Compte-rendu des Deuxièmes rencontres francophones sur l’angiogenèse tumorale CONGRÈS RÉUNION

La Lettre du Cancérologue •Vol. XVII - n°6 - juin 2008 |287
CONGRÈS
RÉUNION
Compte-rendu des Deuxièmes rencontres
francophones sur l’angiogenèse tumorale
N. Charbonnier*
D’après les présentations de J. Jacquemier, O. Lucidarme, J. Pouysségur,
J.O. Contreres, G. Pagès, D. Azria, P. Fumoleau, J. Gligorov, J.M. Extra, D. Malka,
R. Adam, J.F. Morère, et S. Culine
Avignon, les 7 et 8 décembre 2007
* Médecin journaliste, Vaucresson.
Angiogenèse et le point de vue
du pathologiste
(J. Jacquemier, Marseille)
Angiogenèse, lymphangiogenèse
et carcinogenèse
Différentes méthodes, à l’aide de marqueurs plus
ou moins spécifiques utilisés pour quantifier le
niveau d’angiogenèse et apprécier le compte de
microvaisseaux, ont mis en évidence une corré-
lation significative entre ce dernier et les diffé-
rentes étapes de la carcinogenèse dans le cancer du
sein : l’augmentation du nombre de microvaisseaux
observée est plus importante dans les tumeurs
de haut grade que dans les tumeurs de bas grade.
En revanche, il n’a pas été mis en évidence de
progression de la lymphangiogenèse au cours de
la carcinogenèse.
Impact pronostique de l’angiogenèse
et de la lymphangiogenèse tumorale
Plusieurs données suggèrent l’intérêt pronostique
du compte des microvaisseaux au stade de lésions
non invasives. Notamment, l’étude de Teo et al.,
qui a évalué l’angiogenèse tumorale sur 355 cas
de cancers du sein intracanalaires et in situ (dont
32 ont développé ultérieurement une récidive inva-
sive), a démontré une augmentation du nombre
des microvaisseaux au sein des lésions tumorales
(versus tissu normal), augmentation particulière-
ment élevée parmi les 32 cas de cancers qui ont
ensuite récidivé. La réponse à la chimiothérapie
(survie sans récidive [SSR] et survie globale [SG])
semble aussi significativement corrélée au niveau
d’angiogenèse (figure 1).
Plusieurs études portant sur le cancer du sein et
le cancer colorectal indiquent que le pronostic est
directement lié au compte des microvaisseaux et
que le nombre de métastases augmente avec la
densité vasculaire.
Bien que peu de travaux aient été réalisés sur le
rôle pronostique de la lymphangiogenèse, la valeur
prédictive du niveau de cette dernière sur l’enva-
hissement ganglionnaire dans le cancer du sein est
établie, en particulier sur les carcinomes lobulaires
infiltrants et les cancers micropapillaires.
Angiogenèse et réponse thérapeutique
À partir des données de l’étude pivot de Hurwitz et
al., une analyse rétrospective initiée afin d’évaluer
l’intérêt prédictif de différents facteurs a montré
que le bévacizumab allongeait significativement la
survie des patients, et ce indépendamment du niveau
d’expression du VEGF, du niveau de thrombospon-
dine et de la microdensité vasculaire. Des études
précliniques et cliniques suggèrent un rôle potentiel
prédictif des cellules endothéliales progénitrices
circulantes vis-à-vis de la réponse aux thérapeutiques
antiangiogéniques, mais leur identification reste
encore délicate et non standardisée.

1,0
0,9
Survie sans maladie
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Mois
MDV: microdensité vasculaire
33,17 < MDV < 43,5/mm2
MDV < 33,17/mm2
MDV > 56,4/mm2
43,5 < MDV ≤ 56,4/mm2
Figure 1. Angiogenèse tumorale et cancer du sein: un impact pronostique.
