Les complications cardiopulmonaires des anorexigènes D

La Lettre du Cardiologue - n° 300 - octobre 1998
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urcharge pondérale réelle ou ressentie, le souhait et
parfois l’obsession de la perte de poids ont suscité un
véritable marché commercial. En 1996, aux États-
Unis, où l’obésité est devenue un phénomène de société, plus de
18 millions de prescriptions ont été délivrées concernant les ano-
rexigènes, fenfluramine et phentermine. Approuvés par la Food
and Drug Administration (FDA) en monothérapie, ces traitements
sont souvent proposés en association afin d’utiliser de plus petites
posologies de chacun, avec l’espoir de moindres effets secon-
daires. À la suite de récentes publications médicales, dont, en par-
ticulier, le New England Journal of Medicine du 28 août 1997,
ils ont suivi l’exemple malheureux de l’aminorex, générateur
d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), dans les années
60 : les laboratoires Wyeth-Ayerst ont retiré la fenfluramine et la
dexfenfluramine du marché le 15 septembre 1997. On leur attri-
bue en effet deux effets secondaires majeurs :
– L’hypertension artérielle pulmonaire, dénoncée par certains
auteurs depuis plusieurs années.
– Des valvulopathies régurgitantes, décrites plus récemment et
rappelant histologiquement les atteintes valvulaires carcinoïdes
ou celles induites par les alcaloïdes de l’ergotamine.
Ce sujet reste sensible, ainsi qu’en témoigne la controverse de la
rubrique Correspondance du New England Journal of Medicine
du 11 décembre 1997 (1).
L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE
Premières mises en garde concernant la fenfluramine :
les années 80
L’implication de la fenfluramine dans la genèse d’une HTAP a
été soupçonnée au cours des années 80 : en 1986, McMurray (2)
publie un cas d’HTAP irréversible après traitement par la fenflu-
ramine ; trois autres observations ont déjà été rapportées en 1981
(3) et en 1982 (4) : une association de “hasard” reste possible,
mais pour deux patients, la correspondance avec la mise en route
du traitement et la réversibilité à son arrêt sont troublantes. La
controverse débute entre conseils de prudence et doutes (5).
Des doutes aux certitudes : les années 90
En 1993, Brénot (6) publie, dans le British Heart Journal, l’étude
rétrospective du service de pneumologie-réanimation de l’hôpi-
tal Antoine-Béclère : sont examinés 15 cas d’hypertension arté-
rielle pulmonaire primitive (HTAPP) pour lesquels la fenflura-
mine a pu influencer l’expression et/ou le devenir de la maladie.
Il s’agit de 15 femmes, représentant 20 % des 73 patients souf-
frant d’HTAPP, toutes traitées pendant au moins trois mois par
la fenfluramine. Leurs caractéristiques cliniques sont détaillées
dans le tableau I.
DOSSIER
Les complications cardiopulmonaires des anorexigènes
● C. Adams*
* Service de cardiologie, centre hospitalier Victor-Dupouy, 69, rue du Lieu-
tenant-Colonel-Prud’hon, 95107 Argenteuil Cedex.
■La fenfluramine et la dexfenfluramine ont été retirées du
marché le 15 septembre 1997 en raison de leurs effets
secondaires cardiopulmonaires : hypertension artérielle pul-
monaire et valvulopathies régurgitantes.
■La fréquence de survenue de l’hypertension artérielle
pulmonaire augmente nettement lorsque la durée du traite-
ment anorexigène excède trois mois (odds-ratio = 23,1).
■Les lésions anatomopathologiques sont similaires à celles
de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (artériopa-
thie pulmonaire plexogénique).
■Les valvulopathies régurgitantes décrites après traitement
par les anorexigènes (association fenfluramine-phenter-
mine) s’apparentent aux valvulopathies carcinoïdes ou à
celles induites par les alcaloïdes de l’ergotamine.
■Une surveillance clinique s’avère nécessaire, même à dis-
tance de l’arrêt des anorexigènes : l’apparition d’un souffle
cardiaque ou d’un symptôme cardiovasculaire doit conduire
à la réalisation d’une échocardiographie-doppler.
