lors que l’année 1998 avait été marquée par un

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Actualités dans le cancer du sein en 1999
● V. Diéras*, J.Y. Pierga*
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lors que l’année 1998 avait été marquée par un
consensus sur le bénéfice du traitement adjuvant, même dans les formes de très bon pronostic (1), l’année 1999 a plutôt révélé les limites de l’intensification thérapeutique dans les formes les plus péjoratives de la
maladie. Ainsi, les indications de la chimiothérapie adjuvante
standard ont été encore augmentées, tandis que celles des chimiothérapies lourdes avec autogreffe risquent de marquer un
net ralentissement, particulièrement outre-Atlantique, où l’on
assistait à une inflation de cette pratique en dehors de tout
essai thérapeutique.
L’intérêt thérapeutique de stratégies innovantes, comme l’utilisation des anticorps monoclonaux, a été confirmé par l’augmentation de la survie de patientes métastatiques traitées par le
trastuzumab. Cependant, l’intérêt de ce traitement semble
limité à la faible fraction de patientes surexprimant c-erb B-2.
Cette restriction s’accompagne donc d’un débat sur les
meilleures techniques de détermination de ce statut c-erb B-2.
De même, la valeur pronostique et surtout prédictive de la
réponse à une chimiothérapie ou une hormonothérapie de ce
facteur reste controversée.
La valeur pronostique de la réponse à une chimiothérapie
néoadjuvante a donné le rationnel pour l’évaluation des
taxanes dans plusieurs études de phase II en traitement préopératoire. L’augmentation des taux de réponses histologiques
observée doit être toutefois confirmée par de larges essais de
phase III. Au stade métastatique, l’association docétaxel-doxorubicine a montré son efficacité en première ligne de chimiothérapie.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Le traitement hormonal substitutif de la ménopause, en cours
au moment du diagnostic de cancer du sein aux stades I et II,
ne semble pas avoir d’effet délétère sur le pronostic de la
maladie (2). Pour certains, ces cancers présenteraient des
caractéristiques biologiques moins agressives que ceux survenant chez des femmes ne prenant pas de traitement hormonal
substitutif, et le pronostic en serait même plus favorable (3).
Une conférence de synthèse des données cliniques sur l’hormonothérapie substitutive (HS) de la ménopause s’est tenue en
juin 1999 à Milan (4). Concernant la cancérologie, ses conclusions sont que l’HS entraîne une légère augmentation du risque
de cancer du sein chez les patientes en cours de traitement,
* Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
croissant avec la durée du traitement. Cet effet disparaît après
5 ans d’arrêt de l’HS. Sur 1 000 femmes utilisant l’HS sur 10
ans, en commençant à l’âge de 50 ans, l’incidence des cancers
du sein serait de 51 cas, soit 6 de plus que les 45 normalement
attendus dans cette population. Les progestatifs ne semblent
pas diminuer le risque lié aux estrogènes alors que leur utilisation 12 jours par mois diminue de façon substantielle le risque
de cancer de l’endomètre. L’utilisation pendant quelques
années de l’HS ne semble pas entraîner une augmentation
significative des cas de cancers.
PRÉVENTION/DÉPISTAGE
L’intérêt du dépistage sur la survie du cancer du sein est de
nouveau validé. Une étude écossaise (5) confirme les résultats
des essais randomisés suédois et américains : le dépistage
diminue la mortalité due au cancer du sein avec une différence
de 13 % par rapport au groupe contrôle. Des résultats similaires ont été obtenus par un essai anglais (6). Il n’existe pas de
différence en faveur d’un bénéfice moindre pour les patientes
de 45-46 ans. Les controverses sur le dépistage du cancer du
sein des femmes de 40 ans sont évoquées par Berry (7). Des
recommandations pour le dépistage des patientes de 40 ans ont
été publiées en se basant sur les risques (8).
Chez les femmes présentant un risque élevé de cancer du sein,
fondé sur l’histoire familiale, la mastectomie prophylactique
peut réduire de façon significative l’incidence du cancer du
sein (9). À la Mayo Clinic, 639 femmes ont eu une mastectomie prophylactique : 214 ont été considérées à haut risque et
425 à risque modéré. Chez les patientes à haut risque (un cancer du sein ou plus dans la famille proche, âge jeune au diagnostic, histoire familiale de cancer de l’ovaire, cancer du sein
chez l’homme), la réduction d’incidence de cancer du sein est
estimée à au moins 90 %. Chez les femmes porteuses de la
mutation BRCA1, l’ovariectomie bilatérale prophylactique est
associée à un risque moindre de cancer du sein, probablement
par réduction de l’imprégnation hormonale (10).
