Dossier - C. Adams 29/04/04 16:27 Page 33 D O S S I E R Les complications cardiopulmonaires des anorexigènes ● C. Adams* P ■ La fréquence de survenue de l’hypertension artérielle pulmonaire augmente nettement lorsque la durée du traitement anorexigène excède trois mois (odds-ratio = 23,1). daires. À la suite de récentes publications médicales, dont, en particulier, le New England Journal of Medicine du 28 août 1997, ils ont suivi l’exemple malheureux de l’aminorex, générateur d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), dans les années 60 : les laboratoires Wyeth-Ayerst ont retiré la fenfluramine et la dexfenfluramine du marché le 15 septembre 1997. On leur attribue en effet deux effets secondaires majeurs : – L’hypertension artérielle pulmonaire, dénoncée par certains auteurs depuis plusieurs années. – Des valvulopathies régurgitantes, décrites plus récemment et rappelant histologiquement les atteintes valvulaires carcinoïdes ou celles induites par les alcaloïdes de l’ergotamine. ■ Les lésions anatomopathologiques sont similaires à celles de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (artériopathie pulmonaire plexogénique). Ce sujet reste sensible, ainsi qu’en témoigne la controverse de la rubrique Correspondance du New England Journal of Medicine du 11 décembre 1997 (1). O I N T S P O I N T S F O R T S F O R T S ■ La fenfluramine et la dexfenfluramine ont été retirées du marché le 15 septembre 1997 en raison de leurs effets secondaires cardiopulmonaires : hypertension artérielle pulmonaire et valvulopathies régurgitantes. ■ Les valvulopathies régurgitantes décrites après traitement par les anorexigènes (association fenfluramine-phentermine) s’apparentent aux valvulopathies carcinoïdes ou à celles induites par les alcaloïdes de l’ergotamine. ■ Une surveillance clinique s’avère nécessaire, même à distance de l’arrêt des anorexigènes : l’apparition d’un souffle cardiaque ou d’un symptôme cardiovasculaire doit conduire à la réalisation d’une échocardiographie-doppler. S urcharge pondérale réelle ou ressentie, le souhait et parfois l’obsession de la perte de poids ont suscité un véritable marché commercial. En 1996, aux ÉtatsUnis, où l’obésité est devenue un phénomène de société, plus de 18 millions de prescriptions ont été délivrées concernant les anorexigènes, fenfluramine et phentermine. Approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) en monothérapie, ces traitements sont souvent proposés en association afin d’utiliser de plus petites posologies de chacun, avec l’espoir de moindres effets secon* Service de cardiologie, centre hospitalier Victor-Dupouy, 69, rue du Lieutenant-Colonel-Prud’hon, 95107 Argenteuil Cedex. La Lettre du Cardiologue - n° 300 - octobre 1998 L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE Premières mises en garde concernant la fenfluramine : les années 80 L’implication de la fenfluramine dans la genèse d’une HTAP a été soupçonnée au cours des années 80 : en 1986, McMurray (2) publie un cas d’HTAP irréversible après traitement par la fenfluramine ; trois autres observations ont déjà été rapportées en 1981 (3) et en 1982 (4) : une association de “hasard” reste possible, mais pour deux patients, la correspondance avec la mise en route du traitement et la réversibilité à son arrêt sont troublantes. La controverse débute entre conseils de prudence et doutes (5). Des doutes aux certitudes : les années 90 En 1993, Brénot (6) publie, dans le British Heart Journal, l’étude rétrospective du service de pneumologie-réanimation de l’hôpital Antoine-Béclère : sont examinés 15 cas d’hypertension artérielle pulmonaire primitive (HTAPP) pour lesquels la fenfluramine a pu influencer l’expression et/ou le devenir de la maladie. Il s’agit de 15 femmes, représentant 20 % des 73 patients souffrant d’HTAPP, toutes traitées pendant au moins trois mois par la fenfluramine. Leurs caractéristiques cliniques sont détaillées dans le tableau I. 33 Dossier - C. Adams D 29/04/04 16:27 Page 34 O S S I E R Tableau