XVI Congrès européen sur l’hypertension artérielle Madrid, 12-15 juin 2006

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La Lettre du Cardiologue - n° 402 - février 2007
XVIe Congrès européen sur l’hypertension artérielle (2e partie)
Madrid, 12-15 juin 2006
16th Meeting of the European Society of Hypertension (part two)
Madrid, 12-15 June 2006
IPM.C. Aumont*, A. Marquand**
* Département de cardiologie, AP-HP, CHU Bichat, Paris.
** Service de cardiologie, CHG Fréjus-Saint-Raphaël.
LA PRESSION PULSÉE ET LA PROTECTION
CARDIOVASCULAIRE CHEZ LES HYPERTENDUS
DIABÉTIQUES
sous la présidence d’A. Mimran (Montpellier, France)
et de S. Boudier (Maastricht, Pays-Bas)
A. Mimran a rappelé “les conséquences néfastes d’une pression
pulsée élevée sur la fonction rénale”.
Les patients ayant une altération même légère de la fonction
rénale sont à risque élevé d’accidents cardiovasculaires ; de ce
fait, la protection rénale est fondamentale. La pression pulsée
(PP) a émergé comme un prédicteur de risque cardiovasculaire
chez les plus de 50 ans, mais la vitesse de l’onde de pouls (VOP)
reflète plus fidèlement la rigidité artérielle. Mimran et al. ont
montré que la VOP est fortement, et inversement, corrélée à la
filtration glomérulaire après l’âge de 60 ans. Ainsi, le prescripteur,
confronté à l’hypertension artérielle (HTA) systolique du sujet
âgé, sera amené à choisir un traitement protecteur pour le rein,
et il a été montré qu’une association périndopril + indapamide à
dose fixes est efficace dans ce contexte, comme en cas de diabète
de type 2, d’insuffisance rénale débutante, de PP élevée.
Le sujet de l’intervention de L.M. Ruilope (Madrid, Espagne)
était le suivant : “La protection rénale chez les diabétiques :
intérêt de l’association périndopril + indapamide”.
L.M. Ruilope a rappelé que le diabète de type 2 (DB2) s’accom-
pagne fréquemment d’HTA et de tout un cortège de facteurs de
risque cardiovasculaire. C’est aussi l’étiologie la plus fréquente
d’insuffisance rénale terminale (IRT). L’étude PREMIER
(PREterax in albuMInuria rEgRession) a montré l’efficacité du
Preterax
®
et du BiPreterax
®
sur la réduction de la protéinurie
à 12 mois dans ce contexte difficile, en plus d’un excellent taux
de contrôle de la pression artérielle. Ainsi, une association fixe
périndopril/indapamide est efficace pour freiner, voire faire
régresser des atteintes rénales en cas de diabète de type 2
(DB2) et amener la pression artérielle (PA) aux niveaux recom-
mandés.
L’exposé de S. Laurent (HEGP, Paris, France) a porté sur la
“réduction de la pression pulsée et la protection cardiovas-
culaire” et il a donné connaissance des résultats de l’étude
PARADIS.
La PP étant un facteur de risque cardiovasculaire établi, les
traitements antihypertenseurs doivent faire la preuve de leur
efficacité sur ce terrain difficile, en particulier chez le diabétique.
L’étude PARADIS (pression pulsée, artère et risque d’athéro-
sclérose chez le diabétique hypertendu : suivi de cohorte) a
montré l’efficacité de l’association à doses fixes périndopril/
indapamide chez ces patients hypertendus, avec DB2 et une
PP > 60 mmHg, dans un contexte de suivi en médecine générale
et par des spécialistes.
B. Waeber (Lausanne, Suisse) s’est consacré à la “prise en charge
de l’hypertension artérielle chez les patients à risque élevé”,
qu’il a abordée sous l’angle des leçons et des espoirs nés des
études STRATHE et ADVANCE.