L’essai P1 du NSABP, qui étudie l’impact de la prise prophylactique de tamoxifène sur l’incidence du cancer du sein chez
13 388 femmes à risque, a fait l’objet d’une publication sur la
qualité de vie des patientes. Les bouffées de chaleur sont nettement augmentées ainsi que les troubles dans la sexualité des
femmes traitées comparées au groupe contrôle. En revanche,
les troubles dépressifs ou les prises de poids ne sont pas accrus
(11). Une analyse focalisée sur les 15 % environ de la population qui avaient des antécédents d’hyperplasie atypique (HA)
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(9 %) ou de cancer lobulaire in situ (CLIS) (6 %) a été présentée par Wickerham, à l’ASCO (12). Une réduction des taux de
cancers invasifs a été obtenue, mais sans différence pour les
non invasifs. Au total, le risque de développer un cancer avec
le recul actuel de l’étude est réduit de 66 % chez les femmes
avec des antécédents de CLIS et de 86 % pour celles avec des
antécédents d’HA.
Le traitement hormonal substitutif est de plus en plus discuté
après cancer du sein. L’équipe du MD Anderson a suivi une
cohorte de 319 patientes dont 39 ont reçu un traitement estrogénique deux ans après le diagnostic (13). Le traitement hormonal substitutif ne semble pas augmenter le risque d’événements. Les auteurs concluent à la nécessité d’attendre les
résultats d’essais randomisés avant de recommander cette
approche. Ces essais randomisés sont difficiles à instituer en
France et un essai prospectif au sein de la Fédération Nationale
des Centres de Lutte contre le Cancer va débuter prochainement.
FACTEURS PRONOSTIQUES ET PRÉDICTIFS
Plusieurs publications soulignent l’intérêt d’un diagnostic précoce du cancer du sein (14, 15). Dans une publication du
St Thomas Hospital, concernant 2 964 patientes, celles présentant un symptôme depuis plus de trois mois avant la première
visite ont un cancer du sein à un stade plus avancé (32 % versus 10 %) et une moins bonne survie (survie à 10 ans : 52 %
versus 47 %, p = 0,003). Cependant, à stade égal, la survie
semble identique (16). Une autre publication apporte des résultats contradictoires : un délai de trois mois n’est pas associé à
une diminution de la survie, mais il faut souligner que, dans
cette étude anglaise, ce délai était estimé entre la première
consultation de médecine générale et la consultation dans un
centre spécialisé (17).
La valeur pronostique des taux de protéases varie selon les
études. Ainsi, sur 1 245 cancers non métastatiques, un taux
élevé d’urokinase plasminogen activator (uPA), déterminé par
une technique biochimique quantitative, a une valeur péjorative sur la survie en analyse multivariée (18). Un taux élevé
d’uPA ou de son inhibiteur de type 1 (PAI-1) dans le cytosol
de 892 tumeurs a également une valeur pronostique sur la survie selon un modèle de Cox (19). La cathepsine D a également
une valeur péjorative dans une étude sur 2 810 patientes (20).
En revanche, uPA, PAI-1 et cathepsine D n’interviennent pas
dans la prédiction de la survie après récidive locale chez
1 630 patientes ayant eu un traitement conservateur (21).
Dans une étude randomisée de chimiothérapie de cancers du
sein métastatiques (173 patientes), en analyse univariée, la
phase S, le grade et la protéine BAX sont les seuls facteurs
corrélés à la réponse. En analyse multivariée, la phase S présente la corrélation la plus forte, suivie par le grade et BAX.
Le temps jusqu’à progression et la survie peuvent être en partie prédits par ces facteurs, mais la corrélation est plus faible
(22). La variation des marqueurs moléculaires a été étudiée
lors d’une chimiothérapie néoadjuvante chez 31 patientes (23).
Les patientes présentant une réponse à la chimiothérapie présentent une réduction de la prolifération plus importante que
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celles ne répondant pas. Les tumeurs présentant une augmentation des récepteurs à la progestérone ont toutes répondu. Les
facteurs prédictifs de la réponse décrits par Colleoni sont une
p53 positive, un c-erb B-2 positif, un marqueur de la prolifération (Mib 1) élevé et des récepteurs à la progestérone négatifs
(24). Ceux décrits par Chang sont l’expression des récepteurs
aux estrogènes, l’absence de c-erb B-2 et une diminution du
Ki67 (Mib 1) à J10 ou J21 du premier cycle (25).
