systeme parasympathique : organisation, fonctionnement
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SYSTEME PARASYMPATHIQUE : ORGANISATION, FONCTIONNEMENT, AGONISTES ET ANTAGONISTES. 1. MEDIATEUR : ACETYLCHOLINE, LOCALISATION, METABOLISME. 1. 1. Distribution et Principaux Sites d'Action de l'Acétylcholine. L'acétylcholine (Ach) est le médiateur chimique du système parasympathique qui exerce son action en différents points de l'organisme. 1.1.1. Au niveau du système nerveux autonome : - Au niveau des organes effecteurs postsynaptiques parasympathiques (PΣ) = récepteurs muscariniques. - Au niveau des ganglions sympathiques (Σ) et parasympathiques (PΣ) = récepteurs nicotiniques, antagonisés sélectivement par les ganglio-plégiques. - Au niveau des fibres post-ganglionnaires présynaptiques sympathiques (récepteurs muscariniques) = modulation de la libération des catécho-lamines (effet présynaptique inhibiteur). 1.1.2. Au niveau du système nerveux central : En particulier, au niveau des noyaux gris centraux (maladie de Parkinson). 1.1.3. Au niveau de la plaque motrice du muscle strié squelettique : L'acétylcholine est l'agent dépolarisant du muscle strié squelettique, effet qui est antagonisé par les curares. 1. 2. Transmission synaptique et Métabolisme de l'Acétylcholine (Ach). - Une choline acétylase permet la synthèse d'Ach à partir de la choline et de l'acétyl CoA. L'acétylcholine est stockée dans des vésicules sous forme de complexe inactif (liée à une protéine). - L'influx nerveux, en déclenchant la pénétration de Ca vésicules, va provoquer la libération de l'Ach. ++ dans les - L'Ach ainsi libérée va pouvoir immédiatement exercer une action pharma-cologique au niveau du récepteur (muscarinique, nicotinique, plaque motrice....). - Dès que l'action pharmacologique a pu s'exercer, l'Ach est détruite par une cholinestérase spécifique ou acétylcholinestérase qui serait située le long de la fibre postsynaptique. La choline libérée est alors recaptée et stockée, permettant ainsi de nouvelles synthèses. - La fugacité de l'action de l'Ach au niveau du récepteur est donc due à l'action de l'acétylcholinestérase ou des pseudocholinestérases non spécifiques. Une conséquence directe de ce phénomène de destruction très rapide : la difficulté à reproduire sur l'organisme entier les effets de l'acétylcholine par administration intraveineuse de l'Ach et le recours nécessaire : - soit aux acétylcholinomimétiques directs, qui reproduisent les effets de l'Ach, mais ne sont pas détruits par les cholinestérases et pseudocholinestérases (pilocarpine, etc...), - soit aux acétylcholinomimétiques indirects, qui inhibent la destruction de l'Ach par blocage des cholinestérases. FIGURE 1 2. LES RECEPTEURS DE L’ACETYLCHOLINE : VOIES DE SIGNALISATION ET ROLE PHYSIOLOGIQUE 2. 1. Récepteurs muscariniques (voir Cibles des Médicaments). La nomenclature admise à ce jour reconnaît l'existence de 5 sous-types de récepteurs muscariniques désignés par la lettre majuscule M (M1 à M5). Plusieurs de ces récepteurs ont été clonés. Tous appartiennent à la famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires et sont couplés à l'effecteur par des protéines G de différents types. Au niveau central : Les récepteurs M2 et M4 sont couplés, à une protéine Gi. Les séquences potentielles pouvant être : - au niveau somatodendritique, augmentation de la conductance potassique, hyperpolarisation et diminution du potentiel d’action, - au niveau presynaptique, une diminution de l’exocytose Les récepteurs M1, M3 et M5 sont couplés à une protéine Gq, avec dépolarisation et augmentation du potentiel d’action. Au niveau périphérique : Muscles lisses (bronches, intestin) : Récepteurs M2 couplés à Gi Récepteurs M2 Gi AC