Le Système Cholinergique

Le Système Cholinergique
DCEM1 Pharmacologie
I) Fonctionnement du SNV (Rappels)
Organisation du SNV
L’organisation du S ortho- et parasympathique est identique, la voie
neurovégétative comprend toujours: - un neurone présynaptique
- un neurone postsynaptique
La synapse entre les deux s’effectue dans un ganglions végétatif
Le médiateur chimique des synapses ganglionnaires est l’acétylcholine
(ACh), les récepteurs impliqués sont alors des récepteurs nicotiniques.
C’est à la terminaison du 2ème neurone que se fait l’individualisation entre les deux
systèmes.
Système ortho: Noradrénaline
Système para: ACh, les récepteurs
muscariniques.
impliqués
Parasympathique
sont
alors
des
récepteurs
Orthosympathique
Neurone
préganglionnaire
Neurone préganglionnaire
Ganglion
orthosympathique
Ganglion viscéral
parasympathique
ACh
Récepteurs nicotiniques
Neurone postganglionnaire
Récepteurs muscariniques
ACh
Fibre musculaire lisse
Récepteurs
nicotiniques
Neurone
postganglionnaire
NA
Où y’a-t-il des synapses cholinergiques ?
1) Dans le SNC
2) Dans les ganglions para ou orthosympathique
3) À la terminaison parasympathique
4) À la jonction neuro-musculaire
II) La transmission cholinergique
Il existe 4 types principaux de fibres cholinergiques; les récepteurs stimulés
appartiennent à l’une des deux grandes classes de récepteurs cholinergiques:
muscariniques et nicotiniques.
1) Des terminaisons parasympathiques
2) Des ganglions végétatifs
3) Des plaques motrices
4) Du système nerveux central
Libération d’ACH
Les récepteurs cholinergiques
Les récepteurs nicotiniques: localisés sur les muscles striés
squelettiques et sur les neurones centraux et périphériques,
notamment les corps cellulaires des neurones postganglionnaires
des voies sympathiques et parasympathiques.
Structure: pentamères comportant 4 types de sous-unités ()
Récepteur nicotinique à la jonction neuromusculaire
La stimulation des récepteurs nicotiniques est excitatrice aussi
bien au niveau neuronal que musculaire.
Récepteurs nicotiniques neuronaux
Potentiel d’action axonal
Augmentation Ca 2+
Récepteurs nicotiniques musculaires
Potentiel d’action sarcolemmal
Troponine C activée
Na+
Dépolarisation PPSE
Ouverture des canaux Ca 2+
Exocytose des neuromédiateurs
Na+
Dépolarisation
Augmentation Ca 2+
Contraction des muscles squelettiques
Les récepteurs muscariniques: localisés au niveau des
terminaisons parasympathiques et au niveau du système nerveux
central (cortex, mésencéphale).
Récepteurs à 7 traversées transmembranaires, couplés aux
protéines G.
Il existe 5 types de récepteurs muscariniques (M1 à M5).
M1, M3 et M5 sont couplés aux protéines Gq/11
M1, M3, M5
Gq
PLC
Augmentation Ca 2+ + PKC activée
IP3+DAG
M2 et M4 sont couplés à des protèines Gi
M2, M4
Gi
AC inactivée
Diminution d’AMPc
PKA non active
Structure des récepteurs couplés aux protéines G
Exemple d’action due à la stimulation des récepteurs muscariniques
Sur les muscles lisses:
M2
Gi
PKA non active
M3
Gq
Diminution d’AMPc
AC inactivée
PLC activée
MLCK activée
État non relaxé
des muscles lisses
MLCP non active
IP3
Ca 2+ -calmoduline
Contraction des muscles lisses
Sur la force de contraction cardiaque:
M2
Gi
AC inactivée
PKA non active
Diminution d’AMPc
Diminution Ca 2+
Diminution de la force
contractile
=effet inotrope négatif
L’acétylcholine (ACh)
Présente dans les tissus et a deux origines:
-exogène
(alimentation)
-endogène
(à partir de la biosynthèse de la glycine)
Présente dans -le système nerveux central: cerveau, moelle, nerfs
-le système nerveux végétatif: au niveau des relais
ganglionnaires sympathiques et parasympathiques et au niveau
des terminaisons parasympathiques.