La détection de l’activité télomérase dans les ponctions cytologiques de lésions mammaires serait un marqueur extrêmement
sensible et spécifique de malignité (26).
Une étude a montré la présence du génome EBV dans un certain nombre de cancers du sein. Le virus était présent uniquement dans les cellules tumorales et plus fréquemment associé
aux tumeurs les plus agressives. L’EBV peut être un cofacteur
dans le développement de certains cancers du sein (27).
L’association entre les altérations du gène p53 et le pronostic
des cancers du sein a été souvent étudiée, la plupart des investigateurs rapportant un pronostic plus sévère en cas de mutations somatiques, avec, cependant, des résultats différents suivant les études. Une méta-analyse fait le point des publications
(28) et la conclusion n’est pas définitive : l’étude de p53 doit
être poursuivie dans les grands essais.
De nombreuses interrogations persistent sur l’intérêt clinique
de la détermination du statut c-erb B-2 d’une tumeur mammaire. Plusieurs publications soulignent l’importance d’une
méthode fiable pour la détection de l’amplification et de la surexpression de c-erb B-2 (29, 30). Au niveau génique, la
méthode FISH et la RT-PCR semblent fiables et reproductibles
(29, 31, 32). Au niveau protéique, l’immunohistochimie est la
méthode la plus utilisée, et probablement la moins chère.
Cependant, il existe une variabilité dans les résultats entre les
différents anticorps utilisés et avec un même anticorps, et une
variabilité dans l’interprétation des résultats. Notamment, le
manque de spécificité du DAKO test, approuvé par la FDA,
entraîne une augmentation du taux des faux positifs (33).
Pour certains, la surexpression de c-erb B-2 serait un marqueur
indépendant de résistance à l’hormonothérapie dans les cancers du sein. Dans une publication de l’ICRF, 241 patientes
porteuses de tumeurs avancées ont été traitées lors de la première rechute par TAM ; le taux de réponse objective et le
temps jusqu’à progression sont significativement moins bons
chez les patientes dont les tumeurs surexpriment c-erb B-2 par
rapport à celles dont les tumeurs ne surexpriment pas c-erb B-2
(38 % versus 56 %, p = 0,02 ; 4,1 mois versus 8,7 mois,
p < 0,001) (34). Une autre étude présentée à l’ASCO suggère
que le tamoxifène adjuvant bénéficie aux patientes dont les
tumeurs ne le surexpriment pas (risque relatif de récidive de
0,65) et non aux patientes c-erb B-2 positives (RR : 1,9) (35).
En revanche, l’étude de Muss, portant sur 741 patientes de
l’essai 8 541 du CALGB ne montre pas d’interaction entre
l’expression de c-erb B-2 et l’action du tamoxifène (36).
Un effet favorable des anthracyclines chez les patientes c-erb
B-2+ a été décrit. En revanche, l’étude de Ménard (37) montre
un bénéfice du CMF adjuvant, même chez les patientes c-erb
B-2+, sur 481 patientes dans une analyse rétrospective. C-erb
B-2 semble un bon facteur de prédiction de la réponse aux
anthracyclines si une dose d’au moins 50 mg/m2 est donnée, ce
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
qui est retrouvé dans plusieurs posters comparant un CMF à
une chimiothérapie.
La détection de micrométastases dans la moelle de
350 patientes porteuses d’un cancer mammaire localisé, prélevées lors de l’intervention initiale, a une valeur pronostique sur
la survie globale en analyse univariée dans une étude avec
12 ans de suivi médian. Cependant, la valeur pronostique disparaît lors de l’analyse multivariée au profit de facteurs classiques comme le statut ganglionnaire ou le grade SBR. L’intérêt de ce facteur reste à étudier dans le suivi des patientes et
doit être amélioré en augmentant la spécificité des méthodes
de détection (38). Une revue de synthèse a été publiée par
Braun spécifiquement pour le cancer du sein (39). La valeur
pronostique de la détection par immunohistochimie de micrométastases dans les ganglions axillaires a été montrée par
Cote : chez 20 % des patientes, les ganglions jugés négatifs par
les techniques standards devenaient positifs avec cette
méthode (40).