inactivée PKA non active diminution de AMPc MLCP non active état non relaxé Récepteurs M1, M3 et M5 sont tous couplés à une protéine Gq dont l'activation augmente la synthèse des phosphoinositides (IP3 et DAG) via la phospholipase C. Il en résulte un accroissement du calcium intracellulaire sous la dépendance de la protéine kinase C activée par le DAG (phosphorylation du canal calcique transmembranaire) et de l'IP3 (sortie de calcium à partir du réticulum sarcoplasmique). Récepteurs M1,3,5 Gq PLC activée IP3 , DAG M3 : Le complexe Ca++-calmoduline active la MLCK d’où contraction des muscles lisses M1 : au niveau de la cellule endothéliale, le complexe Ca++-calmoduline active la NO-synthase et le NO formé entraîne la relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire par activation de GC, augmentation de GMPc et activation de la PKG (Figure 2). FIGURE 2 Sécrétions : M1 : au niveau des cellules pariétales gastriques, sécrétion d’histamine et sécrétion acide M3 : sécrétion augmentée au niveau par exemple des glandes salivaires. Cœur : M2 : couplage à la protéine Gi et aux canaux potassiques KAch avec diminution de la pente de dépolarisation diastolique lente et diminution de la FC. M2 : couplage à la protéine Gi et AC avec baisse de l’AMPc, diminution de la pénétration de Ca++ et diminution de la FCM 2. 2. Récepteurs nicotiniques. (Voir Cibles des médicaments) Ce sont des récepteurs couplés directement à un canal ionique, musculaires ou neuronaux : - Musculaires : augmentation de Na+, dépolarisation, potentiel d’action, augmen-tation de l’entrée de Ca++ et contraction du muscle squelettique. - Neuronaux : augmentation de Na+, dépolarisation, PPSE, potentiel d’action axonal, augmentation de l’entrée de Ca++ et exocytose des neuromédiateurs 3. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE L’ACETYLCHOLINE. 3. 1. Propriétés Muscariniques de l'Ach. 3.1.1. Au niveau du système cardiovasculaire. Au niveau du coeur : Les récepteurs muscariniques M2 sont situés essentiellement au niveau des oreillettes, au niveau du noeud auriculo-ventriculaire et pratiquement pas au niveau du ventricule. L'Ach a un effet chronotrope négatif par freinage permanent des cellules pace-maker du noeud sinusal (un coeur dénervé a une fréquence spontanée de l'ordre de 100-110 battements par minute). Le système sympathique exerce lui aussi une certaine activité permanente puisque l'administration d'un ß-bloquant peut avoir un effet bradycardisant, mais cette activité est inférieure à celle du frein vagal au repos. A l'effort, on observe d'abord une levée du frein vagal puis une stimulation du système sympathique. Lors de la stimulation permanente du vague (10 ème paire crânienne) on observe un ralentissement de la fréquence cardiaque pouvant aller jusqu'à l'arrêt cardiaque avec baisse simultanée de la pression artérielle, puis un phénomène d'échappement qui consiste en une reprise d'une activité électromécanique spontanée du coeur malgré la persistance de la stimulation. L'Ach exerce son effet bradycardisant en ralentissant la pente de dépolarisation diastolique lente spontanée des cellules du noeud sinusal (récepteur M2). L'Ach a un effet dromotrope négatif : elle ralentit la conduction auriculo-ventriculaire et peut provoquer des blocs de conduction auriculoventriculaire (allongement de l'espace P-R....) et un effet inotrope négatif : elle déprime la force de contraction, principalement au niveau des oreillettes. Conséquence hémodynamique : Lors de toute stimulation vagale, le débit cardiaque baisse, essentiellement par baisse de la fréquence cardiaque. Au niveau des vaisseaux : Il existe au niveau des vaisseaux (endothelium) des récepteurs muscarini-ques M1 qui, stimulés, provoquent une