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Sultan* ** ***, N. Poujol** ***, S. Lumbroso** ***, B. Terouanne***, V. Georget***, Ph. Nirde***, B. Tahiri***, F. Audran**, M. Feki* **, Ch. Belon**, R. Dumas* ✎ L’insensibilité aux androgènes représente plus de la moitié des cas de pseudo-hermaphrodisme masculin. ✎ Le diagnostic d’insensibilité complète aux androgènes repose sur des données cliniques (aménorrhée, absence de pilosité pubienne, développement volumineux des seins), biologiques (testostérone et LH plasmatique élevées) et génétiques (mutation du récepteur des androgènes ou RcA) chez un sujet XY. ✎ L’expression phénotypique en est très variable, allant d’un phénotype féminin avec organe péno-clitoridien à un phénotype masculin où la stérilité isolée constitue le principal signe d’appel de l’insensibilité partielle aux androgènes (IPA). ✎ L’évaluation biochimique de la concentration en sites récepteurs des androgènes au niveau des organes génitaux externes ne représente qu’une approche indirecte du diagnostic. ✎ Environ 200 mutations du gène du RcA ont été rapportées dans le monde. ✎ Les mutations du RcA se répartissent sur l’ensemble du gène. ✎ Il n’existe pas de corrélation stricte entre une mutation donnée et un phénotype particulier. ✎ Devant une IPA néonatale, le problème principal est celui du choix du sexe d’orientation. ✎ La prédiction du phénotype pubertaire devra tenir compte du type de mutation, du caractère conser vé de l’acide aminé, du caractère conservatif de la substitution. ✎ Les bases moléculaires de la variabilité phénotypique d’une même mutation relèvent d’une modulation en amont ou en aval des androgènes, par l’intermédiaire de facteurs activateurs-inhibiteurs de la transcription. * Unité d’endocrinologie, gynécologie, pédiatrique, Pédiatrie 1, hôpital Arnaud-de-Villeneuve, Montpellier. ** Unité de biochimie endocrinienne du développement et de la reproduction, hôpital Lapeyronie, Montpellier. *** Inserm U.439, pathologie moléculaire des récepteurs nucléaires, Montpellier. L’ insensibilité aux androgènes (IA) représente plus de la moitié des cas de pseudo-hermaphrodisme masculin (PHM) (1), et relève d’une anomalie de l’action cellulaire des androgènes au niveau des tissus cibles. Dans sa forme complète (ICA), le diagnostic repose sur les données cliniques, biologiques et génétiques. Nous avions souligné, il y a 10 ans (2), l’hétérogénéité clinique et biochimique de l’insensibilité partielle aux androgènes (IPA) : de grands espoirs se sont alors portés vers la génétique moléculaire, dont les progrès considérables ces dernières années laissaient espérer une réponse aux problèmes d’ordre diagnostique, physiopathologique, thérapeutique et pronostique que cette situation complexe soulève. Avant d’aborder l’intérêt et les limites de la génétique moléculaire dans la prise en charge d’une insensibilité aux androgènes en 1998, nous rappellerons brièvement les conceptions actuelles de la structure du récepteur des androgènes (RcA), du mécanisme d’action des androgènes, les anomalies susceptibles d’entraîner une IA et les méthodes actuelles d’analyse d’une IA. L’action des androgènes (testostérone, T, ou dihydrotestostérone, DHT) s’exerce via un récepteur commun, le récepteur des androgènes (RcA), facteur de transcription androgéno-régulé, codé par un gène situé sur le chromosome X en position q11-12. Structure Le RcA appartient à la super-famille des récepteurs nucléaires, qui regroupe (3) : – les récepteurs des hormones stéroïdes, des androgènes : RcAα et RcAß (une forme tronquée décrite récemment par Gao et coll. [4], dont le rôle physiologique reste à préciser), récepteur des glucocorticoïdes (GRα et GRß), des minéralocorticoïdes (MR), de la progestérone (PRα et PRß) et des estrogènes (ERα et ERß) ; 12 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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La figure 1 représente les homologies (en %) des séquences des principaux récepteurs nucléaires par rapport au RcA humain. Comme les autres récepteurs nucléaires, le RcA est organisé selon une structure modulaire avec des domaines fonctionnels interchangeables. Les différentes fonctions du RcA ont pu être assignées à des séquences d’acides aminés ou à des régions plus complexes : on peut distinguer quatre régions ou domaines principaux : – le domaine N-terminal, codé par l’exon 1, impliqué dans l’activation de la transcription et participant à la spécificité d’action tissulaire et cellulaire ; – le domaine central de liaison à l’ADN (exons 2 et 3), fortement conservé au sein de la super-famille, participant également au processus de dimérisation et de localisation nucléaire ; – le domaine charnière (partie de l’exon 3 et de l’exon 4), abritant le signal de localisation nucléaire (NLS) ; – le domaine C-terminal (exons 4 à 8), responsable de la liaison de l’hormone mais possédant également une surface