Prise en charge en phase métastatique: cancer du sein RH+ et triple

Comité sein
Prise en charge en phase
métastatique: cancer du sein RH+ et
triple négatifs
BARBARA PISTILLI
Comité de Pathologie Mammaire
Villejuif, 08 avril 2016
metastatic breast cancer: OS
Chia, Cancer 2007
Espérance de vie d’une femme de 60 ans qui développe
des métastases osseuses uniquement d’un cancer du sein
traité 8 ans auparavant, RE+ et RP+, Her2-
1.
2.
3.
4.
5.
1 an
2 ans
3 ans
4 ans
5 ans
?
3
Espérance de vie d’une femme de 60 ans qui développe
des métastases osseuses uniquement d’un cancer du sein
traité 8 ans auparavant, RE+ et RP+, Her2-
1.
2.
3.
4.
5.
1 an
2 ans
3 ans
4 ans
5 ans
!
4
Espérance de vie d’une femme de 60 ans qui
développe des métastases d’un cancer du sein traité
2 ans auparavant, RE- RP-, Her2-
1.
2.
3.
4.
5.
1 an
2 ans
3 ans
4 ans
5 ans
?
5
Espérance de vie d’une femme de 60 ans qui
développe des métastases d’un cancer du sein traité
2 ans auparavant, RE- RP-, Her2-
1.
2.
3.
4.
5.
1 an
2 ans
3 ans
4 ans
5 ans
!
6
Outline
•
•
•
•
Traitement systémique: thérapie de maintenance
•
•
Choisi entre chimiothérapie et hormonothérapie
BRCA1 et BRCA2 muté: traitement diffèrent?
Métastase cérébral : quel thérapie après radio?
Immunothérapie
TRIPLE NEG
Thérapie ciblé
RH+ HER2-
Rechute dans diffèrent temps
Triple negative
HR + Her2-
Dent et al CCR 2007
Et different sites des
métastases
à distance
Régional 20-40%
Cerveau
5-10%
Poumons 15-25%
Foie
5-15%
Os
20-60%
9
mais le même objectif….
10
Peut on guérir en phase métastatique?
Dawood et al série MDACC
JCO 2010
Annals 2010
Les séries hospitalières, des suivis d’essais cliniques à long terme sont
concordants: environ 5% de survivants à très long terme
Objectifs du Traitement
• Augmenter la survie globale
– Pas de traitement curatif– Traitement palliatif
– Survie Médiane en augmentation
– Survie dépendante de l’évolutivité
• Impact majeur de la biologie
Objectifs :
• Reduire les symptômes liés à la maladie
• Améliorer la qualité de vie +++
12
Les recommandations universelles
• Etre certain qu’il s’agit d’une rechute métastatique
+++
– Biopsie le plus souvent possible, indispensable si lésion
unique
– Sinon association de plusieurs localisations typique, histoire
naturelle typique + marqueurs élevés acceptable mais
méfiance +++
14
Les recommandations universelles (2)
• Bien faire le bilan initial
• Etre multidisciplinaire si nécessaire (avis os, avis
résécabilité)
• Gérer les symptômes et prévenir les complications
(os, etc)
• Bien informer les patientes du caractère
« chronique » et de la logique des traitements
Check list des critères nécessaires à la décision
thérapeutique
• Caractéristiques générales
du patient
– Age
– PS
– Statut psychologique
– Choix individuel
• Traitement adjuvant
antérieur ;
– anthracyclines
– taxanes
– hormonothérapie
• Profil Métastatique
– Implication du Foie vs. Os
– Symptômes (douleur, dyspnée)
– Nombre de sites de
métastases (unique vs.
multiple)
– Masse totale de la tumeur
– Agressivité
• Intervalle libre (entre
première and métastases)
• Grade, mitoses, RH
• Statut RH et HER 2 +++
Stratégie globale
Métastases confirmées
Determination des sites et de l’extension de la maladie
évaluation HER2, statut RH, intervalle libre, age, et statut hormonal
(ménopause)
Maladie RH +
Pas de menace vitale
Hormonothérapie (HT) de 1ere ligne
réponse
Non réponse
Non réponse
réponse
Progression
Progression
Troisième ligne
…..
