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L’Encéphale (2008) Supplément 4, S123–S126
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
ques génétiques et non-génétiques pèsent chacun environ
pour moitié dans le déterminisme du trouble.
Les premières études, en particulier chez les Amish, ont
suscité beaucoup d’espoirs concernant la génétique des
troubles bipolaires, mais les données des dernières années
sont relativement déroutantes, les avancées en connais-
sance s’accompagnant d’un accroissement quasi propor-
tionnel des questions soulevées !
Le modèle même d’étude est aujourd’hui remis en
cause. En effet, les études de liaison dites paramétriques
nécessitent de connaître le mode de transmission au sein
des familles, et ont donné, dans le cadre des troubles psy-
chiatriques, des résultats globalement décevants malgré
des études réalisées sur des échantillons de plus en plus
importants. Aujourd’hui, les méta-analyses révèlent des
résultats assez divergents. La méta-analyse réalisée en
2003 [10, 19] a montré l’implication de plusieurs régions
génétiques chez les patients atteints de troubles bipolai-
res. Certaines pourraient être impliquées également dans
les troubles schizophréniques, notamment les régions 13q
et 22q [2]. Ce qui ne signifi e pas pour autant qu’il s’agisse
des mêmes gènes. On peut relever par ailleurs que les
résultats varient selon que l’on utilise un phénotype « très
restreint » ou un phénotype « restreint » (Tableau 1).
De façon très récente, une étude d’association couvrant
l’ensemble du génome (Genome-Wide Association) [22]
s’est intéressée à diverses maladies, parmi lesquelles les
troubles bipolaires. Deux mille patients et près de trois
mille sujets contrôles ont été inclus, et les puces à ADN
Génétique des troubles bipolaires et environnement
M.-O. Krebs
Inserm U894, Laboratoire Physiopathologie des Maladies Psychiatriques (PPMP) ; Université Paris Descartes ;
SHU Hôpital Sainte-Anne, 7 rue Cabanis, 75014 Paris, FRANCE
Les troubles bipolaires de l’humeur, comme les autres trou-
bles psychiatriques, représentent une maladie complexe où
des facteurs d’environnement sont susceptibles d’interagir
et de révéler des facteurs de vulnérabilité génétique.
Compliquant notre compréhension, il apparaît de plus en
plus évident à travers les travaux publiés, que certains de
ces facteurs de risques puissent être communs à plusieurs
troubles, et en particulier communs aux troubles bipolaire
et schizophrénique, en plus de certains facteurs spécifi -
ques. Spécifi ques ou communs, nous n’avons qu’une com-
préhension très partielle de ces troubles malgré d’importants
travaux. La prise en compte des interactions gènes-envi-
ronnement permet une lecture plus proche et plus fi dèle de
la réalité et ouvre sur de nouvelles perspectives d’inter-
vention.
Troubles bipolaires :
les données génétiques
Les études de la littérature ont clairement démontré l’exis-
tence d’une agrégation familiale des troubles bipolaires,
c’est-à-dire que le risque relatif d’être atteint est supé-
rieur si l’un des membres de la famille est atteint par rap-
port à la population générale. L’héritabilité est estimée de
80 à 90 %. Dans les fratries, le risque de récurrence est
compris entre 5 et 10 % et la concordance entre vrais
jumeaux (jumeaux monozygotes) est d’environ 50 % (le
jumeau d’un patient schizophrène est lui-même schizo-
phrène dans 50 % des cas). Ceci laisse à penser que les ris-
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
L’auteur n’a pas déclaré de confl its d’intérêts.

M.-O. KrebsS124
utilisées comportaient environ 500 000 polymorphismes. En
ce qui concerne la maladie bipolaire, cette étude n’a pas
permis de mettre en évidence d’association signifi cative et
suggère l’implication de certaines régions des chromoso-
mes 2, 3, 8, 14 et 16. Néanmoins, certains gènes candidats
émergent de la littérature, certains étant communs avec
les troubles schizophréniques [20].
Diverses explications ont été avancées pour rendre
compte de ces échecs : le fait que la maladie bipolaire est
une maladie polygénique, à pénétrance incomplète, dont
le mode de transmission est inconnu, et caractérisée par
une hétérogénéité phénotypique.
Le génotype conférant une vulnérabilité aux troubles
bipolaires impliquerait plusieurs gènes qui interagissent
entre eux et éventuellement différents d’une famille à
l’autre. L’environnement aurait un rôle révélateur ou pré-
cipitant. Ces différentes infl uences n’agissent pas par une
simple sommation, mais par des interactions multiples
(Fig. 1).
Pour pallier à l’hétérogénéité phénotypique, trois
niveaux de « spectre » sont considérés dans les études : le
premier niveau concerne les troubles bipolaires de type I et
les troubles schizo-affectifs bipolaires ; le second niveau
adjoint les troubles bipolaires de type II, et le troisième
niveau inclut les troubles dépressifs récurrents. Concernant
ce dernier niveau, il est intéressant de constater que le fait
d’élargir le diagnostic conduit à une perte du poids généti-
que, probablement à cause de l’accroissement des phéno-
copies.