CHIRURGIE
De larges études ont été publiées concernant le ganglion sentinelle, utilisant une technique avec un colloïde marqué au technétium 99. L’étude de Krag a porté sur 443 patientes (41), le
ganglion sentinelle a été identifié dans 93 % des cas et la spécificité était de 100 %. En revanche, la sensibilité n’est que de
89 %, c’est-à-dire qu’il y a eu 13 cas de faux négatifs sur les
114 cas ayant un envahissement ganglionnaire mis en évidence
par un curage classique. L’étude de Veronesi incluait
376 patientes, l’identification du ganglion sentinelle a été possible dans 98,7 % des cas et 12 cas de faux positifs ont été
observés, soit 6,7 % des 180 patientes avec un envahissement
ganglionnaire (42). Dans l’étude de Reynolds portant sur
222 patientes, la recherche de micrométastases a été réalisée
dans le ganglion sentinelle. Aucune des 18 patientes avec une
tumeur de moins de 2 cm et une atteinte micrométastatique du
ganglion sentinelle n’avait d’atteinte d’un autre ganglion (43).
La technique du ganglion sentinelle est séduisante car elle permettrait de limiter la morbidité liée à un curage ganglionnaire
extensif. Elle est cependant très dépendante de l’opérateur et
nécessite l’acquisition d’une grande expérience par le chirurgien (44).
Chez 469 patientes ayant bénéficié d’une chirurgie conservatrice ± irradiation pour un carcinome in situ, une marge saine
de plus de 10 mm est associée à un risque de récidive locale de
4 %. L’irradiation ne semble avoir aucun rôle chez ces
patientes. En revanche, elle paraît indiquée pour les tumeurs
avec une marge de moins de 1 mm (45).
RADIOTHÉRAPIE
L’essai danois DBCG 82c publié par M. Overgaard a comparé
chez 1 460 patientes l’hormonothérapie adjuvante seule à
l’association d’une hormonothérapie et d’une radiothérapie.
L’irradiation de la paroi thoracique ainsi que des aires ganglionnaires après mastectomie chez des patientes ménopausées
aux stades II et III permet de réduire les récidives locales mais
augmente aussi la survie globale (46). Les facteurs de risque
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
de rechute locale, après mastectomie, chez des patientes présentant un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire
traité par chimiothérapie plus ou moins tamoxifène sans irradiation, sont représentés par la taille de la tumeur, l’importance
de l’envahissement ganglionnaire, l’absence de récepteurs hormonaux et le nombre de ganglions prélevés (47). Ces patientes
devraient recevoir une radiothérapie postopératoire. La question de l’irradiation postmastectomie chez les patientes ayant
un à trois ganglions envahis reste sans réponse (48).
Les cas de 96 patientes présentant une rechute locale isolée ont
été analysés rétrospectivement (49). L’absence d’envahissement ganglionnaire au moment de la rechute et un traitement
systémique sont associés à une meilleure survie sans récidive
et globale. Deux études, l’une québécoise sur 2 030 patientes
(50) et l’autre française sur 528 patientes (51), montrent
l’impact péjoratif de la récidive locale sur la survie globale.
Une modélisation mathématique menée à l’Institut GustaveRoussy sur une étude rétrospective (4 000 patientes n’ayant
pas reçu de traitement adjuvant de 1954 à 1975) étayerait
l’hypothèse d’un effet direct de la récidive locale sur l’apparition de métastases plutôt que celle considérant qu’elle n’est
qu’un marqueur d’une plus grande agressivité de la maladie
(52). La récidive locale constituerait bien une nouvelle source
de dissémination métastatique.
TRAITEMENT NÉOADJUVANT ET ADJUVANT
Traitement néoadjuvant
La valeur pronostique de la réponse histologique complète
après chimiothérapie néoadjuvante a été confirmée dans une
série publiée par Kuerer (53) dans des tumeurs localement
avancées. La survie était de 90 % à cinq ans chez les patientes
répondeuses contre 60 % chez les répondeuses incomplètes.
La place des taxanes dans la chimiothérapie néoadjuvante suscite beaucoup d’intérêt et fait l’objet de plusieurs essais coopératifs. Ainsi, un essai multicentrique français de phase II randomisée a testé une association d’adriamycine et de paclitaxel
(AT) dans des tumeurs opérables (54). Le bras de référence
était constitué par une association d’adriamycine et de cyclophosphamide (AC) et 242 patientes ont été incluses. Le taux de
réponse clinique complète était de 14 % dans le bras AT contre
9 % dans l’AC, le taux de pCR de 16 % dans l’AT contre 10 %
dans l’AC. Les taux de réponse clinique et de traitement
conservateur étaient respectivement de 85 % et 58 % dans le
bras AT contre 66 % et 45 % dans le bras AC. Au total, l’association de l’adriamycine au paclitaxel semble supérieure au
schéma de référence de type AC sans qu’une conclusion définitive puisse être tirée en l’absence d’un essai de phase III.
