UE3 – Nutrition et métabolisme Pr Nobécourt Date : 08/09/2016 Promo : DFGSM3 2016/2017 Plage horaire : 14H-16H Enseignant : Nobécourt Ronéistes : Romain BARAZER Taha MOHSINALY Interactions entre nutriments et la place des glucides (1) I. Homéostasie glucidique 1. 2. 3. 4. 5. Variations glycémiques Apports glucidiques, état nourri. Intestin, site d’absorption des glucides Les transporteurs du glucose Réabsorption rénale du glucose circulant II. Homéostasie glucidique en période post-absorptive, rôle du foie et des hormones 1. Organes producteurs de glucose 2. Foie 3. NGG et cycle de Cori 4. Autres organes de la NGG : Le Rein 5. La physiologie du jeûne 6. Rôle des Hormones III. Le pancréas endocrine 1. 2. 3. 4. 5. Le pancréas adulte Organogenèse et développement du pancréas La cellule bêta, une usine à produire de l’insuline Contrôle de sécrétion de l’insuline Le glucose Page 1 sur 13 Objectifs du cours : Identifier la provenance et le devenir du glucose circulant à l’état post- absorptif (différent de post prandial, c’est après l’absorption) et à l’état nourri. Connaître les acteurs impliqués et leur rôle Décrire l’adaptation du métabolisme glucidique dans les principales situations courantes où il est sollicité Connaître les principales méthodes d’exploration du métabolisme glucidique utilisable in vivo chez l’homme Question du prof : « Quand vous vous réveillez le matin votre glycémie est-elle à 0 g/L ? » Réponse tous en cœur : « Non » Prof : « Que se passe-t-il si la glycémie atteint ce seuil ? » Réponse : « La glycémie n’atteint jamais réellement 0 g/L mais elle peut descendre jusqu'à provoquer un coma et en effet si rien n’est fait pour améliorer la situation il est possible d’en mourir » I. Homéostasie glucidique Homéostasie : processus de régulation par lesquels l’organisme maintient les différentes constantes du milieu intérieur entre les limites de la normale Ce sont les processus de régulation par lesquels au niveau de l’organisme tout va être fait pour que la glycémie reste dans des bornes très ciblées. Ces bornes sont : 0,7 (pouvant descendre jusqu'à 0,55 pour les femmes enceintes) jusqu'à 1,10 (1,20 maximum). Les glucides sont la première source d’énergie du corps car c’est très facile à utiliser. Ce sont des chaines de carbones dégradées en CO2 et en eau. Mais ce n’est pas notre réserve énergétique majoritaire, c’est le tissu adipeux (1g de lipide 9kcal, 1g de glucide 4 kcal). La glycémie est un système réglé maintenu entre des bornes très étroites, entre 0,7 et 1,10 g/L (SI : 1g/L = 5,5mmol/L). L’organe qui remet majoritairement le glucose en circulation est le FOIE, le glucose entre par transport passif dans la cellule, il rentre plus facilement si il est phosphorylé mais pour sortir de la cellule il doit être déphosphorylé par la glucose-6-phosphatase. La glycémie ne renseigne pas sur les flux de glucose au sein de l’organisme (stock etc) 1. Variations glycémiques Charge de la glycémie : - Apports alimentaires - Apports métaboliques: Néoglucogenèse (substrat : Lactate, glycérol) Glycogénolyse Décharge de la glycémie : - Utilisation - Mise en réserve/ stockage: glycogénogénèse / AGL Ce n’est pas un seul organe qui est responsable de la variation glycémique mais un ensemble (voir schéma sur la page suivante). Page 2 sur 13 Le cerveau : Acteur extrêmement important de la glycémie, car c’est lui qui va contrôler l’apport alimentaire à partir des capteurs présents dans l’estomac et l’état des réserves qui baisse. Le pancréas : Organe majeur, sécrète l’insuline (hypoglycémiante) et le glucagon (hyperglycémiant). Il y’a plus souvent de problèmes au niveau de la sécrétion d’insuline. Les vaisseaux : Les globules rouges sont des gros consommateurs de glucose, les cellules endothéliales ne régulent pas (plus il y a de