêt (et valeurs similaires pour atteindre le plateau des concentrations pendant le traitement) Effets immuno-allergiques : Délai de survenue, fonction du type de réaction immuno -allergique : secondes à semaines. Gravité et précocité ↑ si réintroduction Nature des EI des médicaments Atteintes spécifiques d’un organe ou d’un tissu : Foie, rein, système hématoïétique, peau, neurones, muscles, tendons, pancréas,…. Ex agranulocytose avec la phénylbutazone, néphrotoxicité des AINS, hépatotoxicité du MTX Réactions générales Ex. choc anaphylactique Syndrome = ensemble de symptômes Ex. exceptionnel syndrome de Reye avec l’Aspirine chez des enfants ayant une maladie infectieuse Irréversibilité de certains EI médicamenteux Destruction aiguë du foie, nécessitant une transplantation hépatique Fixation « irréversible » dans des tissus Atteinte irréversible d’un organe en développement : effet tératogène sur un embryon Conséquence fonctionnelle irréversible toxicité fœtale des AINS. lésion cérébrale après hypoglycémie grave. Fréquence des EI -A l’origine de l’hospitalisation 3 – 5 % des hospitalisations le sont pour des effets indésirables, adultes et enfants -Prévalence des EI pendant une hospitalisation EI : ≥ 10 % des hospitalisés EI graves : 2 - 3 % des hospitalisés Décès : 0,2 % 1ère cause des affections iatrogènes = EI médicamenteux Quantification de la fréquence des EI En fonction du médicament et de l’effet considéré Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent [1/100- <1/10] Peu fréquent [1/1000- <1/100] Rare [1/10.000- <1/1000] Très rare <1/10.000 Foie TD Hématol CV SN Peau Nombre d'hospitalisations pour EI médicamenteux Fattinger, 2000 Coût de la iatrogénie médicamenteuse Morbidité Mortalité Coût pour la société B) PHARMACOVIGILANCE ESSAIS CLINIQUES AVANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (AMM) Conçus pour évaluer l’efficacité d’un médicament, par rapport à un placebo ou un médicament de référence, selon un plan expérimental Les données des essais cliniques Phases I, II, III sont insuffisantes pour évaluer le risque médicamenteux Nombre de patients restreint (∼ ∼ 2000 à 3000) Impossibilité de détecter les effets indésirables rares Durée des essais courte (qq centaines patients > 3-6 mois) Difficulté de détecter les EI avec un long temps de latence Patients inclus dans les essais cliniques sélectionnés Difficulté d’extrapoler les données à une population plus large - Femmes et sujets âgés sous représentés. Femmes enceintes et enfants….. Médicaments associés extrêmement limités Méconnaissance d’interactions médicamenteuses LA PHARMACOVIGILANCE Ensemble des processus mis en œuvre pour évaluer les risques des médicaments sur le marché, durant tout leur cycle de vie. Discipline qui a pour objet de détecter, évaluer, et prévenir les effets indésirables des médicaments* *dictionnaire de Pharmaco-épidémiologie-B. Bégaud LA SCIENCE DE LA PHARMACOVIGILANCE Généralement, l’efficacité – le bénéfice- est bien définie, quantifiée, mais ne correspond pas à la vie réelle Les EI - le risque – sont multiples, plus rares, et mal quantifiés Niveau réglementaire France: AFSSAPS agence française de sécurité sanitaire des agents et produits de santé Europe: EMA european medicines agency Et aussi FDA (food and drug administration) Santé Canada OMS (organisation mondiale de la santé) ou WHO (world health organisation) Australie, Nouvelle Zélande, Pays Bas,… 31 centres régionaux de PharmacoVigilance dont 6 en Ile de France OMS Upsala EMA AFSSAPS base de données EIG Firme pharmaceutique > 20.000 / an CRPV CRPV CRPV 31 centres Notificateurs = Soignants médecin, pharmacien, sage-femme, chirurgien-dentiste, infirmière MOYENS ET METHODES MIS EN ŒUVRE POUR LA PHARMACOVIGILANCE Niveaux : réglementaire, industriel, académique a) Notification spontanée des EI b) Exploitation des données c) Registres de patients d) Bases de données cf études de pharmaco-épidémiologie e) Essais cliniques post-AMM f) Programmes de surveillance intensive