d’interaction pour les protéines de choc thermique (HSP), une fonction de transactivation dépendant de la liaison du ligand (AF-2), une surface impliquée dans les processus de dimérisation et un signal de localisation nucléaire hormonodépendant (figure 2). L’exon 1 comporte deux polymorphismes : ● Le polymorphsime CAG, motif répétitif de triplets qui codent pour la glutamine, dont la longueur varie de 11 à 35. Cette région constitue un polymorphisme très informatif, propre au récepteur des andro- gènes humain. On trouve aussi une vingtaine d’allèles de tailles différentes dans la population générale, et les femmes sont hétérozygotes pour ce polymorphisme dans 90 % des cas. Ce polymorphisme représente donc un marqueur génétique important et revêt un intérêt tout particulier pour le conseil génétique. Une expansion de ce nombre de triplets CAG est observée dans la maladie de Kennedy, amyotrophie spinobulbaire liée à l’X, à rapprocher de l’ensemble des pathologies à expansion de triplets comme la chorée de Huntington. Des études de génétique des populations Figure 1. Homologies au sein de la super-famille des récepteurs nucléaires. Figure 2. Principaux domaines fonctionnels du récepteur aux androgènes. Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août1998 13 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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À l’inverse, il existerait une corrélation positive entre le nombre de CAG et l’infertilité masculine. ● Le polymorphisme polyglycine dont la longueur varie de 18 à 24, qui présente moins d’intérêt pour le conseil génétique et ne semble pas être associé à une affection partculière. Mécanisme d’action des androgènes Les androgènes ont pour fonctions spécifiques la différenciation et le développement des canaux de Wolff, la virilisation des organes génitaux externes et des autres tissus androgénodépendants. Les principales étapes du mécanisme d’action des androgènes dans une cellule cible sont représentées sur la figure 3. On peut considérer le processus en quatre étapes : liaison de l’androgène au récepteur, migration du complexe hormone-récepteur du cytoplasme jusqu’au noyau, fixation sur l’ADN, transcription des gènes androgéno-régulés (3). Fixation de l’androgène sur le récepteur Le mécanisme intime qui permet la fixation de l’hormone à son récepteur est inconnu, mais l’analyse moléculaire de récepteurs des androgènes mutés (au cours des syndromes d’insensibilité aux androgènes) a permis de préciser la région du récepteur responsable de la fixation (région de 250 acides aminés du côté C-terminal) et les résidus aminés qui entrent en contact avec le stéroïde. Précisons que les deux androgènes actifs (T et DHT) se lient au même récepteur, avec une affinité pour la DHT 10 fois supérieure. La fixation du ligand entraîne une série de modifications conformationnelles du récepteur : • Libération de protéines chaperons. En l’absence d’hormone, le récepteur des androgènes se trouve à l’état inactivé dans le cytoplasme. Cette inactivation résulte du masquage des sites de liaison de l’hormone et de l’ADN par trois protéines chaperons, Figure 3. Principales étapes du mécanisme d’action des androgènes dans une cellule cible. les protéines de choc thermique (HSP) de 90, 70 et 56 kDa, qui seraient impliquées également dans la localisation cellulaire “correcte” du récepteur, notamment après sa synthèse. Il est maintenant admis que la fixation de l’androgène entraîne une libération de ces protéines accessoires. • Le récepteur des androgènes en l’absence d’hormone est une phosphoprotéine. La liaison de l’hormone entraîne une hyperphosphorylation (de 2 à 7 fois) par rapport au niveau basal. Le rôle de cette augmentation de phosphorylation est inconnu. Migration nucléaire du complexe récepteur-androgène La localisation nucléaire du récepteur activé par la liaison de l’androgène relève du signal de transfert nucléaire localisé dans la région charnière. Les mécanismes moléculaires de ce transfert ne sont que partiellement élucidés. Fixation du complexe récepteurandrogène sur l’ADN Il est clairement admis que le récepteur des androgènes se fixe sur l’ADN sous forme d’homodimère. La fixation du récepteur des androgènes a lieu au niveau de séquences cibles spécifiques, les éléments de réponses aux androgènes (ARE), habituellement situées en amont des gènes androgéno-régulés au sein de leur promoteur. Ces séquences de fixation sont caractérisées par deux demi-sites hexamériques séparés par trois nucléotides constituant un palindrome imparfait. La séquence consensus de reconnaissance est TGTTCT. C’est une région du premier doigt de zinc du domaine central de liaison de l’ADN, la boîte P, qui permet la spécificité de reconnaissance par l’intermédiaire de la séquence peptidique Gly577-Ser578Val581. Transcription de gènes androgéno-régulés La fixation du RcA sur l’ADN entraînerait un recrutement de coactivateurs