L’Encéphale (2008) Supplément 4, S123–S126 j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / e n c e p Génétique des troubles bipolaires et environnement M.-O. Krebs Inserm U894, Laboratoire Physiopathologie des Maladies Psychiatriques (PPMP) ; Université Paris Descartes ; SHU Hôpital Sainte-Anne, 7 rue Cabanis, 75014 Paris, FRANCE Les troubles bipolaires de l’humeur, comme les autres troubles psychiatriques, représentent une maladie complexe où des facteurs d’environnement sont susceptibles d’interagir et de révéler des facteurs de vulnérabilité génétique. Compliquant notre compréhension, il apparaît de plus en plus évident à travers les travaux publiés, que certains de ces facteurs de risques puissent être communs à plusieurs troubles, et en particulier communs aux troubles bipolaire et schizophrénique, en plus de certains facteurs spécifiques. Spécifiques ou communs, nous n’avons qu’une compréhension très partielle de ces troubles malgré d’importants travaux. La prise en compte des interactions gènes-environnement permet une lecture plus proche et plus fidèle de la réalité et ouvre sur de nouvelles perspectives d’intervention. Troubles bipolaires : les données génétiques Les études de la littérature ont clairement démontré l’existence d’une agrégation familiale des troubles bipolaires, c’est-à-dire que le risque relatif d’être atteint est supérieur si l’un des membres de la famille est atteint par rapport à la population générale. L’héritabilité est estimée de 80 à 90 %. Dans les fratries, le risque de récurrence est compris entre 5 et 10 % et la concordance entre vrais jumeaux (jumeaux monozygotes) est d’environ 50 % (le jumeau d’un patient schizophrène est lui-même schizophrène dans 50 % des cas). Ceci laisse à penser que les ris* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] L’auteur n’a pas déclaré de conflits d’intérêts. © L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés. ques génétiques et non-génétiques pèsent chacun environ pour moitié dans le déterminisme du trouble. Les premières études, en particulier chez les Amish, ont suscité beaucoup d’espoirs concernant la génétique des troubles bipolaires, mais les données des dernières années sont relativement déroutantes, les avancées en connaissance s’accompagnant d’un accroissement quasi proportionnel des questions soulevées ! Le modèle même d’étude est aujourd’hui remis en cause. En effet, les études de liaison dites paramétriques nécessitent de connaître le mode de transmission au sein des familles, et ont donné, dans le cadre des troubles psychiatriques, des résultats globalement décevants malgré des études réalisées sur des échantillons de plus en plus importants. Aujourd’hui, les méta-analyses révèlent des résultats assez divergents. La méta-analyse réalisée en 2003 [10, 19] a montré l’implication de plusieurs régions génétiques chez les patients atteints de troubles bipolaires. Certaines pourraient être impliquées également dans les troubles schizophréniques, notamment les régions 13q et 22q [2]. Ce qui ne signifie pas pour autant qu’il s’agisse des mêmes gènes. On peut relever par ailleurs que les résultats varient selon que l’on utilise un phénotype « très restreint » ou un phénotype « restreint » (Tableau 1). De façon très récente, une étude d’association couvrant l’ensemble du génome (Genome-Wide Association) [22] s’est intéressée à diverses maladies, parmi lesquelles les troubles bipolaires. Deux mille patients et près de trois mille sujets contrôles ont été inclus, et les puces à ADN S124 M.-O. Krebs Tableau 1 Meta-analysis [d’après 2, 10, 19] BP SZ 9p22.3-21.1 (very narrow), 1p 2p, 2q 8p 13q 14q24.1-32.12 (narrow). 3p 22q 18p-q, 5q 10q11.21-22.1 (very narrow), 8q 6p, 6q 8p 11q 14p 22q utilisées comportaient environ 500 000 polymorphismes. En ce qui concerne la maladie bipolaire, cette étude n’a pas permis de mettre en évidence d’association significative et suggère l’implication de certaines régions des chromosomes 2, 3, 8, 14 et 16. Néanmoins, certains gènes candidats émergent de la littérature, certains étant communs avec les troubles schizophréniques [20]. Diverses explications ont été avancées pour rendre compte de ces échecs : le fait que la maladie bipolaire est une maladie polygénique, à pénétrance incomplète, dont le mode de transmission est inconnu, et caractérisée par une hétérogénéité phénotypique. Le génotype conférant une vulnérabilité aux troubles bipolaires impliquerait plusieurs gènes qui interagissent entre eux et éventuellement différents d’une famille à l’autre. L’environnement aurait un rôle révélateur ou précipitant. Ces différentes influences n’agissent pas par une simple sommation, mais par des interactions multiples (Fig. 1). Pour pallier