glucose dans le plasma plus il y en a dans ces cellules, quand il y en a trop ça dysfonctionne). Complication micro-angiopathique du diabète : plaque d’athérome au niveau de l’œil, du rein et des nerfs. Le tube digestif : Extrêmement important, c’est l’organe où se fait l’absorption, organe très innervé qui est en communication avec le cerveau, le pancréas et le foie. Une entérohormone, le GLP1, est moins retrouvée chez les patients diabétiques, il existe maintenant des analogues pour mimer son effet. Ce qui est très intéressant avec cette hormone c’est qu’elle ne va stimuler la sécrétion d’insuline que si la glycémie est élevée. On a maintenant des analogues de cette hormone qui permettent des injections hebdomadaires (meilleure observance). Le tissu adipeux : Il est très important car c’est lui qui stocke les acides gras. Il sécrète aussi des hormones, les adipokynes. Ces hormones informent le cerveau (Ex : leptine, adiponectine). Si le tissu adipeux ne fonctionne pas bien, il ne va plus stocker les AG en post- prandial, et il y aura des dépôts ectopiques notamment au niveau du foie, des muscles, le péricarde, le pancréas etc. Chez les patients diabétiques de type 2 il y a souvent des infiltrats de graisse dans le pancréas. Le foie : Usine métabolique centrale, stocke les glucides sous forme de glycogène en post- prandial et en envoie pendant les périodes de jeun. C’est l’insuline et le glucagon qui vont influencer le foie sur le stockage ou le relargage de glucose dans la circulation. Si la glycémie est trop haute l’insuline lui fait stocker sous forme de glycogène, et si elle est trop basse le glucagon intervient pour qu’il dégrade ce glycogène et faire de la néoglucogénèse. Le muscle : C’est un gros consommateur de glucose (comme le cerveau). Lorsqu’il y a une insulinorésistance au niveau du muscle, il y aura moins de glucose qui va entrer au niveau du muscle et qui va rester en circulation, ce qui participera à une élévation de la glycémie. Le muscle sécrète aussi des hormones, les myokines. (Elle passe vite dessus, pas très important). Page 3 sur 13 Le rein : Il filtre tout le glucose qui passe (Si on boit 3L de coca notre pipi ne sera pas sucré lol). On peut retrouver du glucose dans l’urine définitive si au niveau du tube contourné le transporteur qui réabsorbe le glucose est saturé. La grossesse est le seul cas physiologique dans lequel on peut retrouver du sucre dans les urines. Il existe une nouvelle classe de médicaments qui inhibe la réabsorption du glucose dans les urines, qui n’est pas encore disponible en France (#deficitdelasecu). Ces médicaments sont déjà utilisés dans beaucoup de pays d’Europe mais encore au stade d’essais chez nous. 2. Apports glucidiques, état nourri. Adulte: apports en glucides de 250 à 400 (pour les sportifs) g/jour soit 55 à 60% de sa ration énergétique quotidienne. Les organes ne pouvant pas se passer de glucose sont : Les érythrocytes, la rétine, l’épithélium gonadique et la médullaire rénale. Le cerveau est un cas particulier, il est partiellement glucodépendant (120g/jour). En dessous de 0,5 g/L on commence à voir des signes de glucopénie Autres : glycogène, arabinose, raffinose, fibres alimentaires... 30% Lactose (glucose + galactose) 10% Saccharose (glucose + fructose) 10% Amidon (polymère de glucose) 50% Place des glucides alimentaires dans le métabolisme énergétique Apports en hydrate de carbone Quand c’est écrit « sans sucre » sur les boissons etc = sans saccharose Notre organisme est incapable d’absorber ces polymères, les chaines complexes de glucoses doivent être clivées pour être absorbées au niveau des entérocytes. Il existe des médicaments qui inhibent les alpha-glucosidases, des enzymes qui ont le rôle de cliver les polymères de glucose, ce qui permet de contrôler la