et de fac- 14 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Plusieurs coactivateurs du RcA ont été décrits : Ara 70, TIFII, SRC1, GRIP-1 et CB1-P300. On comprend dès lors qu’une anomalie de cette séquence complexe d’événements puisse être responsable d’un défaut d’action des androgènes, et donc d’une insensibilité aux androgènes. Expression clinique des syndromes d’insensibilité aux androgènes La première classification proposée par Wilson (5) (figure 4) permettait d’isoler deux grandes formes d’insensibilité aux androgènes : – le “testicule féminisant” complet et incomplet, – le syndrome de Reifenstein, correspondant à des degrés variables d’insuffisance de virilisation. Dans la perspective d’une relation génotype-phénotype c’est-à-dire d’une analyse plus précise du rôle de la mutation sur le phénotype, nous préférons souscrire à la définition des sept stades cliniques de l’insuffisance de virilisation (tableau I) que propose Quigley (6). Méthodes d’analyse de l’insensibilité aux androgènes Méthodes biologiques À côté du dosage de la testostérone et des gonadotrophines plasmatiques, deux paramètres biologiques peuvent être utilisés pour renforcer le diagnostic d’insensibilité aux androgènes : les dosages de la SHBG et de l’AMH. “testicule féminisant” “testicule féminisant” incomplet insuffisance de virilisation Reifenstein stérilité isolée Figure 4. Expression phénotypique des insensibilités aux androgènes. D’après Wilson (5). Dosages de testostérone, FSH et LH. Précisons que les résultats de ces dosages doivent être interprétés en fonction des valeurs de références masculines (si les testicules sont encore en place). L’ICA et l’IPA sont classiquement caractérisées, en période post-pubertaire, par des taux de T et de LH normaux ou élevés. En période prépubertaire, les taux sont normaux pour l’âge. En période néonatale, pour les ICA, LH et T ne sont pas nécessairement augmentées ; de même le pic de LH et celui de T, observé vers six semaines chez le garçon normal, peuvent ne pas apparaître, suggérant une sensibilisation in utero, androgénodépendante, de l’axe hypothalamo-hypophysaire nécessaire à la survenue du pic néonatal de LH. En période néonatale, les IPA se caractérisent habituellement par des valeurs de T et de LH élevées. caryotype XY, nous réalisons systématiquement un dosage de la testostérone et de ses précurseurs avant et après injection de HCG (7 x 1 500 UI, 1 jour sur 2). L’insensibilité aux androgènes se caractérise par une réponse souvent exagérée de la testostérone plasmatique en fin de test (> 10 ng/ml). Test au Stanozolol. Le test au Stanozolol évalue la capacité d’un androgène à diminuer la synthèse de SHBG. Une absence de diminution de la SHBG, plus ou moins complète, traduirait une résistance aux androgènes. Ce test est ininterprétable en période néonatale (immaturité hépatique), ce qui réduit son intérêt. La détermination du taux circulant d’hormone anti-müllérienne (AMH) mesure la capacité des androgènes à supprimer la sécrétion d’AMH sertolienne. L’AMH est augmentée dans les insensibilités partielles aux androgènes, davantage en Test de stimulation par l’HCG. Devant période néonatale qu’à la puberté. Ce test toute ambiguïté sexuelle (néonatale) à n’a pas été validé par d’autres équipes que Tableau I. Les différents stades de l’insensibilité aux androgènes en fonction celle qui l’a décrit. des données cliniques. D’après Quigley (3). Stades 1 Phénotype Micropénis Hypospadias Scrotum bifide Cryptorchidie Organe péno-clitoridien Repli labio-scrotal Fusion post. grandes lèvres Orifice périnéal unique Pilosité pubienne/puberté Gynécomastie/puberté Spermatogenèse M – – – – – – – – N ± – Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août1998 2 3 4 M ambigu ambigu ± + + ± + + – + – – + + – + – + – – – – – + N ↓ ↓ + + + ±N – – 5 6 7 F – – – + + F – – – + F – – – + + + ↓ + – – – + + ↓ 0 GM GM – – Méthodes de biologie cellulaire Deux méthodes sont utilisées à partir de cultures de fibroblastes de peau génitale : – les caractéristiques de liaison du récepteur pour son ligand (Bmax, nombre de sites de liaison, Kd, constante de disso- 15 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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L’étude de la capacité de liaison des androgènes par les fibroblastes de peau génitale en culture a constitué pendant longtemps le seul outil biologique de diagnostic des IA, et elle reste encore utile à l’heure actuelle. Cette méthode a permis, avant l’avènement de la biologie moléculaire, une classification biologique des IA en quatre groupes : – absence de liaison aux androgènes, – liaison quantitativement diminuée, – liaison qualitativement anormale (thermolabilité du récepteur, constante de dissociation augmentée, altération de la spécificité de liaison), – liaison normale. Il existe donc une importante hétérogénéité biochimique des IA, parallèle à leur hétérogénéité