Le traitement pharmacologique de l’HTA est une méthode effi-
cace et économique pour en prévenir les complications cardio-
vasculaires et rénales. Les critères de contrôle sont maintenant
une PA < 140/90 mmHg chez les patients tout-venant et une
PA < 130/80 mmHg en cas de diabète et/ou d’atteinte rénale. On
ne peut généralement y arriver avec une monothérapie, alors
que des associations à petites doses fixes sont presque toujours
très efficaces, avec une tolérance proche de celle du placebo !
L’étude STRATHE a montré qu’une association périndopril +
indapamide (Preterax
®
) obtient un taux de contrôle très supé-
rieur (62 %) aux stratégies par monothérapie séquentielle ou
incrémentielle (respectivement 50 et 48 % ; p = 0,005 et 0,01).
Actuellement menée, l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and
Vascular disease: Preterax
®
and Diamicron
®
modified release
controlled evaluation), randomisée avec un schéma factoriel
2 X 2, évalue le Preterax
®
et le gliclazide intensif chez des DB2
hypertendus ou non. Près de 12 000 patients ont été randomisés.
Sous l’association périndopril et indapamide, leur PA est passée
en six semaines de 145/81 à 137/78 mmHg pour les non anté-
rieurement traités, ce qui montre la puissance du traitement.
Les recommandations des sociétés savantes ont tenu compte
de cette masse importante de données favorables et ont inclus
les associations à doses fixes dans les traitements de première
intention de l’HTA.

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La Lettre du Cardiologue - n° 402 - février 2007
L’OBÉSITÉ ABDOMINALE, L’HYPERTENSION
ARTÉRIELLE ET LES FACTEURS DE RISQUE
CARDIOMÉTABOLIQUES ASSOCIÉS
sous la présidence d’A. Zanchetti (physiologie et hypertension,
Milan, Italie) et de X. Girerd (endocrinologie-métabolisme,
hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris, France)
A.M. Sharma (Cardiovascular Obesity Research and Manage-
ment, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada) a traité
de la prévalence et des implications cliniques de l’obésité
abdominale ainsi que des facteurs de risque cardiovasculaire
qui leur sont associés.
Bien que l’index de masse corporelle (IMC) soit corrélé à la
teneur corporelle en graisse, c’est le tour de taille qui représente
le mieux la graisse abdominale et donc le risque de diabète de
type 2, d’HTA et de dyslipidémies et par là de complications
sérieuses (étude INTERHEART, entre autres) : coronaropathies,
accidents vasculaires cérébraux (AVC), insuffisance rénale. Cette
anomalie prévaut dans plus de 50 % de la population adulte dans
certains pays industrialisés, et le risque est présent même si l’IMC
est bas ! En raison de ces données, la Fédération internationale
du diabète (IDF) a inclus l’élévation du tour de taille dans le
syndrome métabolique. Dans ces situations, les traitements
capables d’agir efficacement sur la graisse abdominale permettent
une approche ciblée et efficace contre les risques corrélés.
R. Maldonado (neuropharmacologie, Barcelone, Espagne) a fait
l’exposé suivant : “Le système endocannabinoïde : nouvelle
cible pour la prise en charge du risque cardiométabolique
multiple”.
Le système endocannabinoïde est constitué de lipides endogènes
capables d’activer les récepteurs cannabinoïdes qu’on trouve dans
le système nerveux central (SNC) et en périphérie. Leur synthèse
se fait sur stimulation neurologique, “à la demande” et ils ne sont
pas stockés auparavant. Les cannabinoïdes endogènes et exogènes
se lient à deux types de récepteurs : CB1 et CB2. Les CB1 sont
hautement exprimés dans le SNC, mais aussi dans les adipocytes, le
foie, les muscles et les cellules α et β du pancréas. Les stimulations
habituelles du système sont de courte durée et ont pour rôle de
maintenir l’homéostasie. Cependant, dans le surpoids et l’obésité, il
existe une surstimulation chronique du système endogène pouvant
amener à des manifestations cliniques et physiopathologiques.
Les études récentes sur le blocage des récepteurs CB1 par le rimo-
nabant représentent une avancée considérable dans la connaissance
et le traitement de l’obésité. Le rimonabant agit sur le cerveau et
le tube digestif, permettant une réduction de la prise alimentaire,
mais aussi en périphérie, entraînant une élévation de la synthèse
d’adiponectine par les adipocytes, une réduction de la production
d’acides gras par le foie, une diminution de l’insulinorésistance.