I. Caractéristiques cliniques des 15 patientes traitées par fenfluramine et présentant une HTAPP (6). ❏ Âge 42 ans ❏ Sexe 100 % femmes ❏ Délai d’apparition des symptômes et diagnostic HTAPP 20 mois Classe fonctionnelle NYHA * I ou II * III ou IV 5 pts (33 %) 10 pts (67 %) ❏ Syncope/lipothymie 6 pts (40 %) ❏ Hémoptysie 2 pts (13 %) ❏ Douleur thoracique 6 pts (40 %) ❏ IVD 5 pts (33 %) ❏ Ainsi, les HTAPP constatées dans le cadre d’un traitement par fenfluramine ne bénéficient pas d’un meilleur pronostic, et la prise de cet anorexigène est considérée comme un agent étiologique potentiel pouvant précipiter le développement de l’HTAPP. L’effet délétère d’un traitement prolongé (28 mois), l’implication de la dexfenfluramine (isomère dextrogyre de la fenfluramine) et la survenue des manifestations cliniques à distance du début du traitement (deux à trois ans) sont soulignés à propos d’un fait clinique (7) : la durée du traitement ne doit pas excéder trois mois et une surveillance non invasive par échocardiographie-doppler est préconisée (figures 1 et 2). ❏ Associations * Syndrome de Raynaud * FAN * Migraines 3 pts (20 %) 2 pts (13 %) 3 pts (20 %) HTAPP : hypertension artérielle pulmonaire primitive ; NYHA : New York Heart Association ; pts : patientes ; IVD : insuffisance cardiaque droite ; FAN : facteurs antinucléaires. Pour 10 patientes, il existe une relation étroite entre la prise de la fenfluramine et le développement de la dyspnée d’effort. Le cathétérisme droit objective une HTAP précapillaire sévère, avec une réponse favorable à l’époprosténol 10 fois sur 15. Le devenir de ces patientes est identique à celui des 58 sujets atteints d’HTAPP en dehors de toute utilisation d’anorexigènes et étudiés pendant la même période : seules 3 d’entre elles vont présenter une amélioration clinique et hémodynamique à l’arrêt de la fenfluramine, et on ne constate pas de différence significative de survie à trois ans entre les utilisateurs de la fenfluramine et les autres patients (respectivement 55 % et 42 %). Les lésions histologiques comportent dans les deux cas des critères typiques d’artériopathie pulmonaire plexogénique. Figure 1. Échocardiographie bidimensionnelle. Coupe apicale 4 cavités. HTAPP avec dilatation des cavités cardiaques droites et en cinétique septum paradoxal. 34 Figure 2. Doppler continu (même patiente que figure 1). Flux d’insuffisance tricuspide. Le gradient maximum est supérieur à 80 mmHg et la pression artérielle pulmonaire systolique sera évaluée à 100 mmHg sur une moyenne de plusieurs cycles et en estimant la pression auriculaire droite à 15 mmHg. En 1996, est publiée dans le New England Journal of Medicine une étude prospective effectuée en Europe (Belgique, France, Pays-Bas et Royaume-Uni) et incluant 95 patients ayant une HTAPP, comparés à 355 sujets contrôles (8) : 31,6 % des premiers et 7,3 % des seconds ont consommé un anorexigène (le plus souvent dexfenfluramine et fenfluramine), soit un odds-ratio de 6,3. En présence d’une prise de traitement pendant l’année précédant l’inclusion, l’odds-ratio atteint 10,1. On observe une relation entre la durée du traitement et le risque d’HTAPP : pour une durée ≤ 3 mois, l’odds-ratio est de 1,8 ; pour une durée > 3 mois, l’odds-ratio est de 23,1. Ainsi, l’utilisation des anorexigènes est associée à un risque accru d’HTAPP, particulièrement quand la durée du traitement excède trois mois, et une relation causale paraît difficile à écarter (tableau II). Face à une pathologie rare (incidence annuelle HTAPP = un cas sur 500 000 dans cette étude), le risque absolu des sujets traités par anorexigènes pendant plus de trois mois apparaît plus de 30 fois supérieur à celui des sujets ne consommant pas ces produits. Si un traitement court (inférieur à trois mois) peut minimiser ces conséquences, il ne met pas à l’abri d’une évolution péjorative : le cas d’une jeune patiente de 29 ans ayant pris pendant seulement 23 jours une association fenfluramine-phentermine vient d’être rapporté (9) ; l’issue malheureusement