vasodilatation, mais il n'y a pas d'innervation parasympathique et par conséquent pas de tonus parasympathique vasculaire permanent (à la différence du système sympathique). Conséquence hémodynamique : La baisse de la PA. 3.1.2. Au niveau de la musculature lisse (récepteurs M2, M3). - Au niveau des bronches : Action bronchoconstrictrice. L'Ach contribue au spasme observé dans l'asthme bien que dans cette circonstance pathologique particulière d'autres substances soient alors libérées (histamine, PAF, prostaglandines, etc...). - Au niveau de l'intestin : L'Ach augmente le tonus et le péristaltisme, propriété utilisée dans le traitement des atonies digestives post-opératoires, et elle contracte les sphincters. - Au niveau de la vessie : L'Ach contracte le muscle lisse de la vessie, le détrusor, et relâche le sphincter lisse vésical. - Au niveau de l'oeil : Myosis actif par contracture du sphincter irien, spasme de l'accommo-dation, et diminution de la pression intra-oculaire. Les agonistes parasympathiques exercent donc un effet favorable dans le glaucome (pilocarpine). 3.1.3. Au niveau des sécrétions (récepteurs M1, M3). Elles sont toutes augmentées : sécrétions bronchiques, gastro-intestinales, salivaires, lacrymales, sécrétion d'insuline.... 3. 2. Propriétés de l'Ach au niveau du Système Nerveux Central. Les propriétés de l'acétylcholine sont encore mal définies en ce qui concerne le diencéphale et le cortex cérébral. Par contre, au niveau des noyaux gris centraux, sa présence a des conséquences pathologiques et thérapeutiques particulières : à ce niveau qui est le siège des automatismes, l'Ach déprime la sécrétion endogène de dopamine, permettant ainsi le maintien d'un équilibre Ach/dopamine nécessaire aux mouvements automatiques. Lorsque par dégénérescence des fibres nigro-striées la dopamine ne peut être transmise aux récepteurs dopaminergiques, tandis que l'Ach continue d'exercer ses effets inhibiteurs l'équilibre Ach/dopamine est rompu (maladie de Parkinson). Trois possibilités thérapeutiques s'offrent alors : - soit l'administration de parasympatholytiques (type atropine, Artane*....), - soit l'administration de l-dopa qui se transformera en dopamine après avoir passé la barrière hémo-méningée (et décarboxylation), - soit l'association de ces deux traitements. 3. 3. Propriétés de l'Ach au niveau de la Plaque Motrice. La jonction neuro-musculaire comprend deux éléments : - l'un nerveux : l'extrémité axonale, - l'autre musculaire : une zone différenciée de la fibre musculaire appelée "plaque motrice". Entre les deux éléments : une fente synaptique. La propagation de l'influx le long de l'axone du motoneurone conduit à la dépolarisation de la partie terminale de l'axone où se trouvent les stocks d'acétylcholine. Ce neuromédiateur est libéré (rôle du Ca++) et l'acétylcholine se lie avec le récepteur postsynaptique de la plaque motrice qu'il dépolarise, donnant naissance au "potentiel de plaque". A partir d'un certain seuil de dépolarisation de la plaque motrice, le potentiel d'action apparaît et se propage vers les deux extrémités du muscle. Pendant ce temps, l'acétylcholine est hydrolysée par les cholinestérases (effet "on-off"). Il en existe deux types de récepteurs à ce niveau : - les uns dits "postsynaptiques" localisés au sommet des crêtes de la plaque motrice, exactement en face des sites de libération des vésicules d'acétylcholine de la terminaison nerveuse, ils sont de nature nicotinique, - les autres dits "présynaptiques" localisés au niveau de la partie la plus terminale de l'axone (et peut être aussi au niveau du 1er noeud de Ranvier), ils sont de nature muscariniques. Ce sont, comme pour les récepteurs postsynaptiques, des récepteurs cholinergiques. L'acétylcholine libérée dans la fente synaptique va aussi stimuler ces récepteurs présynaptiques qui facilitent la mobilisation des vésicules de la réserve (citernes) vers le stock immédiatement libérable (petites vésicules). Ceci permet d'adapter le débit d'acétylcholine aux demandes d'une stimulation à haute fréquence (tétanisation par exemple). 