Les conséquences métaboliques bénéfiques du traitement par le
rimonabant sont donc considérables.
N. Finer (médecine de l’obésité, Cambridge, Grande-Bretagne) a
traité de l’efficacité et de la sécurité du rimonabant pour le trai-
tement des facteurs de risque cardiométabolique multiples.
Le rimonabant (R) est le premier antagoniste des récepteurs
CB1 à être évalué dans la prise en charge des facteurs de risque
cardiovasculaire et métabolique de l’obésité : ce sont les études
RIO (Rimonabant In Obesity). Ainsi, plus de 6 000 patients ont
été inclus et suivis un à deux ans. Le R (20 mg), associé à un
conseil diététique, a permis une réduction pondérale moyenne
de 8,6 kg et une réduction du tour de taille de 8,5 cm à un an ; les
triglycérides ont diminué de 12,4 à 16,4 % et le HDL-cholestérol
(HDL-c) a augmenté de 7,2 à 8,9 %. Ce bénéfice n’a été corrélé
à la perte de poids qu’à hauteur de 50 %, le reste est le fait de
l’action directe de R sur les adipocytes. Chez les non-diabétiques,
la prévalence du syndrome métabolique a été réduite de 54 % à
un an (21 % sous placebo + conseil). La moitié des diabétiques
de type 2, groupe où la perte de poids est difficile, ont perdu au
moins 5 % de leur poids à un an (contre 0,7 %) et 43 % ont obtenu
une HbA1c < 6,5 %, cela sans effet indésirable sérieux. Ainsi, le
rimonabant offre-t-il une nouvelle approche de l’obésité et du
surpoids, en particulier chez le diabétique de type 2, agissant
sur un large éventail de facteurs de risque.
L. Van Gaal (unité métabolique, CHU d’Anvers, Belgique) a
consacré son intervention au rimonabant dans la prise en
charge des hypertendus avec obésité abdominale.
Si l’obésité abdominale constitue un facteur de risque cardio-
métabolique pouvant amener au diabète de type 2 et aux compli-
cations cardiovasculaires, c’est aussi l’étiologie fréquente de
l’HTA par activation du sympathique et du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA).
Chez les obèses, on observe fréquemment une perte progressive
de la fonction rénale, elle même aggravant l’HTA et rendant son
traitement difficile. Les études du programme RIO ont montré
l’efficacité du rimonabant pour réduire le poids et les facteurs
de risque métabolique. Mais le rimonabant a montré aussi une
efficacité sur la pression artérielle, spécialement chez les diabé-
tiques, indépendamment des bénéfices liés au régime et à la perte
de poids. Cela fait du rimonabant l’outil d’une approche efficace,
non seulement sur le poids et les facteurs de risque métabolique
(hyperglycémie, dyslipidémie), mais aussi sur la pression artérielle ;
donc il rend possible une approche globale des patients au contexte
métabolique difficile et avec obésité abdominale.