Le docétaxel fait également l’objet de nombreux essais comme
le NSABP B27, qui évalue son adjonction à l’association AC.
L’association docétaxel-adriamycine entraîne un taux de
réponse objective de 93 %, dont 33 % de réponses complètes,
permettant la conservation mammaire chez 59 % des patientes
(55). Chez 40 patientes, une association combinée ou séquentielle de docétaxel-adriamycine a donné également 87 % de
réponse, dont 20 % de réponses cliniques complètes (56). Le
rôle du docétaxel en néoadjuvant a fait l’objet d’une revue par
211
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Costa (57). Les taux de réponse objective sont donc importants
mais demandent à être validés dans des essais de phase III.
L’absence d’impact sur la survie globale de la chimiothérapie
néoadjuvante par rapport à la chimiothérapie adjuvante, montrée dans l’essai du NSABP B18 en 1998, est confirmée par les
résultats de deux autres essais randomisés. Les résultats avec
10 ans de suivi médian de l’essai bordelais comparant la chimiothérapie néoadjuvante à la chimiothérapie adjuvante après
mastectomie dans les tumeurs opérables de plus de 3 cm ont
été publiés par Mauriac et coll. (58). Le taux de conservation
mammaire à long terme est de 45 % avec le traitement néoadjuvant et il n’existe aucune différence en survie entre les deux
groupes. La survie est également équivalente entre les deux
bras d’un essai britannique avec un recul de quatre ans chez
309 patientes ; le taux de mastectomie est significativement
réduit dans le groupe néoadjuvant (59).
Traitement adjuvant
L’essai B24 du NSABP a montré l’intérêt de l’adjonction du
tamoxifène en adjuvant après un traitement par tumorectomie
et radiothérapie pour les carcinomes intracanalaires. Avec un
recul de 6 ans, cette étude sur 1 804 patientes montre une
réduction par le tamoxifène de l’apparition de carcinomes
invasifs dans le sein homo- ou controlatéral par rapport au
groupe placebo (60).
Chez les patientes postménopausées avec un envahissement
ganglionnaire, l’addition d’épirubicine au tamoxifène entraîne
une amélioration de la survie sans récidive par comparaison au
tamoxifène seul (61). L’équipe de L. Norton a montré la faisabilité d’une chimiothérapie adjuvante séquentielle intensive
avec quatre cycles d’adriamycine à 75 mg/m2 seule toutes les
trois semaines suivie de trois cycles de cyclophosphamide à
3 g/m2 tous les 15 jours avec du G-CSF (62).
INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE
Le congrès de l’ASCO 1999 a été marqué par les présentations
consacrées aux essais d’intensification thérapeutique avec
autogreffe dans le cancer du sein. En dehors d’une étude sudafricaine qui montrerait un bénéfice avec cette procédure, les
autres essais paraissent actuellement négatifs.
Ainsi, dans le cancer du sein métastatique, l’essai PBT 1 comparait la chimiothérapie haute dose à un CMF d’entretien après
l’obtention d’une réponse à un traitement d’induction par CAF
ou CMF (63). Cet essai randomisé n’a montré aucun bénéfice
en termes de survie sans progression (9,6 mois contre 9 mois)
et de survie globale (24 mois contre 25 mois) de l’autogreffe
avec réinjection de cellules souches périphériques dans le cancer du sein métastatique ayant répondu à une première chimiothérapie conventionnelle “d’induction”. Pour les patientes en
réponse complète, cet essai ne permet pas de conclure définitivement à l’absence de bénéfice en raison du faible effectif de
ce sous-groupe.
L’étude française PÉGASE 4 comparait la chimiothérapie
haute dose avec réinjection de cellules souches chez
61 patientes de moins de 60 ans ayant un cancer du sein métastatique, en réponse complète ou partielle après 4 à 6 cycles de
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chimiothérapie conventionnelle de première ligne métastatique
(64). Les médianes de survie sans progression étaient en
faveur du bras intensification (20 mois versus 35,3 mois ;
p = 0,01 à 3 ans et 0,06 à 5 ans). La différence en survie globale n’était pas significative. L’intensification pourrait permettre d’augmenter la durée de la survie sans traitement.
L’intérêt de l’intensification d’emblée reste donc à explorer,
permettant peut-être de réduire le temps sous traitement, même
si la survie globale est inchangée.
Enfin, une étude rétrospective a comparé les données sur la
chimiothérapie conventionnelle aux données sur la chimiothérapie haute dose dans le cancer du sein métastatique par l’analyse des registres des patientes du CALGB (Cancer And Leukemia Group B) et de l’ABMTR (American Bone Marrow
Transplant Registry) sans montrer de différence significative
(65).