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Évaluation par l’imagerie
de l’angiogenèse
(O. Lucidarme, Paris)
Les effets spécifiques et précoces des traitements
antiangiogéniques nécessitent l’identification de
nouveaux critères d’efficacité, complémentaires
de ceux utilisés jusqu’à présent (critères RECIST ou
OMS). La visualisation de la microcirculation tumorale
caractérisée par des capillaires sanguins d’une taille
inférieure à 150 μm et par une vitesse circulatoire
inférieure à 1 mm/seconde n’est pas possible avec
les techniques d’imagerie classiques. Trois nouvelles
techniques d’imagerie fonctionnelle de la microcircu-
lation sont en cours d’évaluation, l’IRM dynamique,
le scanner fonctionnel et l’échographie dynamique, le
principe consistant à injecter par voie i.v. un produit
de contraste et à apprécier ensuite la vitesse et l’inten-
sité du rehaussement du tissu tumoral.
Le scanner fonctionnel présente un certain nombre
d’avantages, parmi lesquels sa grande disponibilité,
une quantification solide des données (il existe une
relation linéaire entre le rehaussement et les concen-
trations d’iode) et l’existence de logiciels adaptés
faciles d’accès. L’interprétation des données obte-
nues à partir de coupes axiales peut être limitée du
fait des mouvements respiratoires. Cet examen est
particulièrement adapté à l’exploration de zones
cérébrales.
L’IRM dynamique utilise des paramètres différents
dont le Ktrans, constante de transfert fonction de la
perfusion et du couple perméabilité-surface capil-
laire, et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentra-
tion de gadolinium. Un traitement antiangiogénique
efficace permet de réduire le Ktrans et l’ASC de la
concentration de gadolinium. Non irradiante et
applicable dans tous les plans de l’espace, il s’agit
d’une technique très sensible avec de petites doses
de produit de contraste. Cette technique est la
méthode d’imagerie la plus étudiée et la plus utilisée
actuellement.
L’échographie de contraste, simple, non agressive
pour le patient et la plus sensible de toutes les
techniques d’imagerie disponibles, est un examen
particulier utilisant des microbulles de gaz (environ
35 μm) qui restent strictement intravasculaires.
Ces microbulles constituent de bons marqueurs des
vaisseaux mais ne permettent pas d’apprécier la
perméabilité capillaire, ce qui limite leur utilisation
en recherche clinique. Cette technique est particu-
lièrement intéressante pour l’étude qualitative du
réseau vasculaire tumoral.
Angiogenèse, autophagie
et signalisation hypoxique
(J. Pouysségur, Nice)
Outre le VEGF produit par les cellules tumorales, qui
joue un rôle clé au cours de l’angiogenèse, d’autres
facteurs importants ont été identifiés et pourraient
constituer de nouvelles cibles thérapeutiques.
Les tip cells sont des cellules endothéliales spéci-
fiques situées à l’extrémité du capillaire, qui ne
se divisent jamais et qui sont capables d’émettre
des filopodes très riches en VEGFR2 ; elles agissent
comme de véritables antennes de détection des
zones hypoxiques pour amener le vaisseau là où le
besoin existe.
Les angiopoïétines jouent aussi un rôle important:
l’angiopoïétine 1 permet le recrutement des péri-
cytes et la maturation des néovaisseaux sanguins.
L’angiopoïétine 2, antagoniste naturel de l’angio-
poïétine 1, bloque la signalisation du récepteur Tie-2
et favorise l’action du VEGF, et donc la néovascula-
risation. La production d’angiopoïétine 2 et de VEGF
est induite par l’hypoxie.
La production du facteur HIF-1 induite par l’hypoxie
stimule de multiples mécanismes comme l’angio-
genèse, l’érythropoïèse, l’autophagie, la glycolyse
anaérobie, etc., et joue un rôle clé. Son expression
a d’ailleurs été identifiée dans un grand nombre
de tumeurs solides comme un facteur de mauvais

Artérialisation
L 685 458
VEGF-A
VEGF-A
DII4
DII4 soluble
VEG FR
VEG FR
Cellule endothéliale
Cellule tumorale
Cellule tumorale
Éphrine B2
NOTCH4 activé
NOTCH4
ADAM-10
Préséniline
Cellule endothéliale
Figure 2. VEGF et induction d’un phénotype artériel.