COMMENT AFFRONTER LES DIFFICULTÉS DE LA
PRISE EN CHARGE DE LA PRESSION ARTÉRIELLE :
ARRIVER AUX OBJECTIFS TENSIONNELS,
PRENDRE EN CHARGE LE PATIENT ÂGÉ,
MAÎTRISER LES COÛTS DU TRAITEMENT,
ASSURER LA PROTECTION DES ORGANES CIBLES
sous la présidence de L.M. Ruilope (organisateur du congrès,
Madrid) et S.E. Kjeldsen (Ulleval University Hospital, Oslo,
Norvège, président de l’ESH)
L.M. Ruilope a introduit le débat en rappelant que la réduction
de la PA chez l’hypertendu reste essentielle : les diverses méta-
analyses et études de grande ampleur montrent qu’une réduction

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de la pression artérielle diastolique (PAD) de 5 à 6 mmHg permet
une baisse de 42 % des AVC (p < 0,0001), et qu’une réduction de
10 à 12 mmHg de la pression artérielle systolique (PAS) permet
une baisse de 37 % (p < 0,0001) [Collins R. et al. Lancet 1990;
335:827-38 et Staessen JA et al. J Hum Hypertens 1999;13:859-
63]. La réduction des accidents cardiaques est du même ordre
de grandeur. Les inhibiteurs du SRA sont certainement des
médicaments efficaces, car protecteurs à la fois du cœur et des
artères en plus de leur effet antihypertenseur. Les antagonistes
des récepteurs de type 1 à l’angiotensine II (ARA 2) constituent
la classe la plus récente d’antihypertenseurs et appartiennent
aux inhibiteurs du SRA. Ils ont un niveau très bas d’interaction
avec les autres classes, et une tolérance inégalée. C’est d’autant
plus important que le traitement concerne fréquemment des
hypertendus âgés polymédicamentés. C’est de l’olmésartan,
dernier sorti des ARA 2 et l’un des plus puissants, dont il va
être question. Dans le domaine thérapeutique, les performances
concernant l’HTA restent très médiocres, avec un faible taux de
patients atteignant les objectifs des sociétés savantes. Aussi, la
mise à disposition d’une molécule nouvelle telle que l’olmésartan
est un événement d’importance pour les prescripteurs.
A. Heagerty (Manchester, Grande-Bretagne) a énoncé les
“éléments essentiels” à prendre en compte à l’égard du sujet
âgé hypertendu”.
Dans un contexte aussi difficile, avec une HTA systolique très
prévalente en même temps qu’une forte proportion de patients
polymédicamentés, âgés, fragiles, et susceptibles d’avoir des
effets indésirables, la première question venant à l’esprit est :
tous les médicaments se valent-ils ? Deux écoles s’affrontent :
celle de Staessen (les “classiques”) qui, au travers de ses célèbres
méta-analyses, montre que les diurétiques et les bêtabloquants
offrent des bénéfices équivalents aux IEC et inhibiteurs calci-
ques, les différences cliniques n’étant dues qu’aux modifications
tensionnelles (Staessen JA et al. Lancet 2001;358:1305-15), et
l’école des modernes.
Ceux-ci montrent qu’en plus des effets tensionnels, les effets
métaboliques des antihypertenseurs sont fondamentaux. Les
antagonistes du SRA et les inhibiteurs calciques ont un effet
antidiabétique important : les sartans, par exemple, réduisent
les nouveaux cas de diabète jusqu’à 25 %, même lorsqu’ils sont
comparés aux anticalciques, alors que les thiazidiques seuls et les
bêtabloquants anciens sont plutôt diabétogènes ! À long terme,
ces effets bénéfiques apparaissent comme fondamentaux.
Les sartans et les IEC ont montré leur supériorité dans la protec-
tion des organes cibles : HVG, athérosclérose, remodelage arté-
riel, protéinurie, dysfonction endothéliale, etc.
L’olmésartan, en particulier, a montré ses grandes capacités au
travers d’études cliniques :
– l’étude OLMEPAS, portant sur près de 12 000 hypertendus
en Allemagne, a permis d’évaluer l’olmésartan aux doses de 10
à 40 mg/j sur 12 semaines ;
– l’étude OLMEBEST menée dans neuf pays d’Europe chez
2 500 hypertendus a montré l’efficacité d’un traitement initial
par olmésartan 20 mg/j.
Ces deux études ont démontré une réduction de près de 15 mmHg
de la PAD et de près de 30 mmHg de la PAS ! Or, après l’âge
de 60 ans, la PAS reste un problème fréquent (Kannel WB,
Gordon T. Bull NY Acad Med 1978;54:573-91). Si la PAD est
susceptible de réduction avec les traitements habituels, la PAS
est bien plus récalcitrante : le taux de succès (à 140 mmHg) reste
faible, ouvrant la voie à des thérapeutiques innovantes. Ainsi,
ce ne sont que les tout derniers essais qui ont permis d’amener
la PAS autour de 140 mmHg en moyenne, ce qui signifie que
50 % des patients restent au-dessus de cette moyenne !