glycémie car les glucides sont moins absorbés. Page 4 sur 13 Inconvénient de ce médicament : Les fibres qui arrivent au niveau du colon sont utilisées par la flore bactérienne, qui fermente, et cela produit des gaz et une accélération du transit (médicament antisocial). Digestion et absorption des HDC : On distingue 2 phases de digestion : La digestion endoluminale : les enzymes impliquées sont les amylases, dont les α amylases salivaires et pancréatiques La digestion intestinale : les enzymes impliquées sont les oligosaccharidases de la bordure en brosse. Produits d’hydrolyse de l’amidon et disaccharides naturels Note du VP : Pas plus de détails là-dessus malheureusement. Cela dit le Guyton explique très bien tout ça, Unité 12, chapitre 66. 3. Intestin, site d’absorption des glucides Le glucose entre dans l’entérocyte par SGLT1 (qu’on trouve aussi au niveau du rein). C’est un co-transport avec du Na, c’est un transport qui est actif car la cellule va dépenser de l’énergie pour renvoyer le Na en dehors de la cellule. Le fructose entre par transport passif par GLUT5. Dans les solutés de réhydratation on retrouve du sel car sans celui-ci le glucose ne peut pas pénétrer au mieux dans la cellule (boissons sportive aussi). 4. Les transporteurs du glucose Nom GLUT-1 GLUT-2 GLUT-3 GLUT-4 Distribution tissulaire Hématies, placenta, cerveau Foie, rein, intestin, cellules β pancréatiques Cerveau Muscle squelettique, tissu adipeux Km 5-7 mmol/L 7-20 mmol/L 2 mmol/L 5 mmol/L Important à connaître sur ce tableau : - GLUT-2, c’est lui qui fait passer le glucose très rapidement. - GLUT-4 : insulino-dépendant. (Le seul) Schéma sur GLUT-4 : L’insuline est à l’ origine de la cascade, quand il se fixe sur son récepteur, le glucose peut pénétrer dans la cellule. Page 5 sur 13 Une fois que le glucose est entré dans la cellule que peut-on en faire ? Tout ça Des maladies très rares, les glycogénoses (surtout chez les enfants), empêchent les personnes atteintes soit de stocker le glucose sous forme de glycogène soit de le dégrader et de s’en servir comme énergie. Ceci est dû à une mutation enzymatique (elle ne précise pas laquelle). Le glycogène : 300-400 Kcal soit 75-100 g dans le foie et 600 Kcal soit 150 g dans les muscles : réserves épuisées en 24 h (foie), 1-2 j (muscle). Elle lit le schéma ci-contre sur la glycogénogénèse : 5. Réabsorption rénale du glucose circulant SGLT1 réabsorbe une minorité mais il peut s’adapter jusqu'à 40%. Signe important du diabète : polyurie et polydipsie, amaigrissement. Que ce soit pour le type1 ou le type 2. Ensuite on distingue le diabète sucré et le diabète insipide c’est ainsi qu’avant il était possible de savoir quel était le type de diabète. Page 6 sur 13 Homéostasie glucidique en période post-absorptive, le matin à jeun. II. Homéostasie glucidique en période post-absorptive, rôle du foie et des hormones 1. Organes producteurs de glucose Tous les tissus peuvent utiliser le glucose, mais seul le foie, le rein et l’intestin peuvent en produire. Cette capacité à produire du glucose est due à la présence de la glucose-6-phosphatase Ils permettent ainsi le maintien de la glycémie pour les organes glucodépendants, à savoir : Erythrocytes, rétine, médullaire rénale, épithélium gonadique Cerveau (partiellement gluco-dépendant), sachant qu’un maintien de la glycémie >0.5g/l est nécessaire pour son bon fonctionnement. 