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pronostic. Des cibles thérapeutiques nouvelles
comme les anhydrases carboniques impliquées dans
le métabolisme anaérobie (sous la dépendance de
HIF-1) sont actuellement en cours de validation.
L’autophagie, processus très complexe déclenché
rapidement (en 24-48 heures) par l’hypoxie, a proba-
blement un rôle important dans la survie des cellules.
Bloquer ce processus pourrait ainsi constituer une
nouvelle approche thérapeutique.
Angiogenèse
et voies signalétiques :
biologie de l’angiogenèse
(J.O. Contreres, Paris)
Le VEGF joue un rôle clé au cours de l’angioge-
nèse tumorale, et les résultats des grands essais
de phase III menés avec le bévacizumab, premier
anticorps anti-VEGF, l’ont démontré. La néo-angio-
genèse est un processus complexe qui associe
une augmentation de la densité vasculaire et de
profondes anomalies des vaisseaux à l’origine d’une
diminution de l’apport sanguin, d’une augmentation
de la pression interstitielle et d’un état hypoxique
persistant (Ferrara N et al., Nat Med 2003). Outre
la densité vasculaire, il est intéressant d’étudier les
mécanismes impliqués au cours du remodelage
vasculaire anormal lié à l’angiogenèse tumorale,
d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et,
ainsi, d’envisager de nouveaux traitements capables
de normaliser les vaisseaux tumoraux et d’augmenter
l’efficacité des traitements cytotoxiques. L’équipe de
l’Institut des vaisseaux et du sang (IVS) a montré,
sur un modèle expérimental d’hépatocarcinome
chez la souris, une augmentation du marquage des
cellules endothéliales au cours de l’évolution de la
maladie, mais aussi une structuration des sinusoïdes
particulièrement anarchique, irrégulière, avec des
vaisseaux dilatés et associés à un phénotype de type
artériel. Les facteurs impliqués dans ce processus
d’artériolisation appartiennent à la famille des
NOTCH, notamment NOTCH4 et Dll4, molécules
spécifiques de la cellule endothéliale artérielle. La
deuxième famille qui intervient dans le processus de
différenciation artérioveineuse est la famille des Eph
et des éphrines, avec EphB4, marqueur veineux, et
l’éphrine B2, marqueur artériel dont la surexpression
est induite in vitro par NOTCH4. Une augmentation
du marquage de NOTCH4, de Dll4, et de l’éphrine B2
au niveau des sinusoïdes tumoraux a d’ailleurs été
démontrée. Le VEGF, en induisant une augmenta-
tion de l’expression de NOTCH 4 et de l’éphrine B2,
détermine ce phénotype artériel (figure 2).
Rôle de l’angiogenèse
en oncologie et intérêt
des antiangiogéniques
(bévacizumab) –
voies de signalisation Erk,
angiogenèse et développement
tumoral (G. Pagès, Avignon)
L’analyse quantitative du taux intratumoral ou
plasmatique de VEGF par la technique ELISA (enzyme
linked immunosorbent assay) dans différents types
de tumeurs montre qu’il constitue un marqueur de
mauvais pronostic. La question est donc d’évaluer
l’intérêt d’une quantification du VEGF-A afin de
mieux apprécier le pronostic de la tumeur et d’en-
visager éventuellement un traitement antiangio-
génique.
Différentes voies de signalisation sont impliquées
dans l’expression du VEGF-A, parmi lesquelles la
voie MAP-kinase, avec l’activation des protéines Erk
(Extracellular signal-Regulated Kinases). Différents
travaux ont montré que l’inhibition de cette voie,
notamment Erk, provoquait une réduction impor-
tante de l’incidence des tumeurs, ainsi qu’une

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diminution de leur taille et de leur vascularisation.
Il existe donc un lien moléculaire entre la voie de
signalisation Erk, le niveau d’expression du VEGF et
la néovascularisation tumorale.