Métabolisme
Acétate+ CoEnzA
AcetylCoA
AcCoa synthase
AcetylCoA
Acetylcholine
Choline acetyltransferase
CH3
O
+
N
H3C
O
CH3
CH3
Catabolisme
Acetylcholine
Acide acétique + choline
Acétylcholine esterase
Butyrilcholine esterase
CH3
O
+
N
H3C
OH
Acide acétique
HO
CH3
choline
CH3
Effets de l’Ach
Effets sur les
Fibres lisses
autres que vasculaires
Effets muscariniques
Effets sur l’oeil
Effets centraux
Effets sur les sécrétions
Effets vasculaires
Effets cardiaques
bradycardie
Diminution
Diminution
de la force
de la conduction
de contraction
auriculo-ventriculaire
des oreillettes
Effets nicotiniques
Au niveau du système
Nerveux central
Sur les ganglions
du système nerveux autonomes
Au niveau neuromusculaire
Les
Parasympathomimétiques
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Les substances cholinomimétiques sont d’un grand intérêt du point de vue fondamental
puisque dans le règne animal, l’ACh intervient dans tous les phénomènes vitaux
essentiels.
En clinique, les applications sont limités:
-collyres provoquant un myosis
- traitement symptomatique de la myasthénie
-traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer
-accélération de la décurarisation en anesthésiologie
-Traitement de l’intoxication aigue par des médicaments très anticholinergiques comme
par exemple les antidépresseurs tricycliques ou imipraminiques.
Quelque soit leur type et leur indication, ces produits cholinergiques sont contreindiqués en cas d’asthme, en raison de leur effets bronchoconstricteurs potentiels.
Ils reproduisent les effets de l’ACh de façon directe ou indirecte
Les parasympathomimétiques directs
Produisent leurs effets en agissant eux même sur les récepteurs
cholinergiques. Certains agissent spécifiquement sur les
récepteurs muscariniques ou sur les récepteurs nicotiniques.
Les cholinomimétiques directs sont utilisés en thérapeutiques
(pilocarpine et la nicotine).
La nicotine
Alcaloïde du tabac qui passe dans la fumée. Stimule les récepteurs
nicotiniques des ganglions du système nerveux autonome et du cerveau,
mais peut paralyser à doses très élevées. Utilisée comme médicament et
insecticide.
a) Action sur le système nerveux autonome: effet ganglionnaire
action cardiovasculaire
action sur les fibres lisses et les sécrétions
b) Action sur la plaque motrice: transmission neuromusculaire
c) Action sur le système nerveux central
d) Action sur la respiration
Toxicité
Vasoconstriction périphérique et élévation de la pression artérielle systolique et
diastolique.
Augmentation des risques d’accidents cardiovasculaires, des risques de cancer des
voies respiratoires.
Utilisation thérapeutique
Arrêt du tabac; commercialisé sous forme de gomme à mâcher et de dispositifs
d’administration transdermique.
NICORETTE* gomme à mâcher 4 mg, 2 mg
NICOTINELLE * gomme à mâcher 4 mg, 2 mg
NICOPATCH * dispositif transdermique (21 mg, 14 mg, 7 mg/24h)
Les esters de la choline
Le carbachol ou carbamylcholine
Possèdent des actions muscariniques et nicotiniques
En raison de sa toxicité, n’est utilisé que par voie locale sous forme de collyre dans le
traitement du glaucome.
CH3
O
+
N
H2N
O
CH3
CH3
Toxicité
Myosis, modification du champ visuel, hyper sécrétion lacrymale, hyperhémie
conjonctivale, spasme ciliaire, effet systémique
Utilisation thérapeutique
ISOPTO-CARBACHOL* 1,5 % sous forme de collyre
1 à 2 gouttes 2 à 3 fois par jour
Hypertension intra-oculaire primitive ou secondaire
La pilocarpine
Alcaloïde d’origine végétale aux propriétés essentiellement muscariniques. Provoque
une hypersécrétion sudorale et salivaire.
Utilisation thérapeutique
Actuellement utilisé sous forme de collyre dans le traitement du glaucome. Il existe
plusieurs spécialités pharmaceutiques.
ISOPTO-PILOCARPINE* 0,5, 1 ou 2% sous forme de collyre
Toxicité
Myosis, modification du champ visuel, maux de tête, augmentation de la sécrétion
lacrymale, vasodilatation conjonctivale.
SALAGEN* cp enrobé à 5 mg
Posologie: 1 cp 3Xjour
Le Bétanechol
Carbamylméthylcholine, à effets essentiellement muscariniques et stimule la motricité
gastro-intestinale et vésicale.
Autres
L’acéclidine=GLAUCOSTAT utilisé également comme collyre antiglaucomateux
L’oxotrémorine: non utilisé en clinique mais en expérimentation pour provoquer un
syndrome parkinsonien.