L’étude OASYS (Olmesartan and Nitrendipine in Systolic Hyper-
tension in the Elderly) a concerné des patients entre 65 et 74 ans
ayant une HTA systolique (PAS > 160 mmHg) essentielle, non
maligne. Il est apparu une réduction très importante de la PAS,
atteignant 40 mmHg, dans les deux groupes. La PAD a été
modérément réduite, de moins de 7 mmHg, ce qui a permis une
amélioration très ample de la pression pulsée, facteur pathogène
maintenant bien reconnu : près de 26 mmHg à 12 semaines et
30,5 mmHg à 24 semaines (Mallion et al. 2006, sous presse). De
plus, le taux de répondeurs a dépassé 60 % à 12 semaines, et là,
l’olmésartan a dépassé la nitrendipine, cela sans anomalie de la
kaliémie ni de la fonction rénale.
Ainsi, conclut A. Heagerty :
– l’HTA des patients âgés est difficile à traiter en raison de
divers facteurs, dont l’élévation progressive de la PAS, les effets
indésirables des médicaments, le moindre rôle joué par le SRA
dans l’HTA systolique ;
– l’olmésartan est aussi efficace que la nitrendipine sur la PAS,
la PAD et la PP, ainsi que le taux de répondeurs chez les patients
âgés ayant une HTA systolique ;
– l’olmésartan a été bien toléré chez les patients âgés.
L.C. Rump (clinique de la Ruhr, université de Bochum, Alle-
magne) a centré son propos sur l’impératif suivant : “arriver
aux objectifs : plus important que jamais”.
L.C. Rump a rappelé que l’HTA est le facteur principal de
mortalité sous nos climats, dépassant largement le tabagisme
et les dyslipidémies (Lopez AD et al. Lancet 2006;367:1747-57).
Dans ce contexte, les recommandations 2003 de l’ESH et de l’ESC
préconisent d’amener la PAS à moins de 140 mmHg et la PAD
à moins de 90 mmHg chez les individus non diabétiques sans
atteinte rénale. Dans ce contexte, l’étude HYDRA (Sharma AM
et al. J Hypertens 2004;22:479-86) montre que le diagnostic
d’HTA est insuffisamment posé, n’atteignant 80 % que chez les
patients âgés, les jeunes n’étant dépistés qu’à 60 % ! Parmi ces
patients, une partie seulement est traitée, et le taux atteignant
les objectifs établis ne dépasse jamais 20 %, quels que soient la
classe d’âge et le sexe !
On sait qu’avec des objectifs tensionnels ambitieux, la plupart
des patients nécessitent des associations thérapeutiques, et il
est parfois raisonnable d’initier le traitement par une association
à doses faibles (ESH/ESC). Les sociétés savantes donnent ainsi
la possibilité d’approcher des objectifs par une monothérapie, à
augmenter si nécessaire, ou par une association (dont les doses
>>>

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seront adaptées), ou encore d’envisager une permutation si le
premier traitement n’est pas efficace. Il a été largement démontré
que les sartans (et les IEC) peuvent s’associer avec efficacité aux
bêtabloquants, aux diurétiques, aux anticalciques… D’ailleurs,
l’ESC et l’ESH recommandent une association faisant appel à des
mécanismes complémentaires. Ainsi, au sujet de l’association
olmésartan 20 mg + hydrochlorothiazide (12,5 à 25 mg), une
étude chez 535 hypertendus légers à modérés (Sellin L et al.
J Hypertens 2005;23:2083-92) a montré une réduction de la
PAS comme de la PAD fortement potentialisée par l’addition
d’hydrochlorothiazide (HCTZ) tant de jour que de nuit, confir-
mant le bien-fondé du raisonnement avec un taux de répon-
deurs à 70 % ! Ce raisonnement est d’autant plus opportun que
l’obtention des nouveaux objectifs tensionnels nécessite presque
toujours au moins l’association de trois classes différentes :
la comparaison de losartan 50 mg + HCTZ 12,5 mg à olmés-
artan 20 mg + HCTZ 12,5 mg chez 629 patients ayant une PA
moyenne d’inclusion à 170/105 mmHg (Rump LC et al. J Hum
Hypertens 2006;20:299-301) montre une supériorité immédiate
de l’association olmésartan + HCTZ, s’accroissant au fil du
temps, avec un taux de contrôle de la PA de 35 % (contre 19 %)
à 12 semaines. Fait notable, ce taux augmente progressivement.