clinique. Il est important de noter que le développement de techniques de mesure différentes pose des problèmes de comparaison pour les résultats provenant de différents laboratoires (par exemple, la nature du ligand utilisé). De plus, il est fondamental de préciser à quel niveau est effectuée la biopsie cutanée. En effet, la capacité de liaison des androgènes est environ trois fois plus importante (en moyenne 400 à 900 fmoles/mg d’ADN) dans les fibroblastes de peau génitale (replis labiaux, scrotum, prépuce) que dans les fibroblastes de peau pubienne (200 à 400 fmoles/mg d’ADN) ou non génitale (100 à 200 fmoles/mg d’ADN). En revanche, l’affinité pour les androgènes est similaire dans ces différents tissus. Au total, 15 ans après la mise en place des méthodes de biologie cellulaire, les différentes équipes s’accordent pour reconnaître qu’il n’existe pas de corrélation directe entre la sévérité clinique de l’insensibilité et les caractéristiques de liaison des fibroblastes de peau génitale (2), même si l’ab- sence totale de liaison est en général associée à une forme complète (3) (figure 5). Méthodes de biologie moléculaire Identification de l’anomalie génique. L’identification d’une anomalie génétique, par séquençage direct ou après dépistage par DGGE (denaturing gradient gel electrophoresis) ou SSCP (single strand conformation polymorphism), permet de confirmer le diagnostic d’insensibilité aux androgènes suspecté par les données cliniques et biologiques. Cependant, dans 10 à 15 % des cas d’ICA, cliniquement et biologiquement bien définis, on ne retrouve pas d’anomalie de la séquence codante du gène du récepteur des androgènes. Ce pourcentage s’élève dramatiquement pour les IPA : en fait, l’hétérogénéité clinique (et biologique) des IPA rend difficile la définition de critères diagnostiques univoque, conduisant à une analyse génétique du RcA souvent mal ciblée. Études in vitro. Les conséquences d’une mutation sur la fonction du récepteur des androgènes peuvent être étudiées in vitro, après reproduction de la mutation en examinant les propriétés physicochimiques et fonctionnelles du récepteur : * la transfection, qui permet d’obtenir de grandes quantités de récepteur, est utilisée pour réaliser les études de la capacité de liaison de l’androgène (Kd et Bmax), de la capacité de liaison à l’ADN (gel retard), de la taille et du niveau d’expression (Western-Blot) ; * la cotransfection est utilisée pour analyser les caractéristiques de transactivation d’un gène rapporteur, c’est-à-dire placé sous le contrôle d’un promoteur androgéno-régulé. Dynamique intracellulaire du RcA. Nous avons récemment analysé la dynamique intracellulaire du récepteur des androgènes sauvage par l’utilisation d’une protéine de fusion entre le RcA et la green fluorescent protein (GFP). Cette protéine chimère (GFP-RcA), tout en conservant les caractéristiques fonctionnelles du RcA, permet de suivre la localisation intracellulaire du RcA in vivo et en temps réel via la fluorescence (7). Nous avons appliqué cette nouvelle approche à l’analyse de mutants du RcA décrits lors d’insensibilités aux androgènes. Figure 5. Hétérogénéité biochimique des insensibilités aux androgènes : expérience personnelle (n = 150). 16 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Il est maintenant envisageable d’étudier le retentissement de la substitution d’un acide aminé sur la structure tridimensionnelle du domaine de liaison de l’ADN (8) et du domaine de liaison du ligand (9) du récepteur des androgènes. Test(s) thérapeutique(s) Il n’existe aucun consensus concernant l’utilisation d’un test thérapeutique d’évaluation de la sensibilité périphérique aux androgènes : en période néonatale, la posologie de l’androgénothérapie varie, selon les groupes, de 50 mg de testostérone retard i.m. en une injection toutes les deux semaines pendant trois mois à 100 mg i.m. toutes les deux semaines pendant plusieurs mois ! Pour notre part, nous proposons une injection i.m. de 50 mg d’heptylate de testostérone par mois pendant trois mois. La réponse positive aux androgènes se caractérise par : – une augmentation de longueur de la verge (x2) ; – un développement du scrotum ; – l’apparition de quelques poils pubiens. Un défaut de réponse signe l’insensibilité aux androgènes, mais une réponse normale n’élimine pas la possibilité d’une forme modérée de résistance. De plus, rares sont les groupes qui ont pu vérifier l’apparition d’une virilisation pubertaire spontanée chez un garçon porteur d’une IPA avec réponse positive au test thérapeutique en période néonatale. À l’inverse, certaines IPA (par exemple la mutation Met780Ile) (10) ont entraîné, en fonction d’une variabilité familiale, une orientation sexuelle différente : le premier nouveau-né, de phénotype masculin, avec réponse positive aux androgènes, a été élevé en garçon ; sa sœur et ses tantes maternelles, de phénotype féminin, ont été élevées en