Cancer du sein ou de la prostate
hormonorésistant traité par docétaxel :
de l’intérêt de l’association
docétaxel-bévacizumab
Un effet synergique de l’association docétaxel-béva-
cizumab a été mis en évidence. Des travaux menés
sur des lignées cellulaires de cancer du sein (MDA
MB 231) et de cancer de la prostate (PC3) montrent
que le docétaxel active le promoteur du VEGF et
induit une augmentation de sa transcription, avec
une augmentation du VEGF intracellulaire et une
diminution du VEGF sécrété. La question qui se pose
est donc celle de savoir si, à l’arrêt du traitement
par docétaxel, il n’existe pas un risque de relargage
massif de VEGF.
Angiogenèse et radiothérapie
(D. Azria, Montpellier)
Angiogenèse et hypoxie
Les conditions d’oxygénation d’une tumeur déter-
minent sa sensibilité à la radiothérapie. Dings et
al. ont rapporté récemment des résultats justifiant
l’utilisation d’un antiangiogénique pour lutter contre
l’hypoxie tumorale et améliorer la radiosensibilisa-
tion ; ces données confirment les travaux de Jain et
al. et ceux de Winckler, qui suggèrent une normali-
sation “temporaire” de la vascularisation tumorale
au cours du traitement antiangiogénique.
Facteurs angiogéniques
et radiorésistance intracellulaire
La comparaison des effets antitumoraux provo-
qués par la radiothérapie, par un anti-VEGF ou par
l’association radiothérapie-anti-VEGF sur différentes
tumeurs transplantées chez la souris indique un
bénéfice supplémentaire avec l’association radio-
thérapie-anti-VEGF. Les rayonnements entraînent
l’activation de certaines voies de signalisation de
survie (angiogenèse) favorisant l’expression de
facteurs de croissance. Pourrait-on d’emblée bloquer
ce signal de survie avec un antiangiogénique donné
dès le début du traitement en même temps que la
radiothérapie? Les premiers éléments de réponse
encourageants ont été apportés par l’étude de Moyal
et Willett, dans laquelle un patient a présenté une
réponse pathologique complète sous radiothérapie +
bévacizumab.
Radiorésistance et cellules souches
En présence de cellules souches neurales, Bao et
al. ont montré un taux de survie de cellules tumo-
rales de glioblastomes plus élevé qu’en l’absence
de cellules souches, données suggérant un rôle des
cellules souches dans la radiorésistance (repopula-
tion tumorale au décours de la radiothérapie ?).
Sensibilité des cellules endothéliales
et contrôle tumoral
Le tissu sain et, en particulier, les cellules endo-
théliales participent à l’action antitumorale de la
radiothérapie, une moindre apoptose radio-induite
des cellules endothéliales favorisant une radioré-
sistance. Au cours d’une étude prospective menée
auprès de 399 patients traités par radiothérapie, une
évaluation du niveau d’apoptose radio-induite de
lymphocytes T, CD4 et CD8 a été réalisée (Ozsahin M
et al., Clin Cancer Res 2005). Les résultats ont montré
que le niveau d’apoptose des lymphocytes T induit
par la radiothérapie est un bon facteur prédictif de
la toxicité à long terme. C’est une technique rapide
qui pourrait être utilisée pour détecter les patients
particulièrement sensibles à la radiothérapie.
Nouvelles voies thérapeutiques
en angiogenèse
(P. Fumoleau, Dijon)
Stratégies anti-VEGF
Parmi les nouveaux agents anti-VEGF, l’aflibercept
présente une haute affinité pour l’ensemble des
isoformes du VEGF et pour le PIGF. Une première
étude américaine de phase I a permis d’évaluer le
profil de tolérance de la molécule (hypertension
artérielle, dysphonie, épistaxis, céphalées, fatigue)
et d’identifier la dose efficace, et différentes études
de phase II menées en monothérapie ou en asso-
ciation à une chimiothérapie ont confirmé son

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activité antitumorale. Plusieurs études de phase III
sont actuellement en cours dans différentes indi-
cations (cancer de la prostate, cancer bronchique
non à petites cellules [CBNPC], cancer colorectal et
cancer du pancréas).