N-ième ligne
Progression
HT de 3eme ligne
Chimiothérapie (CT) première ligne
Deuxième ligne
Progression
HT de 2eme ligne
Maladie RH –
Lésions menaçantes
Non réponse
Soins palliatifs
Treatment Guidelines: Multiple Lines
of Endocrine Therapy Are Endorsed
ET1
RESPONSE
ET2
NO
RESPONSE
CHT
RESPONSE
• NCCN BC Guidelines: Responders to ET should
receive additional ET at disease progression1
• ABC1 Guidelines: No specific sequence
addressed;
all recommended options following an AI are ET2
• ESMO Guidelines: ≥2 lines of ET
for HR+ disease; no overall
recommendation regarding number
of lines of ET before switching to CHT3
• German AGO Guidelines: No specific sequence
addressed; all recommended options following
adjuvant ET are ET4
• Canadian Expert Consensus: No specific
sequence addressed; all recommended options
following
an NSAI are ET5
• Brazilian Society of Clinical Oncology: Multiple
ET lines for luminal A disease6
ET3
Images are not actual patients.
Méta-analyse Cochrane

Methods
– Randomized trials of chemotherapy alone vs endocrine therapy alone

Results
– 8 trials identified (N = 817)
– No significant difference for OS—HR: 0.94 (95% CI: 0.79-1.12; P = .5)
– Significant difference favoring chemotherapy for ORR—OR: 1.25 (95% CI: 1.011.54; P = .04)
– However the 2 largest trials demonstrated trends in favor of HT
– Toxicity: little information available on adverse events and QOL
– Increased toxicity with chemotherapy (nausea, vomiting and alopecia)
– 3 of 7 trials noted QOL aspects, with different results

Authors’ conclusions
– “In women with metastatic breast cancer and where hormone receptors are
present, a policy of treating first with endocrine therapy rather than chemotherapy is
recommended except in the presence of rapidly progressive disease”
Wilcken N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2003:CD002747.
Quelle hormonothèrapie?
Cardoso et al Cancer Treat Rev 2013; Gibson, The Cochrane Collaboration 2009; Kyritsis et al JCO 2008,
targeting ER+: fulvestrant
Stratégie globale
Métastases confirmées
Determination des sites et de l’extension de la maladie
évaluation HER2, statut RH, intervalle libre, age, et statut hormonal
(ménopause)
Maladie RH +
Pas de menace vitale
Maladie RH –
Lésions menaçantes
Hormonothérapie (HT) de 1ere ligne
réponse
Non réponse
Progression
HT de 2eme ligne
réponse
Progression
HT de 3eme ligne
Non réponse
?
Non réponse
?
Chimiothérapie (CT) première ligne
Progression
Deuxième ligne
Progression
Troisième ligne
…..
N-ième ligne
Soins palliatifs
Resistance à l’hormonothérapie
 Voies de signalisation de la réponse à l’oestrogène
complexes [13,14]
– Peuvent être en cause dans la résistance à l’hormonothérapie
 Différents types de résistance [15]
– intrinsèque ou de novo: la tumeur ne répond pas du tout aux
traitements
– Acquise : la tumeur répond initialement puis devient
résistante
 Objectif : renverser la résistance
13. Chang J, et al. Anticancer Agents Med Chem. 2012;[Epub ahead of print]. 14. Roop RP, et al. Future
Oncol. 2012;8:273-292. 15. Hurvitz SA, et al. Cancer. 2008;113:2385-2397.
Thérapies ciblées et hormonothérapie
EGFR
HER2
E
P
P
TKI
PI3K
RAS
E
PTEN
RAF
mTOR Inhibitors
Everolimus
Sirolimus
Temsirolimus
CDK 4/6 Inhibitor
PD 0332991
HDAC Inhibitor
Entinostat
Aromatase Inhibitor
Nonsteroidal AIs
Anastrozole
Letrozole
Steroidal AIs
Exemestane
ER Downregulator
Fulvestrant
E
MEK
MAPK
Cell
Cycle
Transcription
Silencing
AKT
ER
mTOR
Selective Estrogen
Receptor Modulators
Tamoxifen
Toremifene
E E
ER ER
ER target gene
transcription
BOLERO-2: Everolimus + Exemestane in HR+
Advanced Breast Cancer Progressing During/After
NSAI Therapy
N = 724
EVE 10 mg daily
+
EXE 25 mg daily (n = 485)
• Postmenopausal ER+
• Unresectable locally
advanced or metastatic BC
• Recurrence or progression
after letrozole or
anastrozole
Endpoints
R
2:1
Placebo
+
EXE 25 mg daily (n = 239)
Stratification
1. Sensitivity to prior hormonal therapy
2. Presence of visceral disease
• Primary: PFS (local assessment)
• Secondary: OS, ORR, QOL, safety, bone markers, PK
Abbreviations: BC, breast cancer; ER+, estrogen receptor-positive; EVE, everolimus; EXE, exemestane; NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitor; ORR, overall response rate;
OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PK, pharmacokinetics; QOL, quality of life.
Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520-529.
25
BOLERO-2: PFS at 18 Months’
Median Follow-up
80
HR = 0.45 (95% CI = 0.38, 0.54)
HR = 0.38 (95% CI = 0.31, 0.48)
100
Log-rank P value: < .0001
Everolimus + Exemestane: 7.8 mo
Placebo + Exemestane: 3.2 mo
Probability (%) of Event
Probability (%) of Event
100
60
40
20
Log-rank P value: < .0001
Everolimus + Exemestane: 11.0 mo
80
Placebo + Exemestane: 4.1 mo
60
40
20
0
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102108 114120
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
Time, wk
Time, wk
Number of patients still at risk
485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10
EVE+EXE
PBO+EXE
239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1
Local Assessment
8
0
2
0
1
0
0
0
Number of patients still at risk
485 427 359 292 239 211 166 140 108 77
EVE+EXE
PBO+EXE
239 179 114 76 56 39 31 27 16 13
48
6
32
4
21
1
Central Assessment
Abbreviations: CI, confidence interval; E/N, patients with events/total patients; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival.
Piccart M, et al. ASCO 2012, abstract 559.
62
9
26
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
visceral metastases
Kaplan-Meier curve for PFS in patients (A) with and (B) without visceral involvement
ABC, Advanced Breast Cancer; CI, Confidence Interval; EVE, Everolimus; EXE, Exemestane; HR+ HER2–, Hormone receptor positive HER2 negative;
HR, Hazard Ratio; mets, metastases; NSAI, Nonsteroidal aromatase inhibitor ; PBO, Placebo; PFS, Progression free survival; PMW, postmenopausal women.
Campone M, et al. ESMO 2012, abstract 324PD., Campone et al (EJC in press)
Palbociclib: inhibition Cyclin-Dependent
Kinase 4/6
M
G2
E2F1-3
pRb
Cyclin D1
CDK4
S
Cyclin D1
CDK6
E2F1-3
Cyclin E
P
P
P
P
P
pRb
G1
CDK2
P
• CDK4/6 régule le
passage des
cellules à travers
le cycle cellulaire
• Palbociclib est un
inhibiteur de
CDK4/6 actif par
voie orale qui
induit l'arret de
G0/G1
Reprinted from van den Heuvel S and Dyson NJ. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(9):713-724.
Images are not actual patients.
Turner et al, NEJM 2015
le step d’après: la chimiothérapie
ET1
RESPONSE
ET2
NO
RESPONSE
CHT
RESPONSE
• NCCN BC Guidelines: Responders to ET should
receive additional ET at disease progression1
• ABC1 Guidelines: No specific sequence
addressed;
all recommended options following an AI are ET2
• ESMO Guidelines: ≥2 lines of ET
for HR+ disease; no overall
recommendation regarding number
of lines of ET before switching to CHT3
• German AGO Guidelines: No specific sequence
addressed; all recommended options following
adjuvant ET are ET4
• Canadian Expert Consensus: No specific
sequence addressed; all recommended options
following
an NSAI are ET5
• Brazilian Society of Clinical Oncology: Multiple
ET lines for luminal A disease6
ET3
Images are not actual patients.
policht vs monocht
Cardoso, JNCI 2009
Quelle monothérapie?
– Capecitabine (2500 mg/mq)
– Paclitaxel hebdomadaire (80 mg/mq)
– Eribuline (1.4 mg/mq J1-J8)
– Vinorelbine (30 mg/mqJ1-J8)
– Disponible par voie orale +++
– Gemcitabine (1250 mg/m² J1-J8-J15-J21)
Prise en charge en phase métastatique
Métastases confirmées
Determination des sites et de l’extension de la maladie
évaluation HER2, statut RH, intervalle libre, age, et statut hormonal (ménopause)
Maladie RH +
Pas de menace vitale
Hormonothérapie (HT) de 1ere ligne
réponse
Non réponse
Non réponse
réponse
Progression
Progression
Troisième ligne
…..