En situation adjuvante chez les patientes de mauvais pronostic
(envahissement axillaire majeur), une étude hollandaise randomisée chez 97 patientes est la seule publiée. Elle a comparé
7 cures de FEC 120 contre 3 cures de FEC 120 suivies d’une
autogreffe avec cellules souches périphériques. Avec un recul
médian de 49 mois, il n’y avait aucune différence entre les
deux bras en survie sans récidive ou survie globale (66). Les
autres études ont été présentées à l’ASCO. Une étude randomisée prospective comparait deux combinaisons d’alkylants
(CPB), soit à dose intermédiaire, soit à forte dose (HD) en
consolidation après un CAF chez 785 patientes ayant un cancer du sein de stade II ou IIIA avec plus de 10 ganglions envahis (67). Le suivi médian était de 42 mois. Aucune différence
en survie globale ou en survie sans récidive n’a été observée.
On observe une diminution des rechutes dans le bras haute
dose : 21,6 % contre 32,2 % sans répercussion sur la mortalité
globale, peut-être en rapport avec la forte mortalité toxique
dans le bras haute dose (41 récidives évitées ou retardées
contre 31 morts toxiques). Un recul supplémentaire d’encore
deux ans est indispensable avant de pouvoir conclure définitivement.
Une étude randomisée sur 525 patientes du Scandinavian
Breast Group (SBG 9401) comparait une chimiothérapie adjuvante haute dose avec réinjection de cellules souches à un FEC
avec escalade et adaptation de doses (68). Dans le bras sans
intensification, les doses de chimiothérapie étaient adaptées.
Le bras de référence était un bras de chimiothérapie “intensifié”. L’étude comparait un cycle de haute dose contre 6 cycles
à dose élevée. Le recul est faible (environ 2 ans). Si l’équivalence est démontrée, une chimiothérapie haute dose pourrait
être plus indiquée en raison du raccourcissement de la durée de
traitement avec un bénéfice éventuel en qualité de vie.
Enfin, un troisième essai a comparé une chimiothérapie haute
dose (CNVp) en adjuvant au CAF dans les cancers du sein à
haut risque (69). Le suivi médian était de 5,4 ans. Un bénéfice
significatif en survie sans récidive et en survie globale était
observé en faveur du bras avec chimiothérapie haute dose avec
réinjection des cellules souches. Cette intensification était réalisée d’emblée, sans chimiothérapie d’induction, en tandem à
un mois d’intervalle. Cet essai montrait une différence signifiLa Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
miothérapie est plus efficace qu’une monochimiothérapie, et
une chimiothérapie sous-dosée est moins efficace qu’un
schéma standard.
cative en faveur de l’intensification d’emblée. Le bras de référence était une véritable chimiothérapie standard (FAC 50 ou
FEC 70), dont on sait maintenant qu’elle est insuffisante pour
les patientes avec plus de trois ganglions envahis.
En conclusion, les chimiothérapies intensifiées avec autogreffe
ne peuvent être actuellement recommandées en dehors d’essais
thérapeutiques.
Taxanes
De nombreux essais de phase II en monothérapie ou en association ont été publiés. Ils sont résumés dans les tableaux I et
II. Les administrations hebdomadaires des taxanes sont testées
dans la perspective d’un traitement associé au trastuzumab.
Parmi les essais de phase III, l’essai comparant docétaxel à
mitomycine-vinblastine a été publié après sa présentation à
l’ASCO l’an dernier (73). Le docétaxel est supérieur à l’association en termes de réponse, de temps jusqu’à progression et
de survie.
Une étude de phase III multicentrique de 429 patientes comparant doxorubicine et docétaxel (AT) à doxorubicine et cyclophosphamide (AC) en première ligne de chimiothérapie dans
le cancer du sein métastatique a été présentée à l’ASCO, par
Nabholtz (74). Cette étude montrait la supériorité de l’association doxorubicine-docétaxel en termes de temps jusqu’à progression (29 % sans progression à un an contre 19 % ;
p = 0,015), de réponse objective (p = 0,012), y compris dans
les formes à pronostic plus défavorable comme les atteintes
viscérales ou les patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante.
TRAITEMENT DES CANCERS MÉTASTATIQUES
Hormonothérapie
Les inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdiens ont clairement
leur place en seconde ligne d’hormonothérapie dans les cancers du sein métastatiques (70). Les inhibiteurs stéroïdiens de
l’aromatase ont également démontré leur efficacité. Leur place
respective dans la stratégie et leur éventuel passage en première ligne ou en situation adjuvante font l’objet d’essais randomisés actuellement en cours. Une bonne revue générale a
été publiée par Osborne sur le tamoxifène (71).
