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La stimulation des protéines G inhibe l’adé-
nylate-cyclase et diminue donc la concen-
tration d’AMP cyclique.
Cette baisse de l’AMPc cytosolique induit
à son tour une inhibition de la protéine-kina-
se A (PKA).
●Pour les récepteurs de type M2 : voie de la
phospholipase C (PLC), qui va cliver des
phospholipides membranaires et ainsi don-
ner naissance à deux types de signaux : les
inositols triphosphates (IP3) et le di-acyl-
glycérol (DAG). L’IP3 augmente le calcium
cytosolique et va donner naissance à de nom-
breuses réactions, telle l’activation de la cal-
cium-calmoduline-kinase, enzyme clé qui
peut tantôt moduler l’activation des canaux
ioniques par phosphorylation et tantôt indui-
re la mobilisation ou la synthèse de nom-
breux neurotransmetteurs. Quant au DAG,
il peut soit être catabolisé en acide arachi-
donique (précurseur de nombreux messa-
gers dont les prostaglandines), soit activer
la protéine-kinase C (PKC) qui peut phos-
phoryler de nombreuses protéines intracel-
lulaires. Des cascades de phosphorylations
pourront aboutir à l’activation de facteurs
de transcription au niveau nucléaire.
Effets cellulaires de la stimulation
des récepteurs cholinergiques
La stimulation des récepteurs nicotiniques
aboutit à une excitation rapide et intense
liée à l’ouverture d’un canal cationique,
donc perméable au Na+.
L’ A Ch a un effet excitateur direct sur les
récepteurs muscariniques, en particulier au
niveau du cortex et de l’hippocampe.
L’ A Ch induit une dépolarisation de longue
durée par blocage des conductances potas-
sique et calcique et augmentation de la
résistance membranaire, d’où une augmen-
tation de la fréquence des décharges neuro-
nales et des modifications durables de l’ex-
citabilité des champs récepteurs
périphériques. On décrit également des
effets présynaptiques de l’ACh sur des
récepteurs muscariniques et une inhibition
de ces neurones par la stimulation d’auto-
récepteurs.
Effets physiologiques globaux
Rythme veille/sommeil.
Certains contrôles moteurs (noyaux gris cen-
traux).
Mémorisation et tâches d’apprentissage
(voies septo-hippocampique ou basalo-corti-
cale) :
–l’injection d’agonistes cholinergiques amé-
liore la mémorisation ;
–les anticholinergiques centraux diminuent
l’efficience mnésique et les capacités d’ap-
prentissage.
La pathologie et ses espoirs
d’exploration
Maladie d’Alzheimer (MA) ++++.
Maladie des corps de Lewy disséminés.
Maladie de Parkinson (MP).
Intérêt +++ de l’imagerie par émission de
positons (PET), avec des ligands nicotiniques,
➞diagnostic précoce de la démence de type
Alzheimer (DTA).
Traitements par des
médicaments cholinergiques
Anticholinergiques centraux (trihéxyphéni-
dyle [Artane®, Parkinane LP®], tropatépine
[Lepticur®], bipéridène [Akinéton LP®]) et
syndromes parkinsoniens.
Emploi actuellement limité aux syndromes
parkinsoniens liés à la prise de neuroleptiques.
Risques +++ effets parasympathicolytiques
périphériques ( mydriase, rétention d’urine,
etc.).
Effets atropiniques centraux = confusion men-
tale chez les sujets âgés.
Cholinomimétiques et maladie
d’Alzheimer
●apport de choline = pas de résultats signi-
ficatifs ;
●inhibiteurs centraux de l’AChE : efficaci-
té modérée mais documentée.
La tacrine (Cognex®) a été le premier à
recevoir une AMM, la rivastigmine
(Exelon®) et le donépézil (Aricept®) ont une
meilleure tolérance hépatique, on doit
reconnaître que l’efficacité de ces inhibi-
teurs de l’AChE reste modérée.
Traitements “antidégénératifs”
Deux facteurs de croissance, dont les rôles
physiologiques sont bien établis lors de
l’organogenèse : le LIF (Leukemia
Inhibitory Factor) et le CNTF (Ciliary
Neurotrophic Factor)=facteurs de crois-
sance peptidiques qui appartiennent au
groupe des cytokines.
Deux de leurs actions reconnues pendant la
vie fœtale sont d’orienter la différenciation
neuronale vers le phénotype cholinergique
et d’entraîner un accroissement de résis-
tance à l’apoptose.
Des tentatives de thérapie génique sont à
l’étude, soit par intégration au sein des
neurones des séquences codantes pour ces
facteurs de croissance, soit par sécrétion de
ces polypeptides à partir de lignées cellu-
laires animales modifiées qui sont implan-
tées dans le SNC sous forme encapsulée
(3). Des essais thérapeutiques commencent
à se développer avec ces cellules encapsu-
lées.
Références
1. Lamour Y, Dutar P, Bassant MH.
Physiologie et pharmacologie des systèmes
cholinergiques centraux. Circ Métab Cerveau
1989 ; 6 : 21-46.
2. Neurosciences. Purves, Augustine,
Fitzpatrick, Katz, LaMantia, McNamara.
(Édition française). De Boeck Université,
1999 : 109-43.
3. Lysaght MJ, Aebischer P. Encapsulated
cells as therapy. Sci Am 1999 ; 280 : 76-82.
repères repères
Neuro-Sciences