2. Foie Le foie est un organe post absorptif (rôle clé après l’absorption intestinale) et joue un rôle principal dans la glycémie. Il est le seul organe capable de stocker le glucose en excès sous forme de glycogène et de le libérer (Gardebien ça en tête :’) ) Durant la période postabsoptive, le foie produit jusqu'à 2mg/min/Kg de glucose (soit environ 200g/J pour un homme de 70Kg) NB: La néoglucogénèse et la glycogénolyse contribue à cette production, de façon équivalente, Au-delà d’un jeûne de 24h, le stock de glycogène hépatique étant épuisé, la production hépatique du glucose ne dépend que de la NGG. Concernant la Néoglucogénèse postabsoptive, elle se fait surtout à partir d’alanine, lactate, et de glycérol Lors d’un jeûne prolongé, le foie va utiliser des AA glucoformateurs: Ala, Ser, Thr, Asn, Glu, Gln, Pro, Orn, Arg, His NB: Rein et Intestin sont eux aussi capables de faire la NGG 3. NGG et cycle de Cori [Wikipédia] Le cycle de Cori, est un cycle complet, dans le foie et les muscles, qui rassemble tout la glycolyse et toute la gluconéogenèse. Dans un sens, il part du glucose pour arriver au pyruvate, puis au lactate par oxydation de NADH, puis repart de celui-ci pour reformer du pyruvate par réduction de NAD+ et finalement du glucose. Page 7 sur 13 Cycle de Cori Cycle de Feling 4. Autres organes de la NGG : Le Rein Le Rein participe à la NGG à hauteur de 25% en période postabsorptive, au niveau du tubule proximal du cortex, à partir du lactate, de la glutamine, et du glycérol. Au cours du jeûne, on observe : Une augmentation de la NGG rénale Une diminution de l’utilisation de glucose par le rein 5. La physiologie du jeûne Quand on parle physiologie du jeun, il faut faire attention à la chronologie: Jeûne immédiat: jeun nocturne, durant 12 à 14h, on peut observer une oxydation des glucides et le stockage des nutriments ingérés Jeûne court: 1 à 3-5 jours: on observe une glycogénolyse, puis une NGG à partir des AA du muscle Jeûne prolongé: à partir du 5ème jour: on observe une épargne protéique associée à une lipolyse et à une cétogenèse Phase terminale: NGG à partir des AA musculaires associée à une fonte musculaire (le muscle se fait bouffer pour avoir des nutriments) et à un épuisement des organes majeurs 6. Rôle des Hormones Il existe 2 types d’Hormones jouant un rôle dans la glycémie: Hormone Hypoglycémiante: L’insuline Hormone Hyperglycémiante: Glucagon, Glucocorticoïdes, Adrénaline, H. Thyroïdiennes, H. de Croissance (= GH) NB: Le SNA sympathique et parasympathique jouent aussi un rôle hyperglycémiant Page 8 sur 13 Graphe ci-contre: On constate qu’un taux élevé de glucose (post-prandial) entraine une augmentation de la sécrétion d’insuline, pour diminuer le taux de Glc, et, inversement, un taux faible de glucose (jeûne) favorise la sécrétion d’hormone hyperglycémiante afin de remonter la quantité de sucre dans le corps. III. Le pancréas endocrine 1. Le pancréas adulte Le pancréas endocrine est un tissu très vascularisé et innervé (SNA), qui représente environ 2% de l’ensemble du pancréas. Les îlots de Langerhans, au nombre de 1 à 2 millions chez l’Homme (ça pèse pas lourd: 1g de tissu), qui constituent le pancréas endocrine sont constitués de quelques cellules à 5000 cellules (environ 1000 cellules en moyenne). Le pancréas endocrine est constitué de cellules ß qui représentent 50-80% des îlots, et de cellules 𝛂 à hauteur de 40%. Page 9 sur 13 2. Organogenèse et développement du pancréas Les acini et les îlots de Langerhans sont issus de la ramification de l’épithélium invaginé via la formation de bourgeons dorsaux et ventraux, issus eux même de l’intestin primitif (endoderme). Ces acini et îlots se développent aussi grâce à la présence de cellules progénitrices exprimant PDX1. Comme On peut le voir sur le schéma, le pancréas est issu de l’endoderme qui va former les progéniteurs pancréatiques, donnant eux-mêmes 3 types de cellules : - ductales, - progéniteurs acinaires à l’origine des acini et - progéniteurs endocrines à l’origine des hormones pancréatiques. On peut voir que les différentes cellules progénitrices expriment certains gènes dont la mutation peut être à l’origine de pathologies plus ou moins graves. Notons