3. 4. Propriétés Nicotiniques de l'Ach. Utilisée à des doses 50 à 100 fois supérieures aux doses muscariniques, l'Ach est capable de stimuler d'autres récepteurs nicotiniques situés au niveau des ganglions Σ et PΣ du système nerveux autonome. Ces récepteurs sont dits nicotiniques, car ils sont naturellement stimulables par la nicotine, et ils sont bloqués spécifiquement par les ganglioplégiques. Ces récepteurs ne doivent pas être confondus avec les récepteurs nicotiniques localisés au niveau de la jonction neuromusculaire, et qui sont, eux, bloqués par les curares. 4. AGONISTES PARASYMPATHIQUES. Seule l'action agoniste de l'Ach au niveau des récepteurs muscariniques est mise à profit en thérapeutique. On distingue deux types de substances PΣ+ : 4. 1. Les PΣ + directs : La pilocarpine, alcaloïde naturel, utilisé en collyre pour ses propriétés myotiques : traitement du glaucome. 4. 2. Les PΣ + indirects ou "inhibiteurs des cholinestérases" : Ils agissent en bloquant l'acétylcholinestérase et d'une manière générale les pseudo-cholinestérases. Les principaux sont : - la néostigmine (Prostigmine*) et la pyridostigmine (Mestinon*), - les organo-phosphorés : insecticides et toxiques de guerre Ex : le diclorvos (Vapona), tabun, sarin, malathion (Prioderm*) - la tacrine (Cognex*), le donépézil (Aricept*) et la rivastigmine (Exelon*) sont utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer (formes légères). Ils se fixent sur le site estérasique des cholinestérases qui ne peuvent plus hydrolyser l'Ach. Il en résulte un renforcement des effets de l'Ach. Lorsqu'une substance ayant une affinité encore plus grande pour les fluoro-phosphorés est alors administrée, on libère la cholinestérase qui peut à nouveau hydrolyser l'Ach. C'est le cas de la pralidoxime ou Contrathion* pour qui l'affinité des fluoro-phosphorés est encore plus grande. Le Contrathion* est donc l'antidote spécifique à administrer en cas d'intoxication par les fluoro-phosphorés. - Propriétés pharmacologiques : En inhibant les cholinestérases, les inhibiteurs des choli- nestérases provoquent l'accumulation d'Ach endogène. Aux faibles doses, ils potentialisent les effets d'une injection d'Ach. A doses toxiques, ils provoquent une intoxication cholinergique qui se manifestera par: - un syndrome parasympathomimétique : . bradycardie, hypotension artérielle, . dyspnée . myosis, . sudation, larmoiement, . défécation, miction; par bronchoconstriction et encombrement respiratoire, - une excitation de la plaque neuromusculaire : . avec fasciculations . puis paralysie respiratoire; musculaires périphériques, - une action excitante au niveau du SNC avec désynchronisation EEG, convulsions. - Utilisation thérapeutique : Essentiellement, pour les troubles gastro-intestinaux et vésicaux : constipation de l'alité (post-opératoire) et les atonies vésicales fonctionnelles à condition qu'il n'existe pas d'obstacle mécanique sous-jacent (adénome prostatique). Pour la myasthénie (absence de dépolarisation de la plaque motrice). Pour la décurarisation des malades (curare non dépolarisant). Plus récemment, pour le traitement de la Maladie d’Alzheimer. 5. ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES. 5. 1. Antagonistes des Récepteurs Muscariniques. Leur chef de file est l'atropine (parasympatholytique, PΣ-). 