Chimiothérapie
Une méta-analyse sur la chimiothérapie dans le cancer du sein
métastatique a été réalisée sur les données de 31 500 patientes
incluses dans différents essais randomisés (72). Les résultats
de l’étude sont modestes : en termes de survie, une polychiTableau I. Taxanes : essais en monothérapie.
Essai
Essai
N
N
Schéma/dose
(mg/m2)2)
Schéma/dose (mg/m
Ligne
Ligne
RO
RO
Durée
(mois)
Durée (mois)
TTP
TTP
Survie
Survie
Docétaxel (TXT) (81)
377
TXT 100 (75 si haut risque)
tous les 21 jours
médiane 2 (1-7)
91 % anthra C
46 %
100 mg/m2 : 55 %
75 mg/m2 : 33 %
AnthraC R 35 %
ND
ND
6,4
Docétaxel après paclitaxel (82)
44/46
TXT 100
tous les 21 jours
18,1 (IC 95 % : 6,7-29,5)
25 % si paclitaxel 1 ou 3 h
7,2
2,5
10,5
Paclitaxel (TXL) hebdomadaire
(83)
30
TXL 100/sem.
57 % 2e ligne
53 %
(IC 95 % : 34-72)
7,5 mois
7,6 (2-11+)
ND
ND
TXT 40 mg/m2/sem.
1re ligne
41 %
ND
ND
ND
Docétaxel hebdomadaire (84)
ND : non disponible
Tableau II. Taxanes : essais en associations.
Essai
Essai
N
Schéma/dose
(mg/m2)2)
Schéma/dose (mg/m
Ligne
Ligne
RO
Durée
Durée
TTP
Survie
Survie
Docétaxel (TXT)adriamycine (85)
42
Phase I-II
TXT 50-85
DOX 40-60
1 ligne
(anthra C adjuvant 52 %)
74 %
71 sem. (15-137)
62 sem. (6+-142)
66 % à 2 ans
Docétaxelépirubicine (E) (86)
42
E 75-120
TXT 75-85
1re ligne
(pas anthracycline adjuvant)
60 %
(IC 95 % 43-65)
7 mois (3-19+)
5 mois
ND
Docétaxelmitoxantrone (87)
41
Phase I-II
TXT 75-100
Mitox 8-22
1re ligne
78 %
12,5 mois
14,5 mois
GEM 900 J1-J8
TXT 100 + G-CSF
2e et 3e ligne
54 %
3,6 (1-16) mois
8 (2-18,5) mois
Docétaxel52/52
gemcitabine (GEM) (88)
re
Paclitaxelvinorelbine (VNR) (89)
45
Paclitaxel 3h
VNR hebdo
60 %
7 mois
17 mois
Paclitaxelvinorelbine (90)
32
Paclitaxel 96 h
VNR sem. + G-CSF
50 %
6,1 mois
14,1 mois
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
213
C
A
N
C
E
R
D
Trastuzumab
Dans une étude multicentrique comportant 222 patientes, le
trastuzumab utilisée en monothérapie, en seconde ou troisième
ligne donne un taux de réponse objective de 15 % en intention
de traiter, avec revue externe (75). Une étude de phase II sur
46 patientes donnait un taux de réponse de 11 % (76). Une
étude de phase II d’une association de trastuzumab
(Herceptine®) en hebdomadaire et de paclitaxel (Taxol®) en une
heure dans les cancers du sein métastatiques surexprimant ou
non c-erb B-2 montrait l’efficacité et la faible toxicité de cette
association, essentiellement chez les patientes c-erb B2 + (77).
Norton a donné les résultats actualisés de l’étude de phase III
multicentrique, présentée en 1998 à l’ASCO (78), comparant
une chimiothérapie seule contre une chimiothérapie associée au
trastuzumab chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique c-erb B2+ en première ligne de chimiothérapie (essai
de phase III H0648g). Avec un plus long suivi de 29 mois, le
bénéfice en survie de l’association de la chimiothérapie au trastuzumab se confirme avec une augmentation de 25 % de la
médiane de survie (25,4 mois contre 20,3 mois). La toxicité
cardiaque était augmentée chez les patientes recevant des
anthracyclines.