g) Plan de gestion des risques (PGR) h) AMM conditionnelle i) Notification par les patients D’après Härmark et van Grootheest,2008 NOTIFICATION SPONTANEE DES EI : Base du fonctionnement des CRPV en France (Centres Régionaux de PharmacoVigilance) Obligation en cas de suspicion d’EI médicamenteux •Effet indésirable nouveau, quelle que soit sa gravité •Effet indésirable grave : - décès - mise en jeu pronostic vital - hospitalisation - séquelle - invalidité CAS PARTICULIER PRODUITS SANGUINS •Produits stables, dérivés du sang: Les EI relèvent de la pharmacovigilance exemple: immunoglobulines intraveineuses,…. Tous les EI sont à déclarer •Sang et ses composants : Les EI relèvent de l’hémovigilance exemple: plaquettes, culot globulaire,… NOTIFICATION SPONTANEE DES EI -peut servir à générer des signaux d’alarme -peut servir à identifier des EI nouveaux, rares -utilisable tout le long de la vie du médicament Alerte ascendante Notification Alerte descendante Ministère santé F, Europe Afssaps, EMA,… Décisions et informations: soignants, patients, journalistes, ….. IMPUTABILITE Lien de causalité 2 TYPES DE CRITERES •Spécifiques au patient = imputabilité intrinsèque CHRONOLOGIE SEMIOLOGIE •Extérieur au patient = imputabilité extrinsèque BIBLIOGRAPHIE CHRONOLOGIE médicament imputable EFFET temps Médicament non imputable CHRONOLOGIE Réintroduction positive médicament imputable EFFET EFFET temps SEMIOLOGIE Alopécie chez un homme de 40 ans traité depuis 1 an par Mopral Caractéristiques cliniques de l’alopécie +++ Autres signes cliniques Examens complémentaires éventuels EI médicamenteux ? Mais aussi Alopécie androgénique physiologique ? Maladie endocrinienne ? Pelade ? Syphilis ? ………………. Cf diagnostic différentiel IMPUTABILITE INTRINSEQUE LIEN de CAUSALITE Exclu Douteux Plausible Vraisemblable Très vraisemblable BIBLIOGRAPHIE Depuis l’effet notoire, bien décrit dans les monographies, Jusqu’à l’effet nouveau, encore jamais mentionné. Actions, pour le médicament, qui peuvent découler de la notification des EI Arrêt Suspension Restriction de l’utilisation: délivrance, indication,… Contre-indication, mise en garde Changement de posologie Exemple AINS Contre-indication à partir du début du 6ème mois de grossesse Risque d’atteinte cardiopulmonaire fœtale, Risque d’insuffisance rénale fœtale, de mort in utero Y compris en application « locale » Cf risque pour la patiente enceinte et pour le (la) kinésithérapeute NOTIFICATION SPONTANEE DES EI LIMITES •sous-notification des EI •biais de notification •qualité des observations variable •identifie surtout les EI avec un délai court de survenue •ne permet pas de calculer la fréquence d’un EI D’après Wise, 2009 MOYENS ET METHODES MIS EN ŒUVRE POUR LA PHARMACOVIGILANCE Niveaux : réglementaire, industriel, académique a) Notification spontanée des EI b) Systèmes d’exploitation des données c) Registres de patients d) Bases de données cf études de pharmaco-épidémiologie e) Essais cliniques post-AMM f) Programmes de surveillance intensive g) Plan de gestion des risques (PGR) h) AMM conditionnelle i) Notification par les patients b) Systèmes d’exploitation des données Techniques d’extraction des informations pertinentes à partir de la notification spontanée Quelle que soit la méthode utilisée, Elles cherchent à exprimer de combien le nombre de cas observés diffère du nombre de cas attendus c) Registres de patients Recueil systématique et exhaustif, sur une période donnée, d’un groupe de patients : -défini par l’exposition à un médicament -défini par une condition particulière: un événement indésirable, grossesse,…………. d) BASE DE DONNES SYSTEMATIQUES Ex. General Practice Research Database Médecins généralistes du Royaume Uni, membres du GPRD collectent les données démographiques et médicales Y compris les traitements, de 3 millions de patients Utilisée à > 50 % pour des études de PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE Voir plus loin Etudes cas-témoins e) Essais cliniques post-AMM Exemple : 