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Les thérapeutiques ciblées
dans le cancer du sein
Mythes ou réalités ?
Dr. Thomas Bachelot
Centre Léon Bérard, Lyon
It’s a Great Time to Be Working
in Oncology (D. VonHoff, 2002)
Hanahan and Weinberg. Cell 100(1):57-70, 2000.
Cibler les récepteurs membranaires Tyrosine Kinases
Exemple des récepteurs de la famille HER (1, 2, 3….)
EGF
Herceptine
Cetuximab
Matrice extracellulaire
Membrane cellulaire
Ras
Ras
SOS
SOS
Cytoplasme
Iressa Grb2
Grb2
Shc
Tykerb
P
Raf
KC
P
MEK
Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi?
Thérapeutiques bien ciblées
sur des anomalies moléculaires causales
Imatinib dans les GIST : 70% de réponse !
Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi?
•
Anomalie moléculaire causale
–
–
•
RR: >50%
Anomalie moléculaire fréquente
–
–
–
•
Précoce
Constante
Plus tardive
Inconstante
Pronostique
RR: 10 - 20%
Une cible présente
– Rôle dans la transformation?
RR: ~ 0%
Quelles sont les cibles moléculaire précises
connues pour jouer un rôle oncogénique
majeur dans le cancer du sein ?
– Les récepteurs hormonaux
– Le récepteur HER2
– L’angiogenèse
– ……
Les cancers du sein sont très hétérogènes !
Hormonothérapie dans le cancer du sein :
la première thérapeutique ciblée
100
85,2 %
76,1 %
68,2 %
80
73,7 %
13,4 %
62,7 %
60
54,9 %
%
40
20
Seulement pour
patientes RH+
RE+
Estimation actuarielle et DS
- Tamoxifène
- Contrôle
0
0
5
10
15
Années
Probabilité de survie sans récidive (%)
Hormonothérapie dans le cancer du sein :
la première thérapeutique ciblée
100
95
Anastrozole
Tamoxifène
90
Association
85
HR
AN vs TAM
Ass. vs TAM
80
0.78
1.02
IC 95.2%
0.65–0.93
0.87–1.21
p
0.0054
0.7786
0
0
6
12
18
Temps (mois)
24
30
36
42
Hormonothérapie dans le cancer du sein : Quelles
leçons en tirer pour les traitements ciblés ?
1) Les thérapeutiques ciblées sont efficaces
2) La même cible peut être atteinte avec
différentes molécules ayant différents
mécanismes d’action
3) Les résultats sont meilleurs pour les
formes peu avancées
4) La mise au point d’un test fiable pour
identifier la cible chez les patientes est
fondamentale
5) Le test sélectionne les non-répondeuses
6) Nécessité de comprendre l’interaction de
la cible avec d’autres facteurs cellulaires
D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004
Positivité ou négativité de HER2
Normal 0
Normal 1+
Normal
Normal
Anormal 2+
Amplification
faible
Anormal 3+
Amplification
élevée
IHC images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of
Virginia
Conséquences de l’amplification de HER2
sur des cellules humaines de cancer du sein
Cellules humaines
de cancer du sein
HER2
négative
MCF-7
le gène
HER2
de 50-75%
Croissance cellulaire
Transfection
par
MCF-7
Synthèse d’ADN
de 30-50%
Croissance en Agar
HER2
positive
de 225%
Tumorigénicité chez
la souris nude
220% du potentiel métastatique chez la souris
nude
Trastuzumab ou Herceptin
• Anticorps monoclonal
humanisé anti-HER2
• in-vitro : inhibe la
prolifération des lignées
HER2+.
• in-vivo : inhibe la croissance
tumorale des lignées
HER2+.
Herceptin® : Essai "Pivot" : Chimio +/- H
Survie, p=0.04
Objectif principal : DFS
ACTH
87%
85%
ACT
75%
%
67%
ACT
ACTH
N
1679
1672
Evénements
261
134
HR=0,48 (2p=3x10-12)
Years From Randomization
B31/N983
1
Encore le cœur…
0.5
0.3
2.5
1412
1.0
0.4
3.5
1168
1.5
0.4
3.9
924
2.0
0.4
4.1
719
2.5
0.7
4.1
532
3.0
0.7
4.1
357
%
No. At Risk
4.1%
Cum Inc Arm2 (%)
Arm 2: ACT +H
N=830, 30 CHFs,
No Cardiac Deaths
4
HR=7.2
Cum Inc Arm 1 (%)
6
Yrs Post Day 1 Cyc 5
B-31: Cumulative Incidence of
Cardiac Events in the Evaluable Cohort
2
0
0.0
Arm 1: ACT
N=794, 3 CHFs,
1 Cardiac Death
0.5
Cohort
1.0
1.5
2.0
Years Post Day 1 Cyc 5
Arm 1 Evaluable Cohort
Arm 2 Evaluable Cohort
0.7%
2.5
3.0
Certains résultats sont par contre assez imprévisibles
Association Herceptin + Iressa :
Taux de réponse moindre qu’avec l’herceptin seule !!!