POINTS FORTS
POINTS FORTS
S
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Pour 10 patientes, il existe une relation étroite entre la prise de la
fenfluramine et le développement de la dyspnée d’effort. Le cathé-
térisme droit objective une HTAP précapillaire sévère, avec une
réponse favorable à l’époprosténol 10 fois sur 15. Le devenir de
ces patientes est identique à celui des 58 sujets atteints d’HTAPP
en dehors de toute utilisation d’anorexigènes et étudiés pendant
la même période : seules 3 d’entre elles vont présenter une amé-
lioration clinique et hémodynamique à l’arrêt de la fenfluramine,
et on ne constate pas de différence significative de survie à trois
ans entre les utilisateurs de la fenfluramine et les autres patients
(respectivement 55 % et 42 %). Les lésions histologiques com-
portent dans les deux cas des critères typiques d’artériopathie pul-
monaire plexogénique.
Ainsi, les HTAPP constatées dans le cadre d’un traitement par
fenfluramine ne bénéficient pas d’un meilleur pronostic, et la
prise de cet anorexigène est considérée comme un agent étiolo-
gique potentiel pouvant précipiter le développement de l’HTAPP.
L’effet délétère d’un traitement prolongé (28 mois), l’implication
de la dexfenfluramine (isomère dextrogyre de la fenfluramine) et
la survenue des manifestations cliniques à distance du début du
traitement (deux à trois ans) sont soulignés à propos d’un fait cli-
nique (7) : la durée du traitement ne doit pas excéder trois mois
et une surveillance non invasive par échocardiographie-doppler
est préconisée (figures 1 et 2).
En 1996, est publiée dans le New England Journal of Medicine
une étude prospective effectuée en Europe (Belgique, France,
Pays-Bas et Royaume-Uni) et incluant 95 patients ayant une
HTAPP, comparés à 355 sujets contrôles (8) : 31,6 % des pre-
miers et 7,3 % des seconds ont consommé un anorexigène (le
plus souvent dexfenfluramine et fenfluramine), soit un odds-ratio
de 6,3. En présence d’une prise de traitement pendant l’année
précédant l’inclusion, l’odds-ratio atteint 10,1. On observe une
relation entre la durée du traitement et le risque d’HTAPP : pour
une durée ≤3 mois, l’odds-ratio est de 1,8 ; pour une durée
> 3 mois, l’odds-ratio est de 23,1. Ainsi, l’utilisation des ano-
rexigènes est associée à un risque accru d’HTAPP, particuliè-
rement quand la durée du traitement excède trois mois, et une
relation causale paraît difficile à écarter (tableau II).
Face à une pathologie rare (incidence annuelle HTAPP = un cas
sur 500 000 dans cette étude), le risque absolu des sujets traités
par anorexigènes pendant plus de trois mois apparaît plus de
30 fois supérieur à celui des sujets ne consommant pas ces pro-
duits. Si un traitement court (inférieur à trois mois) peut mini-
miser ces conséquences, il ne met pas à l’abri d’une évolution
péjorative : le cas d’une jeune patiente de 29 ans ayant pris pen-
dant seulement 23 jours une association fenfluramine-phenter-
mine vient d’être rapporté (9) ; l’issue malheureusement fatale a
DOSSIER
Figure 1. Échocardiographie bidimensionnelle. Coupe apicale 4 cavités.
HTAPP avec dilatation des cavités cardiaques droites et en cinétique
septum paradoxal.
Figure 2. Doppler continu (même patiente que figure 1). Flux d’insuffi-
sance tricuspide. Le gradient maximum est supérieur à 80 mmHg et la
pression artérielle pulmonaire systolique sera évaluée à 100 mmHg sur
une moyenne de plusieurs cycles et en estimant la pression auriculaire
droite à 15 mmHg.
Tableau I. Caractéristiques cliniques des 15 patientes traitées par fen-
fluramine et présentant une HTAPP (6).
❏Âge 42 ans
❏Sexe 100 % femmes
❏Délai d’apparition des symptômes
et diagnostic HTAPP 20 mois
❏Classe fonctionnelle NYHA
* I ou II 5 pts (33 %)
* III ou IV 10 pts (67 %)
❏Syncope/lipothymie 6 pts (40 %)
❏Hémoptysie 2 pts (13 %)
❏Douleur thoracique 6 pts (40 %)
❏IVD 5 pts (33 %)
❏Associations
* Syndrome de Raynaud 3 pts (20 %)
* FAN 2 pts (13 %)
* Migraines 3 pts (20 %)
HTAPP : hypertension artérielle pulmonaire primitive ;
NYHA : New York Heart Association ; pts : patientes ;
IVD : insuffisance cardiaque droite ; FAN : facteurs antinucléaires.