L’efficacité de l’association est peu atténuée en cas d’insuffisance
rénale chronique (Rump LC et al, 2006, sous presse).
L.C. Rump en conclut que :
– l’association olmésartan 20 mg + HCTZ 12,5 ou 25 mg en
monoprise quotidienne améliore l’efficacité antihypertensive
comparativement à la monothérapie par olmésartan chez les
patients non contrôlés ayant une HTA légère à modérée ;
– chez les patients ayant une HTA légère à modérée, l’association
d’emblée d’un ARA 2 et d’un thiazidique est une stratégie
validée ;
– l’association olmésartan 20 mg + HCTZ 12,5 mg est supérieure
à l’association losartan 50 mg + HCTZ 12,5 mg, à la fois pour la
réduction de la PA et pour l’obtention d’un bon taux de contrôle
de la PA chez les patients ayant une HTA légère à modérée ;
– les patients ayant une atteinte rénale légère répondent particu-
lièrement bien à un traitement initial par ARA 2 + HCTZ.
J. Hasford (département d’information médicale, biométrie et
épidémiologie, université de Munich, Allemagne) a abordé les
“aspects économiques de la prise en charge de la pression
artérielle : équilibrer les comptes”.
J. Hasford a rappelé l’extrême prévalence de l’HTA : 40 à 50 %
de la population dans les pays industrialisés (Wolf-Maier K et al.
Hypertension 2004;43:10-7) ; ainsi, l’HTA est la première cause des
décès prématurés, dépassant tous les autres facteurs de risque !
Pourtant, le taux de patients hypertendus contrôlés est faible :
entre 19 % (Espagne) et 55 % (États-Unis). Les conséquences
pécuniaires de l’HTA sont lourdes ; le coût du traitement atteint
8,1 milliards d’euros en Allemagne, à comparer au coût global
des maladies cardiovasculaires en Europe : 169 milliards d’euros.
Il est donc nécessaire d’optimiser le rapport coût/bénéfice du
traitement de l’HTA.
Une étude a permis de comparer l’association olmésartan
20 mg + HCTZ 12,5 mg à l’association losartan 50 mg + HCTZ
12,5 mg : les différences de PA ont été intégrées dans l’équation
de prévision du risque CV de Framingham pour l’estimation du
nombre d’événements par 10
5
patients à un, trois et cinq ans.
À partir de cela, les économies engendrées ont été estimées.
Ainsi, on a constaté chez 629 hypertendus légers à modérés
un avantage tensionnel dans le groupe olmésartan 20 mg +
HCTZ 12,5 mg, atteignant – 4,4/– 1,1 mmHg (respectivement
p = 0,0003 et 0,07) [Rump LC et al. J Hum Hypertens 2006;20:
299-301].
Hasford et al. ont recherché les coûts directs et indirects des
AVC, IDM, des pathologies associées et des décès corrélés,
mais aussi des salaires perdus… Ainsi, on arrive, et c’est à
l’avantage du traitement par olmésartan 20 mg + HCTZ 12,5
sur la PAS, à éviter 230 événements à un an et 710 à trois ans
pour 105 patients. Le bénéfice s’amplifie encore à cinq ans.
L’effet sur la PAD permet également de prévenir 62 événements
à un an et plus de 200 à trois ans.
Les coûts évités sont considérables, se chiffrant en dizaines de
milliards d’euros annuellement à l’échelle de l’Europe. Cette
étude macroéconomique permet de conclure que :
– les plus grandes réductions tensionnelles permises par olmé-
sartan 20 mg + HCTZ 12,5 mg, comparativement à l’association
losartan + HCTZ se traduisent par des réductions très substan-
tielles des accidents cardiovasculaires ;
– les économies associées vont de 8 000 à plus de 18 000 euros
par patient et par année, atteignant 2 millions d’euros par
105 patients, avec uniquement le bénéfice lié à la PAS ;
– chez les hypertendus sévères, le bénéfice lié à l’association
olmésartan + HCTZ a approché dix millions d’euros par cohorte
de 105 patients.