Résumé des effets indésirables
des cholinomimétiques directes
Cardio-vasculaire: bradycardie, syncope, aggravation des troubles
de la conduction atrio-ventriculaire, accentuation d’une
insuffisance cardiaque.
Bronchique: crise d’asthme, bronchospasme
Neuro-psychique: céphalées, nausées, état dépressif
Les parasympathomimétiques indirects
Exercent leurs effets par l’intermédiaire de l’ACh endogène dont ils augmentent la
concentration au niveau des récepteurs et c’est l’ACh qui est responsable de l’effet
observé.
1) Augmentation de la synthèse
2) Augmentation de la libération
Le principal médicament qui agit en libérant de l’ACh est le cisapride.
Augmente la motricité au niveau de l’œsophage, de l’estomac, du duodénum, de
l’intestin grêle et du colon. De plus, augmenta la pression du sphincter inférieur de
l’œsophage, s’opposant ainsi aux reflux gastro-oesophagien.
Indication essentiel: reflux gastro-oesophagien
Cisapride: PREPULSID* Cp sécable 10mg; solution buvable (enfant et nourrisson)
1mg/ml; suspension buvable adulte 1mg/ml.
Posologie: Cp: 10 mg 3Xjour, prises avant les repas. Dose max journalière 40 mg
solution buvable: dose de 0,2 mg/kg par prise, 3à 4 X jour. Dose max
journalière 0,8 mg/kg
Contre indication: Bradycardie chronique, décompensation cardiaque
3) Inhibition de la destruction: Anticholinestérases
Ach est détruite par les cholinestérases, inhibition de ces dernières conduit donc à une
élévation de la concentration en Ach. Si augmentation modérée: effet bénéfique, si
augmentation trop grande: effet peut être toxique.
A) Inhibiteurs réversibles:
Inhibe d’une manière transitoire, tant que la concentration en ACH est suffisante.
Esérine ou physostigmine: alcaloïde isolé de la fève de calabar.
Augmente le péristaltisme gastrique et intestinal et favorise la bronchoconstriction et la
contraction des uretères.
Augmente les sécrétions bronchiques et digestives ainsi que les sécrétions lacrymales.
Provoque un myosis, , une chute de la pression intraoculaire, une hyperhémie de la
conjonctive et une lacrymation.
Favorise la transmission neuro-musculaire. Peut stimuler directement les récepteurs
nicotiniques neuro-musculaire. Pas d’action sur l’utérus
Indication: traitement de l’iléus paralytique, glaucome, atonie intestinale, myasthénie,
décurarisation post-anesthésique.
GENESERINE 3* solution buvable 30 à 45 gouttes/jour chez l’adulte
GENESERINE 4,5* Cp, 1 Cp/jour à prendre 30 min avant les 3 principaux repas.
Effets indésirables: à doses élevées nausées, vomissements,bradycardie
Néostigmine: mieux toléré que le précédent, agit moins sur l’œil
PROSTIGMINE* solution injectable à 0,5 mg/ml
Posologie: 2 à 5 ampoules /jour reparties en 5 à 6 administrations.
Contre indications: Asthme, maladie de Parkinson, Obstruction mécanique des voies
digestives et urinaires.
Pyridostigmine: Action plus progressive et plus durable
MESTINON* Cp
Posologie: 4 à 8 cp/jour répartis en 3 ou 4 administrations.
Effest indésirables: crampes abdominales, nausées, vomissements, diarrhées,
hypersalivation…
Ambenonium: Inhibiteur a effet antimyasthénique prédominant et de longue durée
d’action.
MYTELASE* Cp
Tacrine: COGNEX* Gelules 10, 20,30 et 40 mg
Posologie: 40 mg/jour en 4 prises au début; dose d’entretient est de 120 mg/jour en 4
fois.
Obligation de la surveillance hépatique
Effets indésirables: perte de poids, nausées, vomissement et diarrhée, bradycardie.
Donépézil: ARICEPT cp 5 et 10 mg
Rivastigmine: EXELON Gelules de 1,5, 3, 4,5 et 6 mg
A) Inhibiteurs irréversibles:
Se fixent par liaisons covalentes. Ce sont des organophosphorés qui en raison de leur
toxicité ne sont pas utilisés en thérapeutique, sauf le malathion en application
cutanée: PRIODERM, solution
Indication: traitement des pédiculoses du cuir chevelu (poux de tête)
Effets indésirables: irritations cutanées, érythème, prurit, apparition de pellicules…
La plupart sont utilisés en agriculture comme insecticides, certains ont servi comme de
gaz de guerre
Intoxication par les anticholinestérasiques