filles. Enfin, la durée du traitement semble intervenir, en fonction du type de mutation : par exemple, l’IPA due à la mutation Arg840Cys, responsable d’une instabilité du récepteur, pourra répondre efficacement à une androgénothérapie importante. De la même façon, pour la même mutation associée à une IPA (Val866Leu), Pinsky a opté pour le sens féminin devant un test thérapeutique négatif en période néonatale, alors que Hiort, après deux ans de traitement, a obtenu une virilisation pubertaire correcte (figure 6). Discussion La découverte, en période néonatale, d’une ambiguïté sexuelle, pose de difficiles problèmes diagnostiques, thérapeutiques et pronostiques. L’aspect essentiel devant un PHM par IPA reste le choix du sexe d’orientation (11). La suspicion d’une insensibilité partielle impose une confirmation moléculaire par la recherche d’une mutation du RA. Les techniques de séquençage permettent actuellement d’étudier la séquence codante du gène du récepteur des androgènes en quelques semaines. L’identification d’une mutation permet de confirmer le diagnostic d’insensibilité aux androgènes. Cependant, il est important de noter que, dans 10 à 15 % d’ICA, cliniquement et biologiquement bien définis, on ne retrouve pas d’anomalie de la séquence codante du gène du récepteur des androgènes. Ce pourcentage s’élève, dans notre expérience, à près de 50 % quand il s’agit de PHM modéré (stade 3 de Quigley) et sporadique, avec une testostéronémie normale ou élevée et une réponse correcte à la stimulation par HCG. À ce jour, plus de 200 mutations différentes ont été décrites par les équipes hollandaises, anglaises, allemandes, canadiennes et américaines (12). Les principales mutations décrites par notre groupe sont rapportées sur la figure 7 (page 18), d’après Sultan (11). Si la génétique moléculaire permet d’affirmer le diagnostic lorsqu’une mutation est découverte, peut-elle contribuer à une meilleure prise en charge thérapeutique et pronostique de l’insensibilité partielle ? Figure 6. Mutations “hot spots” et variabilité phénotypique. Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août1998 17 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Néanmoins, de nombreux contre-exemples existent dans la littérature (tableau II). Elo et coll. ont décrit la substitution R726L, extrêmement conservée dans la sous-famille des récepteurs aux androgènes, glucocorticoïdes et progestérone, chez un patient présentant une forme mineure d’insensibilité aux androgènes. Nous avons également décrit la substitution d’acide aminé C806Y très conservé chez un patient avec insensibilité partielle. De même, le remplacement d’un acide aminé peu ou pas conservé peut être associé à une forme quasi complète d’insensibilité (S888I, S759F). Figure 7. Principales mutations décrites par notre groupe. C’est en réalité le problème de la définition d’une relation génotype-phénotype, c’est-àdire de l’existence ou non d’une relation directe entre la structure du récepteur muté et sa fonction de facteur de transcription de gènes androgéno-régulés. En d’autres termes, la connaissance de la mutation en période néonatale est-elle susceptible de prédire le phénotype clinique en période pubertaire ? Cette analyse repose essentiellement sur la comparaison des propriétés du récepteur muté (et donc du caractère de l’acide aminé substitué) et du phénotype observé. Deux situations différentes doivent être envisagées : – la mutation n’a jamais encore été décrite, – la mutation est déjà connue, et donc susceptible d’avoir été analysée in vitro. La mutation n’a jamais été décrite Dans 90 % des cas, il s’agit de la substitution d’un acide aminé par un autre acide aminé (12). Deux notions doivent être prise en compte : Caractère conservé de l’acide aminé au sein de la super-famille des récepteurs nucléaires. A priori, la conservation d’un acide aminé au sein de la super-famille des récepteurs nucléaires signe un rôle fonctionnel important. Il paraît logique de penser que son remplacement conduise à une forme sévère d’insensibilité. Les substitutions L707R ou R831Q confortent cette notion (tableau II). À l’inverse, l’altération d’un acide aminé peu conservé devrait être Caractère conservatif de la substitution. Le caractère conservatif d’une substitution peut être défini par une homologie physicochimique des deux acides aminés concernés (hydrophobie, hydrophilie...). Cet aspect important peut être illustré par la substitution E793D, conservant le caractère hydrophile acide, et associée à une insensibilité partielle aux androgènes, ou par la substitution G743E, non conservative, retrouvée dans une forme complète. Là aussi, des contre-exemples existent : les substitutions D767E ou R585K, pourtant très conservatives, ont été retrouvées chez deux patientes présentant une forme complète d’insensibilité, alors que R607Q, non conservative, est décrite lors d’insensibilités partielles mineures. La