J. Hasford en conclut que :
– le traitement par olmésartan 20 mg + HCTZ 12,5 est très
bien placé au plan économique comparativement à l’association
losartan + HCTZ, et le bénéfice tiré uniquement des acci-
dents cardiovasculaires évités peut donc être sous-estimé de
ce fait ;
– plus un traitement sera efficace sur la PA, plus le bénéfice en
accidents évités sera grand ;
– du fait que les coûts hospitaliers représentent l’essentiel des
coûts de soins en Europe, les résultats donnés sont transposables
à l’ensemble de l’Europe ;
– la méthode utilisée permet d’évaluer l’impact économique
d’antihypertenseurs plus efficaces.
H. Haller (néphrologie, faculté de médecine de Hanovre,
Allemagne) a abordé “le chemin vers la protection cardio-
rénale”.
Les agressions contre les organes “nobles”, comme le cœur,
le rein, le cerveau, proviennent des divers mécanismes, tels
que l’HTA, le tabac, les dyslipidémies, le diabète, le SRAA, le
tonus sympathique. Les lésions provoquées au fil du temps,
d’abord infracliniques pendant une longue durée, finissent par
avoir des manifestations cliniques sévères : microvasculaires
>>>

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(rétinopathie, néphropatie, neuropathie) ou macrovasculaires
(AVC, IDM, artériopathie oblitérante des membres inférieurs
[AOMI]).
Les cellules endothéliales sont les premières victimes des agres-
sions, qu’elles proviennent du tabac, du diabète, de l’HTA, ou
des dyslipidémies. Le sachant, il faut se demander comment
les protéger, pour enrayer toute évolution ultérieure. Pour s’en
rendre compte, il faut savoir ce qu’est l’endothélium sain : il
assure une perméabilité adéquate, et surtout synthétise l’oxyde
nitrique, ou NO, puissant facteur vasodilatateur ; de plus, il
assure la non-adhésion des éléments figurés du sang, donc
l’absence de formation de thrombus. Soumis à des agressions
comme le stress oxydatif ou les médiateurs de l’inflammation,
l’endothélium perd progressivement ses qualités et sa permé-
abilité augmente : les conditions de formation de la plaque et
de la thrombose sont ainsi réunies. Le blocage précoce de ces
mécanismes constitue un enjeu fondamental. L’olmésartan
inhibe le stress oxydatif (Fliser D et al. J Am Soc Nephrol
2005;16:1135).
L’essai EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravas-
tatin in Inflammation and Atherosclerosis) a cherché à savoir si,
chez 199 patients diabétiques hypertendus, polyartériels et ayant
des stigmates de micro-inflammation, l’olmésartan à 20 mg/j
pendant 12 semaines réduirait les marqueurs de l’inflammation
(Fliser D et al. Circulation 2004;110:1103-7) après un prétraite-
ment par pravastatine 20 mg/j. Il est apparu que les effets ont
été significatifs dès la sixième semaine et se sont maintenus
à la douzième, que ce soit sur la MCP-1, la hsCRP, l’IL-6. Il
est donc établi que l’olmésartan bloque les phases précoces de
l’inflammation, point de départ des évolutions délétères ulté-
rieures, comme l’hyperperméabilité microvasculaire (rétino-
pathie, albuminurie).
Or, précisément, la microalbuminurie et plus encore la protéi-
nurie macroscopique et l’insuffisance rénale consécutive sont
hautement prédictives d’accidents cardiovasculaires et de
mortalité (Valmadrid et coll. Arch Intern Med 2000 ; 160 : 1093-
1100). Adler et al. ont clairement établi (Kidney Int 2003 ; 63 :
225-32) que chaque année, chez le diabétique de type 2, 2,0 %
des patients (mortalité : 1,4 %) passent à la microalbuminurie
(mortalité : 3,0 %), que 2,8 % de ceux-ci passent à la macroal-
buminurie (mortalité 4,6 %), enfin, que 2,3 % de ceux-ci passent
à l’insuffisance rénale (mortalité : 19,2 %).