à l’hétérogénéité phénotypique, trois niveaux de « spectre » sont considérés dans les études : le premier niveau concerne les troubles bipolaires de type I et les troubles schizo-affectifs bipolaires ; le second niveau Environnement (s) Épigénétique Génotype(s) Phénotype(s) C A A B C B Plus qu’une simple sommation Interactions multiples Figure 1 Gènes × environnement. adjoint les troubles bipolaires de type II, et le troisième niveau inclut les troubles dépressifs récurrents. Concernant ce dernier niveau, il est intéressant de constater que le fait d’élargir le diagnostic conduit à une perte du poids génétique, probablement à cause de l’accroissement des phénocopies. Pour tenter de résoudre la question du phénotype, certains ont prôné l’intérêt des phénotypes intermédiaires ou endophénotypes [7]. Le pari est que ces caractéristiques considérées comme plus « simples » ou plus simplement mesurables et associées aux troubles pourraient être également liées à des déterminants génétiques plus simples et donc plus faciles à identifier. L’ensemble de ces caractéristiques pourraient permettre à terme de reconstruire, comme un puzzle, les différentes composantes de la maladie complexe étudiée. D’autre part, ces caractéristiques peuvent être étudiées de façon transversale dans les différents troubles frontières. À titre d’exemple, une étude récente montre une association entre la non-réponse au lithium et certains polymorphismes du gène du transporteur à la sérotonine en interaction avec le gène du BDNF [17]. Les symptômes psychotiques présents dans le trouble bipolaire peuvent également être utilisés comme phénotypes intermédiaires, ce qui soulève la question du recouvrement avec le phénotype schizophrénique [16]. L’influence de l’environnement L’identification des facteurs génétiques dans les troubles complexes est également compliquée par l’influence du rôle de l’environnement, qui modifie le lien entre phénotype et génotype : à génome égal, le sujet va exprimer le trouble ou ne pas l’exprimer en fonction de l’environnement qu’il va rencontrer durant sa vie. En 2002, plusieurs articles de la revue Science [21, 23] concernent les maladies complexes et le poids respectif de l’environnement et de la génétique. Dans certaines pathologies somatiques comme le cancer du colon, les maladies coronariennes, les accidents vasculaires cérébraux ou le diabète, les auteurs ont calculé que 70 à 90 % de ces maladies pourraient être évitées uniquement en agissant sur l’environnement [23]. Il existe donc une véritable balance, entre le style de vie et les mécanismes génomiques, qui pourrait probablement exister pour les troubles psychiatriques. Les mécanismes de ces interactions gènes environnement reposent en partie sur une modification de l’ADN chromosomique [14]. Il est possible de modifier l’expression des gènes, non pas en modifiant la séquence des acides nucléiques (module de base de l’ADN), mais en modifiant certains résidus. C’est le cas avec le phénomène de méthylation qui ajoute des résidus méthyl sur les îlots CpG. Il est également possible de modifier l’expression d’un phénotype au niveau des protéines. Les histones par exemple, principales protéines composant les complexes dans lesquels les molécules d’ADN sont incluses, peuvent être régulées par acétylation. Enfin, un intérêt croissant est porté aux mécanismes de régulation énergétique de la cellule et aux phénomènes d’oxydations/réductions mitochondriaux. Génétique des troubles bipolaires et environnement Au final, le phénotype peut correspondre soit à un système précis de régulation, soit un système plus distribué touchant à la machinerie de la cellule. L’une des études princeps les plus importantes dans le domaine des interactions gène environnement est celle publiée par Caspi et al. [4], dans une cohorte de population générale. Cette étude établit que les différents polymorphismes du gène du transporteur de la sérotonine influent sur le risque de dépression ou de passage à l’acte violent en fonction des expériences antérieures. Lorsqu’il n’y a pas, dans la vie des sujets, d’événement stressant important, ancien ou récent, le risque de troubles dépressifs n’est pas différent quelque soit le génotype. En revanche, au fur et à mesure que le sujet est, dans son existence, confronté à des stress, une différence apparaît entre les différents génotypes : les porteurs de l’allèle S du transporteur de la sérotonine sont ainsi beaucoup plus vulnérables à la dépression après exposition au stress que les sujets porteurs de l’allèle L. Stress et troubles bipolaires Certaines études ont montré que l’existence d’un stress récent est associée à une réponse au traitement de moins bonne qualité dans les formes précoces de