5.1.1. Atropine. L'atropine est un alcaloïde extrait de la belladone et de la jusquiame. C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs muscariniques. Propriétés pharmacologiques : L'atropine abolit le tonus PΣ (récepteurs muscariniques) et provoque donc des effets inverses de ceux de l'Ach administrée à faibles doses. a) Effets sur le système cardiovasculaire : - Coeur : tachycardie par levée du frein vagal. - Vaisseaux : pas d'effet puisqu'il n'existe pas d'Ach endogène à ce niveau. b) Muscles lisses : Bronches: bronchodilatation, Intestin : ralentissement du tonus et du péristaltisme gastrointestinal et par conséquent constipation, Vessie : abolition des effets PΣ sur le détrusor, ce qui peut favoriser les rétentions urinaires en cas d'obstacle sous-jacent (adénome prostatique), Oeil : mydriase passive, élévation de la pression intra-oculaire avec risque de glaucome aigu, cycloplégie. c) Sécrétions : elles sont toutes diminuées. d) Autres propriétés : - au niveau du SNC : à dose toxique : hallucinations, hyperthermie, "délire atropinique", Utilisation de l'atropine : Médicament d’urgence - en Cardiologie : traitement des bradycardies et du choc vagal. - en Anesthésiologie : prévention de la bronchosécrétion, du bronchospasme, etc... avant les interventions chirurgicales. - en Ophtalmologie : comme mydriatique : en collyre (Mydriaticum*). Contre-indications absolues : - le glaucome, - l'adénome de la prostate, et - la myasthénie. - ampoules au 1/4 mg, - 1/4 à 1 mg/jour par voie sous-cutanée, Posologie : - Liste I. 5.1.2. Bronchodilatateurs (voir Médicaments de l’Asthme). Les bromures d'ipratropium (Atrovent*) et d'oxitropium (Tersigat*) sont tous deux utilisés comme bronchodilatateurs dans l'asthme (associés aux ß-stimulants et aux corticoïdes). Administrés sous forme d'aérosols, ils ne passent pas la barrière hémato-encéphalique et n'étant que peu (ou pas) résorbés par la muqueuse digestive, ils ne sont pas contre-indiqués en cas de glaucome, d'adénome prostatique ou de myasthénie associés. Leur délai d'action est très bref (1 à 2 min) et leur durée d'action est de 6 à 8 heures (Liste I). 5.1.3. Antispasmodiques. Nous nous limitons ici aux antispasmodiques agissant sur les muscles lisses autres que vasculaires et donc surtout aux antispasmodiques gastro-intestinaux et urogénitaux. Les médicaments capables de prévenir ou de lever le spasme des fibres lisses musculaires peuvent agir selon deux mécanismes principaux : - soit agir directement sur la fibre lisse musculaire : ce sont les antispasmo-diques dits "musculotropes", c'est-à-dire capables de lever le spasme induit expérimentalement par le BaCl2. Le type en est la papavérine, - soit par un mécanisme mixte, associant une action musculotrope à une action anticholinergique, tel le tiémonium (Viscéralgine*). Antispasmodiques "musculotropes". La papavérine (Papavérine Houdé*) est un alcaloïde de l'opium, mais dépourvu de propriété antalgique et surtout non toxicomanogène. On utilise le plus souvent des substances de synthèse : - phloroglucinol (Spasfon*), - pinavérium (Dicetel*), - trimébutine (Débridat*), qui relâchent toutes les fibres lisses musculaires, surtout lorsqu'elles sont en contracture : musculature intestinale, des voies biliaire, utérine, etc... Ces médicaments sont très utilisés pour traiter les coliques hépatiques, néphrétiques, les colopathies et les dysménorrhées. Tous ces médicaments peuvent être administrés en cas de glaucome et d'adénome prostatique. Le Tiémonium (Viscéralgine*). C'est le seul représentant des antispasmodiques mixtes. Agissant surtout par son effet musculotrope, il est aussi faiblement anticholinergique (1/50ème de l'effet de l'atropine à concentration équimoléculaire). De ce fait, il est contre-indiqué dans le glaucome et l'adénome prostatique (Liste II). 