fatale a La Lettre du Cardiologue - n° 300 - octobre 1998 Dossier - C. Adams 29/04/04 16:27 Page 35 D Tableau II. Utilisation des anorexigènes et odds-ratios ajustés concernant le risque d’HTAPP (8). Variables ❏ Emploi d’un anorexigène HTAPP (95 patients) % Contrôles Odds-ratios (355 patients) % 31,6 7,3 6,3 7,4 19,0 5,3 3,4 1,4 2,5 1,8 23,1 2,6 18,9 6,3 3,2 3,2 2,1 2,1 7,4 6,2 1,1 0,6 1,7 0,3 0 0 - 21,5 10,8 3,0 6,0 10,1 2,4 ❏ Durée d’emploi * ≤ 3 mois * > 3 mois * indéterminée ❏ Drogue utilisée * Dexfenfluramine * Fenfluramine * Diéthylpropion * Clobenzorex * Fenproporex * Phenmétrazine * Préparations ❏ Période d’emploi * Récente = année précédente * plus lointaine HTAPP : hypertension artérielle pulmonaire primitive. conduit à une vérification anatomique, qui a constaté une artériopathie pulmonaire plexogénique similaire au substrat anatomopathologique de l’HTAPP “classique” (tableau III) (10). Tableau III. Caractéristiques anatomopathologiques de l’artériopathie pulmonaire plexogénique de l’HTAPP (10). O S S I E R des neurones). La sérotonine possède un effet vasoconstricteur sur les artères pulmonaires isolées canines ou humaines et agit sur la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. Son implication repose sur la constatation de concentrations plus élevées de sérotonine plasmatique libre chez les sujets atteints d’HTAPP (6). Plus récemment, une analyse parue dans le JAMA (11) a confirmé une diminution prolongée et dose-dépendante des marqueurs de la sérotonine axonale sous fenfluramine-dexfenfluramine pour toutes les espèces animales testées, et quel que soit le mode d’administration du produit : cet effet survient pour des posologies du même ordre que celles préconisées en thérapeutique humaine, en tenant compte de la masse corporelle et de la clairance de la drogue. Une seconde hypothèse est détaillée par Weir (12) à partir de modèles animaux (rats) : les anorexigènes inhibent le courant potassique au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires et provoquent une vasoconstriction. Ce mode d’action se rapproche de celui de l’hypoxie. Lorsque la production endogène du NO (oxyde nitrique) est inhibée par le N nitro-L arginine méthyl-ester, la réponse pressive à la dexfenfluramine est nettement accrue. Ainsi, sur poumon de rat isolé perfusé, les fenfluramines provoquent une augmentation des pressions artérielles pulmonaires dose-dépendante et modeste, qui, en présence d’un inhibiteur du NO, s’intensifie significativement sous dexfenfluramine : il est possible qu’il existe une susceptibilité individuelle par diminution de production d’un vasodilatateur endogène tel que le NO (ce qui reste spéculatif). Le mécanisme et l’expression de la pathologie selon les individus seraient alors liés. Par ailleurs, comme cela a été constaté sur d’autres cellules (ostéoblastes), il peut aussi exister un effet sur la prolifération intimale. ❏ Plaques athérosclérotiques dans les grandes artères pulmonaires élastiques. ❏ Hypertrophie de la média des petites artères musculaires. ❏ Lésions de dilatation comprenant la dégénérescence de la média avec atrophie et dilatation des lésions angiomateuses et plexiformes et aspect veiniforme des artères musculaires hypertrophiées et habituellement obstruées. ❏ Fibrose et fibroélastose intimale avec prolifération stratifiée en bulbe d’oignon. HTAPP : hypertension artérielle pulmonaire primitive. Hypothèses actuelles sur le mécanisme d’action favorisant la survenue des HTAPP sous anorexigènes Si, depuis les années 60 (aminorex), on reconnaît le rôle des anorexigènes dans le développement de l’HTAPP, leur mécanisme d’action reste controversé. Les anorexigènes ont tous, à des degrés variables, des effets sympathicomimétiques et sérotoninergiques : cette dernière action entraîne un blocage de la captation cellulaire et du métabolisme de la sérotonine, une inhibition de l’activité de la monoamine oxydase et, plus généralement, la libération de grandes quantités de sérotonine depuis les sites de stockage (plaquettes