trouble bipolaire de l’adolescent [9]. Une association a également été montrée entre événements de vie traumatiques et abaissement du taux sérique de BDNF [8]. Un troisième travail a montré que les enfants à haut risque pour les troubles bipolaires ont un taux de cortisol plus élevé en condition basale, bien que cette différence s’efface en cas de stress social [5]. Parallèlement aux interactions gène-environnement, on décrit aussi des interactions gène-gène-environnement. Un travail de Mandelli et al. [12] montre ainsi une interaction entre le gène de la COMT, le gène du transporteur de la sérotonine, et le stress, dans l’année précédent le premier épisode thymique. Mécanisme des interactions gène-environnement Les gènes sont inclus dans une molécule complexe, chaîne d’acides nucléiques, elle-même enroulée autour d’histones, auxquelles s’ajoutent d’autres protéines. La fonctionnalité d’un segment de chromosome est déterminée par des mécanismes multiples : acétylation, méthylation, phosphorylation, ubiquitination et ribosylation des acides aminés des histones. La méthylation est le mécanisme le mieux connu. La molécule d’ADN peut être modifiée de manière durable et transmissible, non pas seulement par un changement de séquence (mutation) mais par la méthylation des îlots CpG, le plus souvent localisés dans les régions régulatrices (promotrices) des gènes. Il en résulte généralement un effet inhibiteur sur l’expression du gène : le transcript (messager) est peu synthétisé et en conséquence, la protéine correspondante aussi. Ce mécanisme est probablement quantitatif : en fonction du nombre et de la localisation des méthylations, la transmission serait modifiée. S125 Des expériences intéressantes réalisées chez l’animal illustrent l’implication des mécanismes de méthylation dans l’influence de l’environnement sur le comportement [13]. À la naissance de ses petits, les rates ont un comportement de léchage et de protection des petits. Une activité de léchage insuffisante de la rate induit des modifications durables de comportement, une plus grande réactivité au stress et un niveau d’expression du récepteur au glucocorticoïde plus élevé chez les ratons, persistant à l’âge adulte. De plus, chez les femelles, ces modifications sont transmises à leur propre descendance. En revanche, ces modifications sont réversibles en cas d’élevage croisé : des petits issus de ces rates élevées par de « bonnes mères » auront une meilleure réactivité au stress, par rapport à ceux élevés par leur « mauvaise mère ». Cet effet passe par une modulation de l’expression génique, mettant en jeu méthylation du promoteur du récepteur au glucocorticoide et hyper-acétylation des histones. Chez l’animal, des traitements dé-acétylants ou méthylants (malheureusement très toxiques) réversent l’effet des « mauvais traitements ». Ces voies sont aussi sous le contrôle de la sérotonine. Chez l’homme, une étude en post-mortem [1], réalisée chez des patients bipolaires, montre, sur du tissu préfrontal, que le niveau de méthylation est inférieur chez les schizophrènes et les bipolaires par rapport aux contrôles. Cette hypo-méthylation est associée à une augmentation de l’expression de la COMT (enzyme de dégradation des catécholamines), et il existe une corrélation négative avec l’expression du récepteur D1 à la dopamine. Stress oxydatif cellulaire Différents résultats montrent une implication des phénomènes de stress oxydatif dans les troubles de l’humeur. La réponse des gènes de la chaîne respiratoire mitochondriale dans les lymphocytes en cas de stress (privation de glucose) tend vers une down-regulation chez les bipolaires, au contraire de l’up-regulation observée chez les contrôles [15]. Le nombre d’épisodes de manie chez des bipolaires euthymiques apparaît corrélé au taux d’oxyde nitrique (NO) [18]. Enfin, l’épisode initial de manie est associé à un déséquilibre de la balance stress oxydatif/défense, le lithium étant peut-être capable de faciliter la défense face à un tel stress [11]. Une revue de la littérature évaluant une centaine de gènes dans le trouble bipolaire [3] souligne la convergence des résultats vers les voies de contrôle des systèmes de phosphorylation associées au stress. Cette revue retrouve plus de 100 gènes, impliquant les facteurs de croissance comme le BDNF, des facteurs de survie comme le phosphatidyl-inositol, les systèmes glutamatergiques… Ces systèmes sont liés. Par exemple, le cycle du folate a des effets sur la fonction glutamatergique, sur les systèmes redox, sur les fonctions mitochondriales, et donc, par cet intermédiaire, sur les fonctions synaptiques et sur l’expression des gènes, influençant au final sur la neuroplasticité et le neurodéveloppement [6]. S126 