Étude ECOG1100 :
36 Patientes HER2+++
1er ou 2e ligne
Réponses : 2/36 = 5 % !!!!
HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer
du sein : Quelles leçons en tirer ?
1) Les thérapeutiques ciblées sont efficaces
2) La même cible peut être atteinte avec
différentes molécules ayant différents
mécanismes d’action
3) Les résultats sont meilleurs pour les
formes peu avancées
4) La mise au point d’un test fiable pour
identifier la cible chez les patientes est
fondamentale
5) Le test sélectionne les non-répondeuses
6) Nécessité de comprendre l’interaction de
la cible avec d’autres facteurs cellulaires
D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004
HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer
du sein : Quelles leçons en tirer ?
7) Tous les testes ne sont pas égaux
8) Les modèles pré-cliniques doivent être
interprété avec suspicion
9) Soyez prudent envers une thérapeutique
« non toxique »
D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004
Phase III Trial of Capecitabine vs.
Capecitabine + Bevacizumab
Pas de différence en SSP ni en survie
Miller. JCO. 2005; 792:23.
Taux de réponse
ECOG E 2100
P<0,0001
P<0,0001
50
50
37,7
Taux de réponse
40
29,9
30
20
Burstein
20
10
10
339
341
29
30
16
13,8
40
262
10
236
0
0
Tous
les patients
Paclitaxel
Maladie
mesurable
CM
CM + Bev
Pac + Bev
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4
Survie sans progression
ECOG E 2100
Burstein
PFS
1
HR = 0,51 (0,43-0,62)
1
p<0,0001
Ctx Mtx +
Bevacizumab
0,75
0,8
0,6
0,5
Px + Bev
11,4 mois
0,4
0,2
Ctx Mtx
0,25
Px
6,11 mois
0
0
0
6
12
18
24
Mois
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3
30
0
3
6
9
Mois
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4
12
Survie globale
ECOG E 2100
Burstein
 275 événements rapportés
Après cross-over
Survie
Pac + Bev 28,4 mois
1
Paclitaxel 25,2 mois
0,8
8 pts
 1 RP
 5 SD
0,6
 2 PD
0,4
HR = 0,84 (0,64-1,05)
0,2
Log Rank test p=0,12
0
0
6
12
18
24
30
36 Mois
 Pas de cross-over autorisé
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4
Toxicité
Burstein
ECOG E 2100
Paclitaxel
(n=332)
Pacli + Bev.
(n=350)
CM seule
(n=21)
CM + Bev
(n=34)
Gr 3
Gr 4
Gr 3
Gr 4
Gr 3
Gr 4
Gr 3
Gr 4
Hypertension
2
0
15
<1
0
0
0
0
Thromboses
2
2
2
0
0
0
0
0
Saignements
0
0
2
<1
0
0
0
0
Neuropathies
17
1
22
1
0
0
0
0
4
<1
8
<1
0
0
0
0
NR
3
NR
4
0
0
0
0
Fatigues
Leuco/neutropénie
Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3
Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4
VEGF comme thérapeutique ciblée : Quelles
leçons en tirer ?
Le Bevacizumab à été développé comme une
drogue « classique » de chimiothérapie
•
Les patientes n’ont pas été sélectionnées :
ce n’est pas ciblé !
•
On ne peut pas développer une molécule
de manière satisfaisante si il n’existe pas
de test de sensibilité (ou de non
sensibilité) facilement utilisable en
pratique clinique
Autres thérapeutiques dites « ciblées » essayées
sans ciblage dans le cancer du sein :
Glivec : PDGF KI : RP = 0%
Iressa : HER1 KI : RP = 7%
CCI-779 : mTOR inhibiteur : RP = 12%
Ro 31-7453 : PKC KI : RP = 6%
Bevacizumab : VEGF mAB : RP = 7 %
Émergence d’une nouvelle cible : PARP
BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la réparation de
l’ADN par recombinaison homologue
BRCA1 ou BRCA2 mutés entraînent une instabilité
génétique prédisposant au cancer
La Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) à un rôle majeur
dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN
L’association d’une anomalie de la recombinaison
homologue (BRCA) et de la réparation des cassures
simple brin (PARP) est létale pour la cellule
Émergence d’une nouvelle cible : PARP
Phase 1 PARP inhibiteur
KU-0059436 (AstraZeneca)
•
•
•
•
•
44 patients traités (17M; 27F)
11 BRCA+ et 2 probables
Traitement jusqu’à 600mg bid
Neurotox grade 3 résolutif chez 1 patient
Plusieurs réponses partielles chez des patientes
porteuses de mutation BRCA (ASCO 07)
• Phase II proposée
De Bono J. et al. TAT 2007 Abs O704
Les thérapeutiques ciblées
dans le cancer du sein
Ciblées sur quoi ?
Sur une anomalie importante
Ciblées pour qui ?
Pour les patientes dont la
tumeur en dépend