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conduit à une vérification anatomique, qui a constaté une arté-
riopathie pulmonaire plexogénique similaire au substrat anato-
mopathologique de l’HTAPP “classique” (tableau III) (10).
Hypothèses actuelles sur le mécanisme d’action favorisant la
survenue des HTAPP sous anorexigènes
Si, depuis les années 60 (aminorex), on reconnaît le rôle des ano-
rexigènes dans le développement de l’HTAPP, leur mécanisme
d’action reste controversé.
Les anorexigènes ont tous, à des degrés variables, des effets sym-
pathicomimétiques et sérotoninergiques : cette dernière action
entraîne un blocage de la captation cellulaire et du métabolisme
de la sérotonine, une inhibition de l’activité de la monoamine
oxydase et, plus généralement, la libération de grandes quantités
de sérotonine depuis les sites de stockage (plaquettes et axones
des neurones). La sérotonine possède un effet vasoconstricteur
sur les artères pulmonaires isolées canines ou humaines et agit
sur la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires.
Son implication repose sur la constatation de concentrations plus
élevées de sérotonine plasmatique libre chez les sujets atteints
d’HTAPP (6).
Plus récemment, une analyse parue dans le JAMA (11) a confirmé
une diminution prolongée et dose-dépendante des marqueurs de
la sérotonine axonale sous fenfluramine-dexfenfluramine pour
toutes les espèces animales testées, et quel que soit le mode d’ad-
ministration du produit : cet effet survient pour des posologies
du même ordre que celles préconisées en thérapeutique humaine,
en tenant compte de la masse corporelle et de la clairance de la
drogue.
Une seconde hypothèse est détaillée par Weir (12) à partir de
modèles animaux (rats) : les anorexigènes inhibent le courant
potassique au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires
pulmonaires et provoquent une vasoconstriction. Ce mode d’ac-
tion se rapproche de celui de l’hypoxie. Lorsque la production
endogène du NO (oxyde nitrique) est inhibée par le N nitro-L argi-
nine méthyl-ester, la réponse pressive à la dexfenfluramine est net-
tement accrue. Ainsi, sur poumon de rat isolé perfusé, les fenflu-
ramines provoquent une augmentation des pressions artérielles
pulmonaires dose-dépendante et modeste, qui, en présence d’un
inhibiteur du NO, s’intensifie significativement sous dexfenflu-
ramine : il est possible qu’il existe une susceptibilité individuelle
par diminution de production d’un vasodilatateur endogène tel que
le NO (ce qui reste spéculatif). Le mécanisme et l’expression de
la pathologie selon les individus seraient alors liés. Par ailleurs,
comme cela a été constaté sur d’autres cellules (ostéoblastes), il
peut aussi exister un effet sur la prolifération intimale.
LES ATTEINTES VALVULAIRES
Les valvulopathies régurgitantes colligées par la Mayo Clinic
sonnent le glas pour les anorexigènes
Connolly (13) publie, dans le New England Journal of Medicine
du 28 août 1997, une série de 24 femmes traitées par une asso-
ciation de fenfluramine et de phentermine, sans antécédent car-
diaque et présentant des valvulopathies inhabituelles : évaluées
en moyenne 12 mois après l’introduction du traitement anorexi-
gène, 20 patientes se plaignent de symptômes cardiovasculaires
(le plus souvent, dyspnée ou œdèmes) et 4 sont explorées uni-
quement pour l’apparition isolée d’un souffle cardiaque. Leurs
échocardiographies-doppler constatent des atteintes morpholo-
giques valvulaires pouvant intéresser les valves du cœur gauche
et/ou du cœur droit et d’aspect particulier, se rapprochant d’une
atteinte post-rhumatismale sans obstruction :
– Valve mitrale : épaississement et dôme diastolique de la grande
valve avec mobilité préservée ; épaississement et immobilité de
la petite valve ; épaississement et rétraction de l’appareil sous-
valvulaire ; cependant, régurgitation centrale sans sténose val-
vulaire associée, due à une mauvaise coaptation des valves.