N-ième ligne
Progression
HT de 3eme ligne
Chimiothérapie (CT) première ligne
Deuxième ligne
Progression
HT de 2eme ligne
Maladie RH – ou
Lésions menaçantes
Non réponse
Soins palliatifs
Median OS of metaTNBC:
no change over 20 years!
Gustave Roussy series André JCO 2004 (metastatic at diagnosis)
HR+
HR-
Andre et al JCO 2004
[TITLE]
Current treatments available
• Anthracyclins
• Taxanes
• Alkylators (cyclophosphamide, ifosphamide, high
dose/metronomic)
• DNA-damaging agents: cisplatin/carboplatin (RR 1025%)
• Anti-angiogenic drugs: Bevacizumab
• Antimetabolites: capecitabine, gemcitabine,
methotrexate
• Spindle: vinorelbine, eribulin
Eribulin
Kaufmann SABCS 2012
Triple negative breast cancer
Anthracyclins + alkylators + taxanes as adjuvant
Metastatic relapse at 18-24 months
High
response 1st line: PFS 5-6 months
rate
but
2nd line: PFS 2-3 months
Low PFS
3rd line: PFS 1-2 months
How to
obtain a
longer
interval ?
Maintenance ou pas??
Meta analyse JCO 2011, 11 essais
Overall survival
Maintenance ou pas??
Meta analyse JCO 2011, 11 essais
PFS
Maintenance ou pas??
JCO 2013
Maintenance ou pas??
JCO 2013
PFS
3.8 vs 7.5 mois
OS
HR 0.65
Maintenance ou pas??
JCO 2013
IMELDA:
Open-label randomised phase III trial
3‒6 cycles
Previously
untreated
HER2-negative
LR/mBC
BEV 15 mg/kg +
DOC
75‒100 mg/m2
d1 q3w
BEV 15 mg/kg
d1 q3w
CR, PR
or SD
R
1:1
Stratification factors
• ER status (positive vs negative)
• Visceral metastasis (present vs absent)
• Stable disease/response/non-measurable disease
• LDH concentration (≤1.5 vs >1.5 × ULN)
BEV 15 mg/kg d1 +
CAP 1000 mg/m2 bid
d1‒14 q3w
Treat to PD,
unacceptable
toxicity or
withdrawal of
consent
CAP = capecitabine; CR = complete response; ER = oestrogen receptor; LDH = lactate dehydrogenase; PR = partial response; SD = stable disease;
R = randomisation; ULN = upper limit of normal.
Gligorov et al ESMO 2014, Lancet Oncol 2014
Primary endpoint:
PFS from time of randomisation
1.0
Events, n (%)
Estimated probability
0.8
Median PFS, months
(95% CI)
BEV
(N=94)
BEV–CAP
(N=91)
83 (88)
69 (76)
4.3
(3.9–6.8)
11.9
(9.8–15.4)
0.38
(0.27–0.55)
Stratified hazard ratio
(95% CI)
0.6
Stratified 2-sided log-rank test
p<0.0001
0.4
0.2
No. at risk
BEV–CAP
BEV
11.9
4.3
0
0
3
6
9
12
15 18
21 24
27 30
Time from randomisation (months)
91
94
80
60
62
40
50
20
40
17
34
11
26
9
22
6
16
2
12
2
8
1
33
36
39
42
2
1
2
1
1
1
0
0
Secondary endpoint:
OS from time of randomisation
BEV
(N=94)
BEV–CAP
(N=91)
53 (56)
33 (36)
1-year OS rate (%)
72
90
2-year OS rate (%)
49
69
Events, n (%)
1.0
0.8
Estimated probability
0.43
(0.26–0.69)
Stratified hazard ratio
(95% CI)
Stratified 2-sided log-rank
p=0.0003
Median, months (95% CI)
23.7
(18.5–31.7)
39.0
(32.3–NR)
0.6
0.4
0.2
23.7
0
No. at risk
BEV–CAP
BEV
0
3
6
9
12
91
94
87
89
84
84
78
70
72
64
39.0
15 18 21 24 27 30 33
Time from randomisation (months)
70
59
64
52
60
48
54
41
47
34
36
21
21
12
36
39
42
45
10
5
4
3
0
1
0
0
DNA Damage Repair Pathways
Type of
damage:
Repair
pathway:
Doublestrand
breaks
(DSBs)
ATM
BRCA
O6alkylguanine
Insertions
& deletions
Recombination
repair
HR
Repair
enzymes:
Bulky
adducts
Nucleotideexcision
repair
Mismatch
repair
Direct
reversal
NHEJ
DNA-PK
XP,
polymerases
MSH2,
MLH1
AGT
Rôle diffèrent de platine en TN
26% RR
Rôle diffèrent de platine en TN-BRCA
muté ....personnalisation de la
chimiothérapie en marche?