27.065 enfants < 2 ans qui ont reçu, pour de la fièvre, soit le paracétamol (12 mg/kg) soit l’ibuprofène (1x ou 2x 5 mg/kg)* f) Programmes de surveillance intensive Suivi pendant un temps limité de tous les patients recevant un certain médicament Survenue des EI sollicitée activement auprès du prescripteur Etude d’un groupe de patients, de type observationnel, non interventionnel. *Lesko et Mitchell, Pediatrics 1999) Au niveau réglementaire EMEA g) Mise en place systématique d’un Plan de gestion des risques Surveillance post-AMM nouveau médicament ou changement Plan de Pharmacovigilance Et au besoin, un plan de minimisation des risques h) AMM conditionnelle Limitée dans le temps Pression sur l’industriel pour réaliser des études supplémentaires sur la sécurité du médicament i) Notification par les patients C) PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE PHARMACOEPIDEMIOLOGIE Définition Discipline qui applique les méthodes de l’épidémiologie pour évaluer, généralement sur de grandes populations, l’efficacité, le risque et l’usage des médicaments Son objectif est de décrire la réalité telle qu’elle est Dictionnaire de Pharmaco-épidémiologie-B. Bégaud ETUDE DE COHORTE (1) Etudes prospectives Analyse descriptive d’un groupe de sujets suivis dans le temps Etude observationnelle en PharmacoVigilance: une cohorte Evaluation d’un EI, chez des patients exposés à un médicament. Groupe(s) de comparaison possible t0 N sujets suivis, traités Assez robuste L’incidence de l’EI ne doit pas être rare Long et cher ETUDE DE COHORTE (2) INCIDENCE : nombre de nouveaux cas apparus sur une période donnée Exemple: (taux d’) incidence annuelle de 5 pour 1000 RISQUE ABSOLU : probabilité qu’un sujet, exposé au médicament, présente un effet (EI) sur une période donnée Ex: 0,5 chance sur 100 d’avoir l’EI pendant un an de traitement risque dans la population exposée (risque absolu) RISQUE RELATIF (RR) : risque de référence RR assorti d’un intervalle de confiance exemple RR = 4 [1,5-8] La vraie valeur a 95% de chances d’être située entre ces 2 bornes ETUDE CAS-TEMOIN (1) Rétrospectif (a) exposés au médicament (b) non exposés au médicament N (a+b) Nombre de CAS (c) exposés au médicament (d) non exposés au médicament N’ (c+d) Nombre deTEMOINS ETUDE CAS-TEMOIN (2) N (a+b) CAS Rétrospectif Cote d’exposition au médicament chez les cas = a/b N’ (c+d) TEMOINS Cote d’exposition au médicament chez les témoins = c/d ODDS RATIO = RAPPORT DE COTE entre les cas et les témoins = a d / bc Est une approximation satisfaisante du risque relatif ETUDE CAS-TEMOIN (3) Principe du calcul Exposés au médicament Non exposés au médicament CAS 50 500 TEMOINS 40 4000 50 / 500 ODDS RATIO = 0,1 = 40 / 4000 = 10 0,01 ETUDE CAS-TEMOIN (5) Exemple : IPP et diarrhée à Clostridium difficile chez des patients non hospitalisés. Dial et coll. JAMA 2005; 294:2989-2995 Incidence au Royaume Uni de 1/100.000 en 1994 à 22/100.000 en 2004 Etude cas-témoin n=1233 cas avec le diagnostic Patients sous traitement IPP : risque 2,9 [2,4-3,4] Mécanisme évoqué: la suppression de l’acidité gastrique pourrait favoriser la survie des bacilles ingérés. ETUDE CAS-TEMOIN (4) Intéressant pour les EI rares ou d’apparition retardée Biais de différentes origines, notamment biais de confusion Un Odds ratio élevé (tel que > 3) augmente la probabilité qu’il y ait effectivement un lien de causalité entre l’événement et l’exposition au médicament AU TOTAL: commentaires sur les 3 exemples AINS Médicaments symptomatiques utiles Certains en vente libre Toxicité digestive : diminuée avec les IPP Toxicité rénale : attention sujets âgés Risque fœtal : toujours préoccupant IPP Faible incidence d’effets indésirables Large usage et mésusage. Conséquences: Coût financier Augmentation des interactions, du nombre d’effets indésirables, Individualisation de nouveaux effets Il faudrait changer les pratiques METHOTREXATE Bénéfice majeur Utilisation non limitée à l’hôpital Risques de toxicité à ne pas oublier, ni minimiser