– Valve aortique : épaississement et rétraction des sigmoïdes.
– Valve tricuspide : épaississement du feuillet septal plus ou
moins fixé au septum ; épaississement, dôme diastolique et dimi-
DOSSIER
Tableau III. Caractéristiques anatomopathologiques de l’artériopathie
pulmonaire plexogénique de l’HTAPP (10).
❏ Plaques athérosclérotiques dans les grandes artères pulmonaires
élastiques.
❏ Hypertrophie de la média des petites artères musculaires.
❏ Lésions de dilatation comprenant la dégénérescence de la média
avec atrophie et dilatation des lésions angiomateuses et plexiformes
et aspect veiniforme des artères musculaires hypertrophiées et habi-
tuellement obstruées.
❏ Fibrose et fibroélastose intimale avec prolifération stratifiée en
bulbe d’oignon.
HTAPP : hypertension artérielle pulmonaire primitive.
Tableau II. Utilisation des anorexigènes et odds-ratios ajustés concer-
nant le risque d’HTAPP (8).
Variables HTAPP Contrôles Odds-ratios
(95 patients) (355 patients)
%%
❏ Emploi d’un anorexigène 31,6 7,3 6,3
❏ Durée d’emploi
*≤3 mois 7,4 3,4 1,8
* > 3 mois 19,0 1,4 23,1
* indéterminée 5,3 2,5 2,6
❏ Drogue utilisée
* Dexfenfluramine 18,9 6,2 -
* Fenfluramine 6,3 1,1 -
* Diéthylpropion 3,2 0,6 -
* Clobenzorex 3,2 1,7 -
* Fenproporex 2,1 0,3 -
* Phenmétrazine 2,1 0 -
* Préparations 7,4 0 -
❏ Période d’emploi
* Récente
= année précédente 21,5 3,0 10,1
* plus lointaine 10,8 6,0 2,4
HTAPP : hypertension artérielle pulmonaire primitive.
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nution de mobilité du feuillet antérieur ; perte de coaptation res-
ponsable de la fuite tricuspide.
De plus, 8 patientes présentent, au doppler cardiaque ou au cathé-
térisme droit, une HTAP (pression systolique ventriculaire droite
de 52 à 93 mmHg).
Cinq patientes ont été opérées, et les lésions valvulaires consta-
tées s’apparentent aux valvulopathies carcinoïdes (14) ou à celles
induites par les alcaloïdes de l’ergotamine (15) : aspect macro-
scopique blanc brillant ; histologiquement, architecture valvu-
laire intacte revêtue de dépôts constitués de myofibroblastes dans
une abondante matrice myxoïde ou collagène.
Vingt-huit observations sont également rapportées par Graham
(16) dans la correspondance de ce même numéro du New England
Journal of Medicine (tableau IV). Une posologie quotidienne de
fenfluramine supérieure à 30 mg est associée à une atteinte mul-
tivalvulaire (p = 0,015), à des lésions concomitantes des valves
du cœur gauche et du cœur droit (p = 0,05) et à une HTAP (p =
0,06) ; une posologie quotidienne de phentermine, de 30 mg ou
plus, est également associée à une atteinte multivalvulaire (p =
0,02). Les lésions valvulaires ne sont en aucun cas réversibles à
l’arrêt du traitement.
La similitude avec les valvulopathies carcinoïdes ou celles
induites par les alcaloïdes de l’ergotamine suggère une phy-
siopathologie commune.
Les patients présentant une localisation cardiaque lors d’un syn-
drome carcinoïde ont des taux significativement plus élevés de
sérotonine circulante (17), et il est probable que la sérotonine
joue un rôle dans la formation des dépôts constatés à la surface
des valves cardiaques. Nous retrouvons ici l’un des mécanismes
d’action également évoqués pour expliquer le développement de
l’HTAPP : la libération rapide de la sérotonine et l’inhibition de
sa recapture favorisées par la fenfluramine et se traduisant par
une augmentation nocive de ses taux sériques, à laquelle s’ajoute
peut-être une action récepteur-agoniste.