Pour tenter de résoudre la question du phénotype, cer-
tains ont prôné l’intérêt des phénotypes intermédiaires ou
endophénotypes [7]. Le pari est que ces caractéristiques
considérées comme plus « simples » ou plus simplement
mesurables et associées aux troubles pourraient être égale-
ment liées à des déterminants génétiques plus simples et
donc plus faciles à identifi er. L’ensemble de ces caractéris-
tiques pourraient permettre à terme de reconstruire,
comme un puzzle, les différentes composantes de la mala-
die complexe étudiée. D’autre part, ces caractéristiques
peuvent être étudiées de façon transversale dans les diffé-
rents troubles frontières. À titre d’exemple, une étude
récente montre une association entre la non-réponse au
lithium et certains polymorphismes du gène du transpor-
teur à la sérotonine en interaction avec le gène du BDNF
[17]. Les symptômes psychotiques présents dans le trouble
bipolaire peuvent également être utilisés comme phénoty-
pes intermédiaires, ce qui soulève la question du recouvre-
ment avec le phénotype schizophrénique [16].
L’infl uence de l’environnement
L’identifi cation des facteurs génétiques dans les troubles
complexes est également compliquée par l’infl uence du
rôle de l’environnement, qui modifi e le lien entre phéno-
type et génotype : à génome égal, le sujet va exprimer le
trouble ou ne pas l’exprimer en fonction de l’environne-
ment qu’il va rencontrer durant sa vie.
En 2002, plusieurs articles de la revue Science [21, 23]
concernent les maladies complexes et le poids respectif de
l’environnement et de la génétique. Dans certaines patho-
logies somatiques comme le cancer du colon, les maladies
coronariennes, les accidents vasculaires cérébraux ou le
diabète, les auteurs ont calculé que 70 à 90 % de ces mala-
dies pourraient être évitées uniquement en agissant sur
l’environnement [23]. Il existe donc une véritable balance,
entre le style de vie et les mécanismes génomiques, qui
pourrait probablement exister pour les troubles psychia-
triques.
Les mécanismes de ces interactions gènes environne-
ment reposent en partie sur une modifi cation de l’ADN
chromosomique [14]. Il est possible de modifi er l’expres-
sion des gènes, non pas en modifi ant la séquence des acides
nucléiques (module de base de l’ADN), mais en modifi ant
certains résidus. C’est le cas avec le phénomène de méthy-
lation qui ajoute des résidus méthyl sur les îlots CpG. Il est
également possible de modifi er l’expression d’un phéno-
type au niveau des protéines. Les histones par exemple,
principales protéines composant les complexes dans les-
quels les molécules d’ADN sont incluses, peuvent être régu-
lées par acétylation. Enfi n, un intérêt croissant est porté
aux mécanismes de régulation énergétique de la cellule et
aux phénomènes d’oxydations/réductions mitochondriaux.
Tableau 1 Meta-analysis [d’après 2, 10, 19]
BP SZ
9p22.3-21.1 (very narrow), 1p 8p
10q11.21-22.1 (very narrow), 2p, 2q 13q
14q24.1-32.12 (narrow). 3p 22q
18p-q, 5q
8q 6p, 6q
8p
11q
14p
22q
Figure 1 Gènes × environnement.
Environnement (s)
Épigénétique
Phénotype(s)
Génotype(s)
Plus qu’une simple sommation
Interactions multiples
B
CA
A
CB

Génétique des troubles bipolaires et environnement S125
Au fi nal, le phénotype peut correspondre soit à un système
précis de régulation, soit un système plus distribué tou-
chant à la machinerie de la cellule.
L’une des études princeps les plus importantes dans le
domaine des interactions gène environnement est celle
publiée par Caspi et al. [4], dans une cohorte de population
générale. Cette étude établit que les différents polymor-
phismes du gène du transporteur de la sérotonine infl uent
sur le risque de dépression ou de passage à l’acte violent en
fonction des expériences antérieures. Lorsqu’il n’y a pas,
dans la vie des sujets, d’événement stressant important,
ancien ou récent, le risque de troubles dépressifs n’est pas
différent quelque soit le génotype. En revanche, au fur et
à mesure que le sujet est, dans son existence, confronté à
des stress, une différence apparaît entre les différents
génotypes : les porteurs de l’allèle S du transporteur de la
sérotonine sont ainsi beaucoup plus vulnérables à la dépres-
sion après exposition au stress que les sujets porteurs de
l’allèle L.
Stress et troubles bipolaires
Certaines études ont montré que l’existence d’un stress
récent est associée à une réponse au traitement de moins
bonne qualité dans les formes précoces de trouble bipo-
laire de l’adolescent [9]. Une association a également été
montrée entre événements de vie traumatiques et abaisse-
ment du taux sérique de BDNF [8]. Un troisième travail a
montré que les enfants à haut risque pour les troubles bipo-
laires ont un taux de cortisol plus élevé en condition basale,
bien que cette différence s’efface en cas de stress social
[5]. Parallèlement aux interactions gène-environnement,
on décrit aussi des interactions gène-gène-environnement.