Les inhibiteurs de tyrosine kinase
Ces petites molécules à large spectre peuvent agir
au niveau de la cellule endothéliale et au niveau de
la cellule tumorale. Un développement important est
en cours dans ce domaine, avec différents inhibiteurs
de tyrosine kinase, parmi lesquels le pazopanib en
étude de phase II.
L’angiogenèse ne se limite pas au VEGF
Parmi les nouveaux traitements antiangiogéniques
à l’étude, les vascular disruptive agents (VDA) sont
des agents qui induisent une apoptose des cellules
endothéliales et une diminution du débit sanguin. Les
premiers résultats des études de phase I menées avec
ces molécules indiquent une activité intéressante,
mais au prix d’une toxicité cardiaque importante.
Des résultats intéressants ont été retrouvés dans
l’essai de Stupp avec le cilengitide, inhibiteur sélectif
des intégrines αvβ3 et αvβ5. Parmi les nombreuses
autres pistes antiangiogéniques, la voie NOTCH fait
l’objet d’une recherche importante.
Angiogenèse
et cancer du sein métastatique:
données cliniques et réflexions
(J. Gligorov, Paris)
L’angiogenèse, un facteur prédictif
dans le cancer du sein
Sotiriou et al. ont évalué la valeur pronostique de deux
signatures moléculaires (signature d’Amsterdam avec
70 gènes, et signature de Rotterdam avec 76 gènes)
impliquées dans le développement du cancer du sein,
parmi lesquelles la voie de l’angiogenèse. L’analyse des
caractéristiques des patientes atteintes d’un cancer
du sein métastatique ou en rechute locale et incluses
dans l’étude E2100 (Miller, 2007) montre qu’environ
1 patiente sur 4 (23%) était âgée de plus de 65 ans et
que 33% de patientes présentaient une tumeur triple-
négative. Les résultats mettent en évidence l’efficacité
significative de l’association bévacizumab-paclitaxel
sur la réponse objective (RO) [36,2% versus 16,4%
sous paclitaxel seul] et sur la survie sans progression
(SSP), presque doublée dans le groupe chimiothé-
rapie-bévacizumab (13,3 mois versus 6,7 mois) et avec
une médiane jamais observée jusque-là avec aucune
autre chimiothérapie. La survie globale, comparable
dans les deux groupes, était significativement plus
élevée dans le groupe bévacizumab-chimiothérapie
que dans le groupe chimiothérapie seule au cours de
la première année de traitement. L’analyse par sous-
groupes des données de SSP confirme ce bénéfice lié
à l’association chimiothérapie-bévacizumab quel que
soit le profil des patientes, avec un bénéfice particu-
lièrement élevé dans la population RH+ (13,6 mois
versus 8,2 mois).
Une deuxième étude portant sur 106 patientes
atteintes d’un cancer du sein métastatique surex-
primant HER2, traitées par capécitabine seule ou
associée au bévacizumab a ensuite été initiée par
Sledge et al., à un stade plus précoce de la maladie,
en traitement de première ligne. L’objectif principal
de l’étude a été atteint, avec un allongement de
la SSP (8,4 mois versus 4,9 mois) dans le groupe
capécitabine-bévacizumab, plus marqué chez les
patientes RH+.
Surexpression de HER2 et du VEGF,
des facteurs de mauvais pronostic
Konecny et al., en 2004, avaient montré que la
surexpression conjointe de HER2 et du VEGF dans
le cancer du sein était associée à une diminution de
la survie. Une étude de phase II menée par Pegram
(SABC 2006), portant sur l’association trastuzumab-
bévacizumab et dont les résultats ont été présentés
à l’ASCO 2007, indique un taux de progression élevé,
de 56 %, et un contrôle de la maladie dans 83,8 %
des cas.
Angiogenèse
et cancers gynécologiques
(J.M. Extra, Marseille)
Cancer du sein
Trois grands sujets ont été abordés au cours de cette
communication : la résistance aux cytotoxiques, le
cancer du sein inflammatoire et les nouvelles pers-
pectives avec les traitements antiangiogéniques.