Ainsi, la prévention de la survenue de la microalbuminurie
est essentielle, mais est-elle possible ? C’est l’intérêt de l’étude
ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Micro-
Albuminurie Prevention Study) : de savoir si un traitement par
olmésartan permet, chez des diabétiques de type 2 à risque
(dyslipidémiques, tabagiques, obèses ou hypertendus), de
retarder voire de prévenir la survenue de la microalbumi-
nurie. ROADMAP est une étude en double aveugle contre
placebo, multicentrique (200 sites d’inclusion) et internationale
(20 pays), qui analyse le bénéfice représenté par l’olmésartan
à 40 mg/j chez 4 400 patients sur 5 ans. Les inclusions sont
terminées et les résultats seront connus en 2012. Ainsi, on
aura établi l’intérêt déjà fortement pressenti des ARA2, et de
l’olmésartan en particulier, dans la prévention de la néphro-
pathie diabétique et des lourdes complications qui lui sont
corrélées.
S.E. Kjeldsen a conclu le débat par une synthèse, en s’attachant
à comprendre le nécessaire équilibre chez l’hypertendu âgé :
difficulté de la prise en charge thérapeutique, d’atteindre les
objectifs de PA, surtout en matière de PAS, en conciliant la
protection des organes cibles et les coûts d’un traitement au
long cours.
Le patient âgé se définit pas une PAS élevée, avec un risque cardio-
vasculaire élevé ; il bénéficie d’un traitement par olmésartan
en monoprise autant que par nitrendipine en deux prises par
jour. Les bénéfices de l’olmésartan s’accroissent avec la durée
du traitement : par exemple, après la 12
e
semaine, il est plus
efficace que la nitrendipine.
Pourtant, l’obtention d’un contrôle approprié de la PA est encore
plus l’exception que la règle, et cela se traduit par une surmor-
talité parfaitement évitable ; ainsi, ce contrôle tensionnel insuf-
fisant aboutit à 13 % de la mortalité mondiale ! Une initiation du
traitement par une association à doses modérées fixes de deux
principes actifs représente une solution efficace pour obtenir
plus fréquemment une PA < 140/90 mmHg.
Touts les associations ne sont pas équivalentes : par exemple,
l’association olmésartan 20 mg/HCTZ 12,5 est plus efficace
que losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg, à la fois pour la réduction
de la PA et pour l’obtention d’une PA satisfaisante, que l’HTA
soit légère à modérée ou sévère, avec une excellente tolérance.
Cette association éviterait bien plus d’accidents CV, avec une
incidence très significative sur les coûts de santé.
En plus de réduire efficacement la pression artérielle, un
traitement doit protéger les organes cibles ; c’est l’une des
supériorités reconnues des ARA2 : la protection contre la
survenue de la dégradation rénale, laquelle se traduit par
une microalbuminurie, puis une protéinurie, enfin par une
perte de la fonction de filtration. Les diabétiques, de plus en
plus nombreux, sont victimes d’une atteinte rénale très tôt
dans leur évolution ; dans cette classe de patients, les ARA2
exercent une protection rénale ; or, la microalbuminurie, et
plus encore la protéinurie macroscopique et l’insuffisance
rénale sont prédictives d’accidents cardiovasculaires, AVC,
insuffisance cardiaque. L’étude ROADMAP est en cours pour
démontrer, chez des milliers de patients suivis plus de 5 ans,
l’effet préventif de l’olmésartan sur l’apparition de la micro-
albuminurie chez les diabétiques de type 2, et ainsi sur les
complications cardiovasculaires qu’elle annonce.
En conclusion, le prescripteur est confronté à de nombreuses
difficultés pour la prise en charge du patient hypertendu : réduc-
tion de la PA aux objectifs recommandés, patient âgé [avec HTA
systolique de traitement difficile], coûts des thérapeutiques,
protection des organes cibles. Pour cela, les ARA2, associés
éventuellement aux thiazidiques, constituent un choix efficace,
comme cela a été montré pour l’olmésartan. ■