l’importance de PDX1 une nouvelle fois dans le développement du pancréas endocrine. Une mutation de ce gène peut entraîner une agénésie du pancréas homozygote (tableau page suivante) Page 10 sur 13 3. La cellule bêta, une usine à produire de l’insuline L’insuline est exclusivement produite dans le pancréas (gène sur bras court du chromosome 11) à partir de prépoinsuline possédant un peptide signal nécessaire au bon repliement de la molécule et au passage dans le REP. Une fois la molécule dans le REP, la séquence signal est clivée pour obtenir la proinsuline possédant une chaîne C en plus de la chaîne A et B de l’insuline La chaine C clivée de la molécule (voir mécanisme de clivage ci-dessous) amène à l’obtention de l’insuline comme on l’aime: Hétérodimère de 6kDa avec une chaine A (21AA) et B (30AA) reliées par des ponts S-S La maturation de la molécule a lieu dans le Golgi, via l’action d’endopeptidases (proconvertase 1 et 2) et d’une carboxypeptidase H permettant la libération du peptide C Dans les vésicules de sécrétion, on observe la précipitation de l’insuline avec des ions zinc formant ainsi des micros cristaux. L’insuline et le peptide C qui sont contenus dans la vésicule (environ 10k vésicules / cellule ß humaine) de façon équimolaire sont sécrétés en même temps. 95% de l’hormone est sécrétée sous forme insuline et 5% sous forme pro-insuline Page 11 sur 13 Certaines molécules jouent un rôle clé dans la fusion membranaire des vésicules: les SNARES (familles des SNAP) composées de synaptotagmine, de synaptobrévine et même de syntaxine Ces SNARES sont présentent sur la paroi des vésicules et sur la membrane cible 4. Contrôle de sécrétion de l’insuline L’insulinémie est surtout la résultante de la régulation d’exocytose de l’insuline plutôt que la synthèse de l’insuline. Sécrétion d’insuline en réponse au glucose : Schéma ci-dessus: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Formation d’ATP à partir de la glycolyse et du cycle de Krebs L’ATP va entraîner la fermeture des canaux K+ et cyclisation d’une partie de l’ATP en AMPc ? Dépolarisation membranaire Entrée massive de Ca2+ dans la cellule Translocation + exocytose membranaire Ca2+ et ATP dépendant Sécrétion de l’insuline => Cette sécrétion gluco-dépendante est activée par de nombreux facteurs, tels que L’AMPc (issue de l’ATP du cycle de Krebs ou de la glycolyse), ou encore le Ca2+ jouant un rôle dans la dépolarisation membranaire et aussi dans la translocation et l’exocytose de l’insuline Page 12 sur 13 Phase de sécrétion de l’insuline: 1% des vésicules sont accolées à la membrane « docked »: ces vésicules représentent un pool « directement mobilisable », calcium dépendant. La fusion de la vésicule à la membrane est ATP dépendante (comme dit juste au-dessus) Le seul vrai stimulus dit « primaire » (ou déclencheur) est le glucose Il existe aussi des stimuli dit « secondaires » (ou potentialisateurs/ amplificateurs) qui ne sont actionnables qu’en présence du stimulus primaire. Ces stimuli peuvent être des substrats énergétiques, GLP-1, AC… Enfin, il existe aussi des agents atténuateurs qui vont inhiber la sécrétion de l’insuline, on peut relever par exemple la noradrénaline, la somatostatine… 5. Le glucose Le glucose est l’agent sécrétoire le plus puissant de l’insuline. Il conditionne, tel un bon stimulus primaire, la réponse à tous les autres stimuli: on parle d’effet permissif du glucose. Cette réponse au glucose est à la fois rapide et sensible. Cependant, le glucose doit être métabolisé pour être efficace. Le transporteur du Glucose permet quant à lui un équilibre rapide entre milieu extracellulaire et intracellulaire. Le schéma ci-dessous montre que la sécrétion d’insuline en réponse au Glc est potentialisée par les autres métabolites: Page 13 sur 13