En conclusion, l’addition de trastuzumab à la chimiothérapie
augmente la survie des patientes c-erb B2+. L’association initiale à la chimiothérapie semble essentielle car le bénéfice en
survie se maintient alors que 65 % des patientes dans le bras
chimiothérapie seule ont reçu ensuite du trastuzumab.
U
S
E
I
N
Une réduction des événements osseux est observée sans modification de la survie (79).
L’utilisation de clodronate per os en adjuvant a été étudiée
dans un essai randomisé finlandais chez 300 patientes à raison
de 1,6 g/jour pendant trois ans (80). Aucune réduction de
l’apparition de métastases osseuses n’a été observée dans le
groupe traité par rapport au groupe placebo. Au contraire, une
augmentation significative de l’incidence des métastases viscérales était observée dans le groupe traité. Ce résultat plutôt surprenant doit inciter à n’utiliser les bisphosphonates en adjuvant
que dans le cadre d’essais contrôlés.
En conclusion, l’année 1999 n’a pas révélé de grandes nouveautés. Marque-t-elle le début de la fin ou la fin du début pour
l’autogreffe dans le cancer du sein ? Il paraît essentiel pour
cette thérapeutique qu’elle soit évaluée dans le cadre d’essais
randomisés coopératifs multicentriques. Il est urgent pour son
avenir, plutôt que de l’utiliser chez toutes les patientes de mauvais pronostic sans distinction, de définir les sous-groupes de
patientes susceptibles d’en bénéficier, en se basant sur des critères cliniques comme la réponse complète chez les patientes
métastatiques et sur des critères biologiques comme la cinétique de prolifération, les marqueurs de chimiorésistance ou la
maladie micrométastatique résiduelle. De nombreuses questions restent aussi posées sur le protocole optimal de conditionnement (type, nombre de drogues, association ou utilisation
séquentielle), sur l’intérêt de la répétition des intensifications
ou l’intérêt de l’intensification d’emblée sans induction.
Une chose est certaine en cette fin de siècle : l’inflation des
publications et du prix des médicaments. L’utilisation plus
large des taxanes dès la première ligne métastatique chez certaines patientes et leur association éventuelle à des biothérapies très onéreuses comme le trastuzumab posent dès à présent
des problèmes économiques importants. Ces produits n’ont
montré leur efficacité qu’en phase métastatique sans entraîner
de gain en curabilité. Il convient donc de définir très précisément leurs indications, particulièrement limitées pour le trastuzumab aux patientes c-erb B2+, soit environ 20 % des
patientes, et d’attendre les résultats de leur utilisation en phase
adjuvante, seule susceptible d’augmenter les taux de guérison.
Plusieurs années sont donc encore nécessaires.
■
Nouvelles drogues
Parmi les nouveaux agents, les publications concernent essentiellement la capécitabine, forme orale d’une prodrogue du
5 fluoro-uracile métabolisé au niveau tumoral, et les doxorubicines liposomales (tableau III).
BISPHOSPHONATES
Un essai randomisé a étudié, chez 372 patientes métastatiques
avec au moins une lésion lytique, l’apport d’une perfusion
mensuelle de 90 mg de pamidronate contre placebo dans le
cadre du Protocol 18 de l’Aredia Breast Cancer Study Group.
Tableau III. Nouveaux agents : capécitabine et doxorubicine liposomale.
Essai
Essai
N
N
Ligne
Ligne
Schéma-dose (mg/m2)
Schéma/dose (mg/m2)
RO
RO
Durée
deDurée
réponse
DSP
TTP
Survie
Survie
Toxicité
Toxicité
Capécitabine (91)
163
≥2
dont paclitaxel
2 510 mg/m2/jour
14 jours toutes les 3 sem.
20 %
(IC 95 % : 14-28)
8,1 mois
3,1 mois
12,8 mois
Diarrhée 14 %
Synd. pieds-mains 10 %
TLC D99 (92)
52
1re ligne
135 mg bolus + G-CSF
tous les 21 jours
46 %
7,4 mois
(6,1-19,6)
6,1 mois
(5,4-7,5)
22,1 mois
(14,4-34,7)
92 % neutropénie grade 4
88 % thrombopénie
19 % mucite
38 % cardiotoxicité
TLC D99
+ cyclophosphamide
+ 5-FU (93)
41
1re ligne
TLC 60 D1
73 % (IC 95 % : 53-86) 11,2 mois
FU 500 J1-J8
cyclophosphamide 500 J1-J8
Tous les 21 jours
8,4 mois
19,4
(4,2-52+)
Mucite > grade 2 15 %
Cardiotoxicité 7 %
Neutropénie fébrile 24 %
214
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
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F
É
R
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I
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999