mutation est connue Lorsque la mutation a déjà été rapportée dans la littérature ou qu’elle concerne une famille connue de l’équipe soignante, l’analyse d’une relation génotype-phénotype peut, a priori, sembler plus facile. En réalité, l’investigateur va se heurter à un certain nombre de problèmes. La mutation a été décrite dans des familles différentes. Lorsque la mutation a été rapportée par différents groupes, la comparaison des données présuppose une 18 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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On ne sauR831Q conservé complet rait cependant exclure une variation R726L conservé partiel interindividuelle de la description C806Y conservé partiel de l’ambiguïté génitale. E709K non conservé partiel Il est vraisemblable que l’action R840C non conservé partiel cellulaire des androgènes soit S759F non conservé complet modulée par un certain nombre de E793D conservatif partiel facteurs qui interagissent avec le R585K conservatif complet RcA, et dont le rôle dans la mise en G743E non conservatif complet place du phénotype (aux différents R6070Q non conservatif partiel âges de la vie) reste à démontrer. Les principales mutations associées à une variabilité d’expression interfadescription précise de l’ambiguïté génitale miliale sont rapportées sur la figure 7. à un âge équivalent (période néonatale, prépubertaire, pubertaire, adulte). Il est également important de connaître Bases moléculaires de la varial’évolution de l’ambiguïté génitale au bilité phénotypique cours du temps. Nous avions décrit une La variabilité phénotypique d’une même substitution de novo G743V chez une mutation associée à l’insensibilité aux fillette présentant une insensibilité complèandrogènes fait évoquer l’existence de facte aux androgènes et castrée précocement. teurs “épigénétiques” impliqués dans les Un groupe japonais rapportait la même mécanismes de régulation de l’action des substitution G743V chez un homme de androgènes au cours de la différenciation 20 ans qui présentait une gynécomastie, un sexuelle masculine. La modulation de l’acmicropénis, un hypospadias et une hernie tion des androgènes dans les cellules cibles inguinale bilatérale. via leur récepteur peut théoriquement être réalisée à deux niveaux, en amont ou en La mutation a déjà été décrite dans la aval du récepteur des androgènes. famille. À ce jour, seuls Rodien et coll. (10) décrivent des cas familiaux d’insensiModulation en amont de l’action des bilité aux androgènes, avec mutation du androgènes. À ce jour, aucun facteur prorécepteur des androgènes et variation phétéique susceptible d’interagir in vivo sur la notypique, expertisée par les mêmes clinitranscription du gène du récepteur des ciens chez des patients d’âge semblable. androgènes n’a été décrit. Seul un rôle Bien que rare, il faut donc souligner la pospotentiel du facteur SRY sur l’expression sibilité, que nous avions décrite il y a près du récepteur des androgènes a été suggéré de 20 ans, de la variation phénotypique par l’étude de mâles 46,XX avec ambiguïintrafamiliale d’une mutation. té sexuelle, sans séquence SRY et avec diminution du nombre de sites récepteurs. Comment rendre compte de cette expression Aucune étude in vitro n’a confirmé l’action différente d’une même mutation ? Une de SRY sur le promoteur de gène du récepvariabilité du phénotype avec l’âge, c’est-àteur des androgènes. À l’inverse, des facdire avec l’imprégnation androgénique teurs non impliqués directement dans la difpubertaire, peut a priori être discutée. Tableau II. Exemple de phénotypes observés en fonction du caractère conservé de l’acide aminé substitué ou du degré de modification physicochimique de la substitution. Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août1998 férenciation sexuelle semblent moduler le taux d’expression du récepteur des androgènes et/ou le nombre de sites récepteurs. Chez la souris, il a été récemment démontré que l’hormone de croissance participe à la différenciation du tractus génital mâle en augmentant le nombre de sites récepteurs. Ces équipes ont également démontré in vitro que l’EGF avait le même rôle. Ainsi, la découverte de facteurs régulant la transcription du gène du récepteur des androgènes permettrait de comprendre l’association d’une même mutation du récepteur des androgènes à un phénotype différent. Modulation en aval de l’action des androgènes. L’activité des androgènes pourrait aussi être modulée par différentes interactions au sein de la cellule cible. CBP/P300, par exemple, est considérée comme un facteur intégrant des voies de signalisation. Au total, si le rôle des androgènes est prédominant dans les processus de différenciation sexuelle masculine des organes génitaux externes et internes, il n’est pas pour autant exclusif. L’hormone de croissance, le système des IGF et EGF, ainsi qu’un grand nombre de facteurs de transcription ou de protéines accessoires