TNT study
Tutt el al SABCS 2014
rôle diffèrent de platine en TN-BRCA muté?
TNT study
Tutt el al SABCS 2014
rôle diffèrent de platine en TN-BRCA muté
TNT study
According to BRCA mutation status
Tutt el al SABCS 2014
rôle diffèrent de platine en TN-BRCA muté
TNT study
En pratique, il devient de plus en plus important
de connaître le statut mutationnel BRCA1-2 de
nos patientes ayant un cancer du sein triple
négatif pour la stratégie thérapeutique
Significant interaction between treatment and BRCA1/2 status (0.03)
Tutt el al SABCS 2014
….and a different methastatic behaviour
Frequency among pts who developed mts(%)
Brain
Liver
Lung
Bone
Distant
Nodes
Pleura
/peritoneum
Luminal A
7.6
28.6
23.8
66.6
15.9
28.2
Luminal B
10.8
32.0
30.4
71.4
23.3
35.2
Luminal/HER2
15.4
44.4
36.8
65.0
22.2
34.2
HER2 enriched
28.7
45.6
47.1
59.6
25.0
31.6
Basal Like
25.2
21.4
42.8
39.0
39.6
29.6
TN non basal
22.0
32.1
35.8
43.1
35.8
28.4
Pearson’s Chi-square test showed p <0.001 in all cases
H Kennecke, JCO 2010
Triple negative breast cancer
Anthracyclins + alkylators + taxanes as adjuvant
Metastatic relapse at 18-24 months
1st line: PFS 5-6 months
Brain mets
> 50%
2nd line: PFS 2-3 months
3rd line: PFS 1-2 months
Effect on survival of brain metastases
Lin et al Cancer 2008
Post brain-metastase survival by tumors
subtype
Triple
negative
Chirurgie et radiothérapie stéréotaxique:
comme choisir ?
2009
GPA
PS
ÂGE
NUMBER OF BRAIN MTS
NUMBER OF EXTRA-CRANIAL
MTS
Subblah et al, JCO 2015
• BC SUPTYPE
•
•
•
•
Traitements en développment…..
Leone et al, Exp Hematol Oncol 2015
Molecular subtypes of TN
Basal-like 1: cell cycle,
DNA repair and
proliferation genes
Basal-like 2: Growth factor
signaling (EGFR, MET, Wnt,
IGF1R)
IM: immune cell
processes (medullary
breast cancer)
M: Cell motility and differentiation, EMT
processes
MSL: similar to M but
growth factor signaling, low
levels of proliferation genes
(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor
and downstream genes,
luminal features
Lehmann et al JCI 2011
Molecular subtypes of TN: predictive
significance ?
Mancini et al, Cancer 2014
Working in progress
Jamdade et al, Br J Pharmacol 2015
PARP-inhibitors
Adjuvant
olaparib
Metastatic relapse
Neoadjuvant
olaparib,
veliparib
Surgery
Diagnosis
Registration trials, parp-i, BRCA
mutation carriers
Advanced
olaparib,
veliparib,
BMN 673,
etc…
Perspectives: targeted therapeutics
Probably 1015%
Target immune
suppression?
PD1/PDL1…
Perspectives…
Change from baseline, %
Pembro phase Ib TNBC
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
On treatment
Discontinued treatment
0
8
16
24
32
40
48
56
Time (weeks)
•
•
•
•
18.5% ORR, 25.9% stable disease
Median FU= 9,9 mois (0,4-15,1)
Median TTR= 18 weeks (7-32)
Median response duration: not reached (15 to 40+ weeks)
D’après Nanda R , et al. SABCS 2014;
oral presentation S1-09, Abst.
Jim Watson
68