Conclusion Il est tout à fait clair aujourd’hui que l’environnement influence l’apparition et l’évolution du trouble bipolaire. Jusqu’à présent, les études se sont principalement intéressées aux facteurs précipitants, mais l’étude de facteurs protecteurs est une priorité. La réversibilité observée chez l’animal ouvre sur une perspective thérapeutique originale qui pourrait faire appel à des traitements « comportementaux », psychotropes et/ou agissant sur la régulation épigénétique des gènes. Les mécanismes en jeu se situent au cœur de la cellule (méthylation, acétylation…), et il faudra aussi prendre en compte les mécanismes de régulation comme le stress oxydatif ou les mécanismes mitochondriaux. Références [1] Abdolmaleky HM, Cheng KH, Faraone SV et al. Hypomethylation of MB-COMT promoter is a major risk factor for schizophrenia and bipolar disorder. Hum Mol Genet 2006 Nov 1 ; 15 (21) : 3132-45. [2] Badner JA, Gershon ES. Meta-analysis of whole-genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 2002 ; 7 (4) : 405-11. [3] Carter CJ. Multiple genes and factors associated with bipolar disorder converge on growth factor and stress activated kinase pathways controlling translation initiation : implications for oligodendrocyte viability. Neurochem Int 2007 Feb ; 50 (3) : 461-90. [4] Caspi A, Sugden K, Moffitt TE et al. Influence of life stress on depression : moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003 ; 301 : 386-9. [5] Ellenbogen MA, Hodgins S, Walker CD et al. Daytime cortisol and stress reactivity in the offspring of parents with bipolar disorder. Psychoneuroendocrinology 2006 Nov ; 31 (10) : 1164-80. [6] Frankenburg FR. The role of one-carbon metabolism in schizophrenia and depression. Harv Rev Psychiatry 2007 ; 15 : 146-60. [7] Hasler G, Drevets WC, Gould TD et al. Toward constructing an endophenotype strategy for bipolar disorders. Biol Psychiatry 2006 Jul 15 ; 60 (2) : 93-105. [8] Kauer-Sant’Anna M, Tramontina J, Andreazza AC et al. Traumatic life events in bipolar disorder : impact on BDNF levels and psychopathology. Bipolar Disord 2007 ; 9 Suppl 1 : 128-35. [9] Kim JM, Stewart R, Kim SW et al. Interactions between life stressors and susceptibility genes (5-HTTLPR and BDNF) on depression in Korean elders. Biol Psychiatry 2007 ; 62 : 423-8. M.-O. Krebs [10] Levinson DF, Levinson MD, Segurado R et al. Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part I : Methods and power analysis. Am J Hum Genet 2003 Jul ; 73 (1) : 17-33. [11] Machado-Vieira R, Andreazza AC, Viale CI et al. Oxidative stress parameters in unmedicated and treated bipolar subjects during initial manic episode : a possible role for lithium antioxidant effects. Neurosci Lett 2007 Jun 21 ; 421 (1) : 33-6. [12] Mandelli L, Serretti A, Marino E et al. Interaction between serotonin transporter gene, catechol-O-methyltransferase gene and stressful life events in mood disorders. Int J Neuropsychopharmacol 2007 ; 10 : 437-47. [13] Meaney MJ, Szyf M. Maternal care as a model for experiencedependent chromatin plasticity ? Trends Neurosci 2005 ; 28 : 456-63. [14] Mill J, Petronis A. Molecular studies of major depressive disorder : the epigenetic perspective. Mol Psychiatry 2007 Sep ; 12 (9) : 799-814. [15] Naydenov AV, MacDonald ML, Ongur D et al. Differences in lymphocyte electron transport gene expression levels between subjects with bipolar disorder and normal controls in response to glucose deprivation stress. Arch Gen Psychiatry 2007 May ; 64 (5) : 555-64. [16] Potash JB. Carving Chaos : Genetics and the Classification of Mood and Psychotic Syndromes. Harv Rev Psychitry 2006 ; 14 : 47–63. [17] Rybakowski JK, Suwalska A, Skibinska M et al. Response to lithium prophylaxis : interaction between serotonin transporter and BDNF genes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007 Sep 5 ; 144 (6) : 820-3. [18] Savas HA, Herken H, Yürekli M et al. Possible role of nitric oxide and adrenomedullin in bipolar affective disorder. Neuropsychobiology 2002 ; 45 (2) : 57-61. [19] Segurado R, Detera-Wadleigh SD, Levinson DF et al. Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part III : Bipolar disorder. Am J Hum Genet 2003 Jul ; 73 (1) : 49-62. [20] Serretti A, Mandelli L. The genetics of bipolar disorder : genome ’hot regions, ’genes, new potential candidates and future directions. Mol Psychiatry 2008 Mar 11 ; [Epub ahead of print]. [21] Strohman R. Maneuvering in the Complex Path from Genotype to Phenotype SCIENCE 2002 ; 296 : 701-3. [22] The Wellcome Trust Case Control Consortium* Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007 ; 447 : 662-78. [23] Willett WC. Balancing Life-Style and Genomics, Research for Disease Prevention. Science 2002 ; 296 : 295-8.