de la machinerie transcriptionnelle peuvent moduler la synthèse du récepteur des androgènes et son action sur l’expression de gènes cibles en fonction de la cellule androgéno-dépendante considérée. L’analyse in vitro du récepteur des androgènes muté peut-elle apporter des éléments de réponse à la problématique génotype-phénotype ? Lorsque l’anomalie génique n’est pas une délétion ou une mutation non-sens, l’étude in vitro du récepteur des androgènes peut, dans certains cas, apporter des informations utiles sur le fonctionnement “in vivo” du récepteur. Comme pour la comparaison de l’acide aminé substitué, il semble difficile de se 19 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Cette difficulté vient de l’hétérogénéité des systèmes in vitro utilisés : type cellulaire, promoteur androgéno-régulé, gène rapporteur, ligand, temps d’incubation… En fait, ces méthodes manquent de standardisation entre les différentes équipes impliquées dans cette démarche. Les conséquences d’une mutation sur la fonction du récepteur des androgènes peuvent être étudiées in vitro, après reproduction de la mutation par mutagenèse dirigée, en examinant les propriétés physicochimiques et fonctionnelles du récepteur. Quelles cellules utiliser ? Le choix des cellules transfectées est important : les cellules COS7 (et CV-1), qui expriment très fortement le récepteur, peuvent ainsi en produire des quantités sursaturantes, au point de masquer une dégradation du récepteur. Ces cellules ne sont pas non plus adaptées à l’étude des capacités de transactivation du récepteur muté, du fait du bruit de fond élevé qui empêche la détection d’une variation faible mais significative de cette caractéristique importante du récepteur. Les fibroblastes de peau génitale des patients seraient un meilleur outil, mais ces cellules ne sont pas toujours disponibles, et des réserves techniques (transfection difficile, croissance cellulaire très inférieure à celle des cellules COS, CV-1) rendent leur utilisation problématique. Dans le but de s’affranchir des problèmes liés à la transfection, MacPhaul et coll. (13) ont proposé d’utiliser un adénovirus recombinant portant le gène rapporteur. Les auteurs ont infecté les cultures de fibroblastes de peau génitale de différents patients, et analysé la réponse à différentes concentrations d’androgène. Le contrôle de la quantité de vecteur introduit dans la cellule et l’étude du récepteur muté dans son “environnement génétique” offrent, pour cette démarche, des avantages précieux. Ce système élégant pourrait être une alternative aux transfections transitoires, mais sa mise en œuvre est délicate et reste l’apanage de groupes hautement spécialisés. Quels promoteurs et gènes rapporteurs ? Le choix des gènes rapporteurs et des promoteurs fait également apparaître des différences selon les équipes : le système CAT (chloramphénicol-acétyl-transférase) permet d’évaluer une transactivation très faible du RcA, grâce à une accumulation du produit à mesurer, ce qui n’est pas possible avec le système luciférase, par ailleurs plus rapide et plus simple d’utilisation. Quels ligands utiliser ? Le choix de l’analogue stéroïdien utilisé pour les expériences de saturation et/ou de transactivation peut modifier l’interprétation des résultats. En effet, il a été clairement montré qu’il existait des différences de liaisons entre la testostérone, la DHT et les dérivés synthétiques tels que la mibolérone ou la méthyltriénolone. Ces différences d’affinité peuvent fausser le niveau de transactivation pour un mutant donné. Modélisation moléculaire. Parallèlement, il est maintenant envisageable d’étudier le retentissement de la substitution d’un acide aminé sur la structure tridimensionnelle du domaine de liaison de l’ADN et du domaine de liaison du ligand du récepteur des androgènes. Les applications pratiques restent actuellement limitées, pour deux raisons principales. D’une part, les acides aminés, dont le rôle capital peut être appréhendé par le modèle, sont encore mal connus (acides aminés assurant l’ancrage du ligand, stabilisant la structure tertiaire de la molécule...) ; d’autre part, le modèle 3D du domaine de liaison de l’hormone doit être validé par l’expérimentation in vitro, confronté à la clinique et affiné afin d’être aussi proche que possible de la réalité. Malgré ces avantages, ce modèle n’est pas encore suffisamment opérationnel pour contribuer à l’orientation du sexe devant une IPA néonatale. Cependant, il nous a déjà ouvert de nouvelles perspectives, comme d’envisager le fait que la substitution R779W ne saurait pas être associée à un IPA par les conséquences structurales du RcA qu’elle génère. Dynamique intracellulaire du RcA. Pour les mutations associées à une ICA, le transfert au noyau du complexe RcA-GFP est quasiment nul. D’autres mutations responsables d’IPA sont associées à un faible transfert du cytoplasme vers le noyau, confirmant leur