5.1.4. Antinaupathiques. La scopolamine, de structure chimique proche de l'atropine, est utilisée contre le mal des transports (Scopoderm TTS*), seule ou associée à un antihistaminique. 5.1.5. Antiparkinsoniens. Akineton*, Lepticur*, Artane*. 5. 2. Antagonistes des Récepteurs Nicotiniques. 5.2.1. Les Ganglioplégiques. Ils ont une forte affinité pour le récepteur nicotinique et ils n'exercent pas d'activité intrinsèque à son niveau tel l’hexaméthonium ou Ils ont une forte affinité pour le récepteur nicotinique mais, du fait d'une activité intrinsèque notoire à son niveau, ces substances vont stimuler ce récepteur au point de paralyser la transmission entre les fibres pré- et post-ganglionnaires, ce qui revient à les bloquer. Ces substances sont des réactifs pharmacologiques qui ne sont plus utilisés à ce jour comme médicaments. 5.2.2. Les Curares. Les curares sont des substances qui interrompent la transmission nerveuse au niveau de la plaque motrice en s'opposant aux effets de l'Ach. - Ils se fixent sur les récepteurs cholinergiques postsynaptiques. - Bloquent la transmission de l'influx entre le nerf moteur et le muscle strié. - Mais, ils laissent persister l'excitabilité directe du muscle. On distingue deux types de curares : 1) Les curares non-dépolarisants ou acétylcholino-compétitifs : Les molécules qui occupent les récepteurs cholinergiques postsynap-tiques sans dépolariser la membrane, en empêchant seulement l'acétylcholine d'agir : ce sont les curares dits "non-dépolarisants" ou "acétylcholino-compétitifs". Ces curares ont donc une affinité importante pour le récepteur cholinergique postsynaptique mais ils sont dépourvus d'activité intrinsèque : D-tubocurarine ou des curares de synthèse : pancuronium (Pavulon*), vécuronium (Norcuron*), atracurium (Tracrium*), rocuronium (Esmeron*), mivacurium (Mivacron*). Il existe donc des antagonistes de ce type de curare nondépolarisant, ce sont les inhibiteurs des cholinestérases dont on utilise surtout la néostigmine (Prostigmine*). Lors de l'emploi de la néostigmine, du fait de son action au niveau de tous les récepteurs de type muscarinique, il est nécessaire d'atropiner au préalable le malade. Ces curares non-dépolarisants sont essentiellement éliminés par le rein et leur durée d'action est augmentée dans l'insuffisance rénale. 2) Les curares dépolarisants ou acétylcholino- mimétiques : Il peut y avoir également occupation des récepteurs choli-nergiques postsynaptiques avec dépolarisation de la membrane, comme le ferait l'acétylcholine, mais de façon si prolongée que la fibre motrice s'en trouve paralysée : ce sont les curares dits "dépolarisants" ou "acétylcholinomimétiques". La fixation de ces curares sur le récepteur postsynaptique de la plaque motrice n'obéit pas à la loi d'action de masse et, à la différence des curares du groupe précédent, un excès d'acétylcholine ou un inhibiteur des cholinestérases, ne ferait qu'accroître la dépolarisation (donc la curarisation). Il n'y a pas ici d'antagonisme possible, sauf l'administration de sang frais. L'administration de curares dépolarisants provoque initialement des fasciculations musculaires avant de faire place au relâchement musculaire total recherché en clinique. Les curares dépolarisants sont métabolisés en quelques minutes par les cholinestérases plasmatiques synthétisées par le foie. L'élimination rénale ne joue qu'un rôle faible; en revanche, l'insuffisance hépatique est un facteur limitant de l'utilisation de ces substances. De plus, il existe dans quelques cas - rares - un déficit congénital en cholinestérases. Les principaux curares dépolarisants ou acétylcholino-mimétiques sont les sels de suxaméthonium (succinylcholine) dont on utilise l'iodure (Célocurine*).