CONCLUSION
Correspondant à une demande importante, les anorexigènes ont
été de plus en plus prescrits au cours des années 90. Malgré l’ex-
périence malheureuse de l’aminorex, responsable d’HTAPP, et
les premières publications concernant cette même complication
avec les nouveaux produits utilisés (en particulier la fenflura-
mine) dès les années 80, étayées par les séries de 1993 (6) et 1996
(8), il a fallu attendre la mise en évidence, tout récemment, de
valvulopathies régurgitantes (13) pour que soient retirées du mar-
ché, le 15 septembre 1997, la fenfluramine et la dexfenfluramine.
“L’histoire justifie ce que l’on veut. Elle n’enseigne absolument
rien...” écrivait Paul Valéry.
Il nous reste à suivre attentivement le devenir des sujets qui ont
pris ces traitements, d’autant plus si leur durée a excédé trois
mois ; en effet, le délai entre l’arrêt des anorexigènes et le dia-
gnostic de leurs complications a parfois atteint plusieurs mois,
voire plusieurs années (6, 8). Face à l’apparition d’un souffle car-
diaque ou d’un symptôme cardiovasculaire (en particulier une
dyspnée), il convient de réaliser une échocardiographie-doppler,
examen non invasif qui permettra d’analyser la morphologie et
l’état fonctionnel des valves cardiaques et d’estimer les pressions
artérielles pulmonaires en présence d’une fuite tricuspide et/ou
pulmonaire enregistrée en mode doppler (figure 3). ■
DOSSIER
Figure 3. Flux d’insuffisance tricuspide. Doppler continu. Le plus
couramment, la pression artérielle pulmonaire systolique est évaluée à
partir du gradient maximum du flux d’insuffisance tricuspide, auquel on
ajoute une estimation de la pression auriculaire droite en fonction de la
clinique et de l’analyse des veines cave inférieure et sus-hépatiques (et en
l’absence de sténose pulmonaire) : ici 60 + 10 mmHg, soit 70 mmHg.
Tableau IV. Caractéristiques de 28 femmes âgées en moyenne de 45 ans
et présentant une régurgitation valvulaire sous association fenfluramine-
phentermine (16).
Variables
❏Posologie moyenne/jour
* Fenfluramine 60 mg
* Phentermine 30 mg
❏Durée moyenne du traitement
(avant le diagnostic) 10 mois
❏Symptômes
* Dyspnée/ICC... 24 pts (86 %)
* Absents (souffle cardiaque) 4 pts (14 %)
❏Atteinte valvulaire
* Mitrale 24 pts (86 %)
* Aortique 19 pts (68 %)
* Tricuspide 11 pts (39 %)
* Pulmonaire 1 pt (4 %)
❏Atteinte d’au moins deux valves 78 %
❏Sévérité valvulopathie
Moyenne à sévère 78 %
❏Association HTAP 10 pts (36 %)
❏Chirurgie remplacement valvulaire 6 pts (21 %)
ICC : insuffisance cardiaque congestive ; pts : patients ;
HTAP : hypertension artérielle pulmonaire. .../...
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DOSSIER
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1.À partir de quelle durée de traitement par les anorexigènes existe-t-il un risque accru de développer une HTAPP ?
2. Peut-on différencier, sur le plan anatomopathologique, les HTAPP quand elles surviennent sous anorexigènes ?
3. À quelles autres atteintes valvulaires s’apparentent les valvulopathies observées sous anorexigènes ?
AUTOQUESTIONNAIRE
FMC
1. 3 mois.
2. Non, il s’agit d’un même aspect d’artériopathie pulmonaire plexogénique.
3. Les valvulopathies carcinoïdes ou celles induites par les alcaloïdes de l’ergotamine.
Réponses
NOTE DE L’AUTEUR
Ce dossier sur “Les complications cardiopulmonaires des anorexi-
gènes”, remis en février 1998, étant sous presse lors de la parution
du New England Journal of Medicine du 10 septembre 1998, on ne
peut que recommander la lecture complémentaire des trois articles
publiés dans cette revue (18, 19 et 20), complétés par l’éditorial de
R.B. Devereux (21) : ils confirment sur de larges séries de patients
avec groupes contrôles l’implication des anorexigènes dans l’appa-
rition de valvulopathies régurgitantes, essentiellement en cas de
traitements prolongés (> trois mois) ou de fortes posologies ; ils sou-
lignent l’intérêt du suivi clinique et de l’échocardiographie doppler
transthoracique pour ces sujets. ❏
.../...
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