Un travail de Mandelli et al. [12] montre ainsi une interac-
tion entre le gène de la COMT, le gène du transporteur de
la sérotonine, et le stress, dans l’année précédent le pre-
mier épisode thymique.
Mécanisme des interactions
gène-environnement
Les gènes sont inclus dans une molécule complexe, chaîne
d’acides nucléiques, elle-même enroulée autour d’histones,
auxquelles s’ajoutent d’autres protéines. La fonctionnalité
d’un segment de chromosome est déterminée par des méca-
nismes multiples : acétylation, méthylation, phosphoryla-
tion, ubiquitination et ribosylation des acides aminés des
histones. La méthylation est le mécanisme le mieux connu.
La molécule d’ADN peut être modifi ée de manière durable
et transmissible, non pas seulement par un changement de
séquence (mutation) mais par la méthylation des îlots CpG,
le plus souvent localisés dans les régions régulatrices (pro-
motrices) des gènes. Il en résulte généralement un effet
inhibiteur sur l’expression du gène : le transcript (messa-
ger) est peu synthétisé et en conséquence, la protéine cor-
respondante aussi. Ce mécanisme est probablement
quantitatif : en fonction du nombre et de la localisation des
méthylations, la transmission serait modifi ée.
Des expériences intéressantes réalisées chez l’animal
illustrent l’implication des mécanismes de méthylation
dans l’infl uence de l’environnement sur le comportement
[13]. À la naissance de ses petits, les rates ont un compor-
tement de léchage et de protection des petits. Une acti-
vité de léchage insuffi sante de la rate induit des
modifi cations durables de comportement, une plus grande
réactivité au stress et un niveau d’expression du récepteur
au glucocorticoïde plus élevé chez les ratons, persistant à
l’âge adulte. De plus, chez les femelles, ces modifi cations
sont transmises à leur propre descendance. En revanche,
ces modifi cations sont réversibles en cas d’élevage croisé :
des petits issus de ces rates élevées par de « bonnes
mères » auront une meilleure réactivité au stress, par rap-
port à ceux élevés par leur « mauvaise mère ». Cet effet
passe par une modulation de l’expression génique, met-
tant en jeu méthylation du promoteur du récepteur au
glucocorticoide et hyper-acétylation des histones. Chez
l’animal, des traitements dé-acétylants ou méthylants
(malheureusement très toxiques) réversent l’effet des
« mauvais traitements ». Ces voies sont aussi sous le
contrôle de la sérotonine.
Chez l’homme, une étude en post-mortem [1], réalisée
chez des patients bipolaires, montre, sur du tissu préfron-
tal, que le niveau de méthylation est inférieur chez les
schizophrènes et les bipolaires par rapport aux contrôles.
Cette hypo-méthylation est associée à une augmentation
de l’expression de la COMT (enzyme de dégradation des
catécholamines), et il existe une corrélation négative avec
l’expression du récepteur D1 à la dopamine.
Stress oxydatif cellulaire
Différents résultats montrent une implication des phéno-
mènes de stress oxydatif dans les troubles de l’humeur. La
réponse des gènes de la chaîne respiratoire mitochondriale
dans les lymphocytes en cas de stress (privation de glucose)
tend vers une down-regulation chez les bipolaires, au
contraire de l’up-regulation observée chez les contrôles
[15]. Le nombre d’épisodes de manie chez des bipolaires
euthymiques apparaît corrélé au taux d’oxyde nitrique
(NO) [18]. Enfi n, l’épisode initial de manie est associé à un
déséquilibre de la balance stress oxydatif/défense, le
lithium étant peut-être capable de faciliter la défense face
à un tel stress [11].
Une revue de la littérature évaluant une centaine de
gènes dans le trouble bipolaire [3] souligne la convergence
des résultats vers les voies de contrôle des systèmes de
phosphorylation associées au stress. Cette revue retrouve
plus de 100 gènes, impliquant les facteurs de croissance
comme le BDNF, des facteurs de survie comme le phospha-
tidyl-inositol, les systèmes glutamatergiques… Ces systè-
mes sont liés. Par exemple, le cycle du folate a des effets
sur la fonction glutamatergique, sur les systèmes redox, sur
les fonctions mitochondriales, et donc, par cet intermé-
diaire, sur les fonctions synaptiques et sur l’expression des
gènes, infl uençant au fi nal sur la neuroplasticité et le neu-
rodéveloppement [6].

M.-O. KrebsS126
Conclusion
Il est tout à fait clair aujourd’hui que l’environnement
infl uence l’apparition et l’évolution du trouble bipolaire.
Jusqu’à présent, les études se sont principalement intéres-
sées aux facteurs précipitants, mais l’étude de facteurs pro-
tecteurs est une priorité. La réversibilité observée chez
l’animal ouvre sur une perspective thérapeutique originale
qui pourrait faire appel à des traitements « comportemen-
taux », psychotropes et/ou agissant sur la régulation épigé-
nétique des gènes. Les mécanismes en jeu se situent au cœur
de la cellule (méthylation, acétylation…), et il faudra aussi
prendre en compte les mécanismes de régulation comme le
stress oxydatif ou les mécanismes mitochondriaux.
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