activité partielle, compatible avec le phénotype clinique. Le modèle GFP-AR nous permet d’étudier la fonctionnalité des mutants du LBD du RA en termes de dynamique cellulaire et constitue une approche complémentaire pour l’expertise des relations génotype-phénotype dans les insensibilités aux androgènes. Outre ces problèmes de standardisation, le délai demandé pour la mise en jeu de telles investigations (de l’ordre du trimestre), associé aux incertitudes du transfert de l’information cellules en culture/individu entier, limitent grandement l’implication des techniques in vitro dans le choix du sexe de l’enfant. Conclusion En pratique, devant un nouveau-né suspect d’insensibilité aux androgènes, il faut : – définir les stades de Quigley ; – réaliser un bilan biologique ; – effectuer un test thérapeutique ; – rechercher une mutation du gène du récepteur des androgènes. Seuls les stades 3, 4 et 5 soulèvent un problème d’orientation du sexe. La présence d’une mutation signe, en pratique, le diagnostic d’insensibilité aux androgènes. L’étude in vitro permet de confirmer la responsabilité de la mutation dans la survenue de l’affection. Elle constitue un préalable nécessaire dans l’approche génotype-phénotype de l’insensibilité aux androgènes. Deux cas de figure peuvent être différenciés : 1. La mutation identifiée a été rapportée à plusieurs reprises : – si les résultats décrits dans la littérature sont concordants en matière de réponse au test thérapeutique et de virilisation puber- 20 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Si la mutation n’a jamais été décrite, ou n’a été rapportée qu’à une seule reprise, l’existence d’une variabilité phénotypique est toujours possible et l’absence de corrélation génotype-phénotype ne permet pas de proposer a priori un sexe d’orientation. En conclusion, le choix d’orientation d’un nouveau-né porteur d’une IPA dépend, en premier lieu, du milieu socio-culturel, de l’environnement émotionnel, de l’avis chirurgical et de la réponse clinique au traitement par les androgènes. La présence d’une mutation du gène du RA constitue un élément diagnostique certain dont la valeur pronostique (degré de virilisation pubertaire) reste à démontrer. Elle représente par contre un prérequis indispensable pour le diagnostic de conductrice et pour le diagnostic prénatal dans les ■ familles à risque. Références 1. Sultan C., Lobaccaro J.M., Lumbroso S., Poujol N. Disorders of sexual differentiation : recent molecular and clinical advances. In : Kelnar C.J.H. (eds). Baillere’s Clinical Pædiatrics. London 1996 ; 4 : 221-43. 2. Sultan C., Terraza A., Chabab A. et coll. Pseudo-hermaphrodisme masculin par insensibilité aux androgènes. Hétérogénéité clinique et biochimique. Arch Pédiatr 1985 ; 42 : 569-74. 3. Mangelsdorf D.J., Thummel C., Beato M., Hemlich P., Schutz G., Umesono K., Blumberg B., Kastner P., Mark M., Chambon P. et coll. The nuclear receptor superfamily : the second decade. Cell 1995 ; 15 (83) : 853-9. 4. Gao T.S., McPhaul M.J. Functional activities of the A and B forms of the human androgen receptor agonists and antagonists. Mol Endocrinol 1998 ; 12 (5) : 654-63. 5. Wilson J.D. Syndromes of androgen resistance. Biol Reprod 1992 ; 46 : 168-73. 6. Quigley C.A., Debellis A., Marschke K.B., Elawady M.K., Wilson E.M., French F.S. Androgen receptor defects : historical, clinical, and molecular perspectives. Endocrine Rev 1995 ; 16 : 271-321. 7. Georget V., Lobaccaro J.M., Terouanne B., Mangeat P., Nicolas J.C., Sultan C. Trafficking of the androgen receptor in living cells with fused green fluorescent protein-androgen receptor. Mol Cell Endocrinol 1997 ; 129 : 17-26. 8. Lobaccaro J.M., Poujol N., Chiche L., Lumbroso S., Brown T.R., Sultan C. Molecular modeling and in vitro investigations of the human androgen receptor DNA-binding domain application for the study of two mutations. Mol Cell Endocrinol 1996 ; 116 : 137-47. 9. Poujol N., Wurtz J.M., Groblewsky T., Borgna J.L., Moras D., Sultan C. 3D model of the androgen receptor ligand binding domain : validation by artificial and naturally occuring mutations of the androgen recepor gene. 80th Annual Meeting of the Endocrine Society, June 24-27 1998. Abstract P1-535. 10. Rodien P., Mebarki F., Mowszowicz I., Chaussain J.L., Young J., Morel Y., Schaison G. Different phenotypes in a family with androgen insensitivity caused by the same M7801 point mutation in the androgen receptor gene. J Clin Endoc Metab 1996 : 81 (8) : 2994-8. 11. Sultan C., Savage M.O. 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L’analyse moléculaire du gène du RcA est-elle nécessaire et suffisance pour la prise en charge d’une IPA néonatale ? 2. La pathologie moléculaire du RcA est-elle limitée exclusement aux ambiguïtés sexuelles ? 3. Une mutation donnée est-elle toujours associée à un même phénotype ? 4. Les mutations du RcA sont-elles exceptionnelles ? limitées à certains exons ? 21