et axones La Lettre du Cardiologue - n° 300 - octobre 1998 LES ATTEINTES VALVULAIRES Les valvulopathies régurgitantes colligées par la Mayo Clinic sonnent le glas pour les anorexigènes Connolly (13) publie, dans le New England Journal of Medicine du 28 août 1997, une série de 24 femmes traitées par une association de fenfluramine et de phentermine, sans antécédent cardiaque et présentant des valvulopathies inhabituelles : évaluées en moyenne 12 mois après l’introduction du traitement anorexigène, 20 patientes se plaignent de symptômes cardiovasculaires (le plus souvent, dyspnée ou œdèmes) et 4 sont explorées uniquement pour l’apparition isolée d’un souffle cardiaque. Leurs échocardiographies-doppler constatent des atteintes morphologiques valvulaires pouvant intéresser les valves du cœur gauche et/ou du cœur droit et d’aspect particulier, se rapprochant d’une atteinte post-rhumatismale sans obstruction : – Valve mitrale : épaississement et dôme diastolique de la grande valve avec mobilité préservée ; épaississement et immobilité de la petite valve ; épaississement et rétraction de l’appareil sousvalvulaire ; cependant, régurgitation centrale sans sténose valvulaire associée, due à une mauvaise coaptation des valves. – Valve aortique : épaississement et rétraction des sigmoïdes. – Valve tricuspide : épaississement du feuillet septal plus ou moins fixé au septum ; épaississement, dôme diastolique et dimi35 Dossier - C. Adams D 29/04/04 16:27 Page 36 O S S I E R nution de mobilité du feuillet antérieur ; perte de coaptation responsable de la fuite tricuspide. De plus, 8 patientes présentent, au doppler cardiaque ou au cathétérisme droit, une HTAP (pression systolique ventriculaire droite de 52 à 93 mmHg). Cinq patientes ont été opérées, et les lésions valvulaires constatées s’apparentent aux valvulopathies carcinoïdes (14) ou à celles induites par les alcaloïdes de l’ergotamine (15) : aspect macroscopique blanc brillant ; histologiquement, architecture valvulaire intacte revêtue de dépôts constitués de myofibroblastes dans une abondante matrice myxoïde ou collagène. Vingt-huit observations sont également rapportées par Graham (16) dans la correspondance de ce même numéro du New England Journal of Medicine (tableau IV). Une posologie quotidienne de fenfluramine supérieure à 30 mg est associée à une atteinte multivalvulaire (p = 0,015), à des lésions concomitantes des valves du cœur gauche et du cœur droit (p = 0,05) et à une HTAP (p = 0,06) ; une posologie quotidienne de phentermine, de 30 mg ou plus, est également associée à une atteinte multivalvulaire (p = 0,02). Les lésions valvulaires ne sont en aucun cas réversibles à l’arrêt du traitement. La similitude avec les valvulopathies carcinoïdes ou celles induites par les alcaloïdes de l’ergotamine suggère une physiopathologie commune. Les patients présentant une localisation cardiaque lors d’un syndrome carcinoïde ont des taux significativement plus élevés de sérotonine circulante (17), et il est probable que la sérotonine joue un rôle dans la formation des dépôts constatés à la surface des valves cardiaques. Nous retrouvons ici l’un des mécanismes d’action également évoqués pour expliquer le développement de l’HTAPP : la libération rapide de la sérotonine et l’inhibition de sa recapture favorisées par la fenfluramine et se traduisant par une augmentation nocive de ses taux sériques, à laquelle s’ajoute peut-être une action récepteur-agoniste. CONCLUSION Correspondant à une demande importante, les anorexigènes ont été de plus en plus prescrits au cours des années 90. Malgré l’expérience malheureuse de l’aminorex, responsable d’HTAPP, et les premières publications concernant cette même complication avec les nouveaux produits utilisés (en particulier la fenfluramine) dès les années 80, étayées par les séries de 1993 (6) et 1996 (8), il a fallu attendre la mise en évidence, tout récemment, de valvulopathies régurgitantes (13) pour que soient retirées du marché, le 15 septembre 1997, la fenfluramine et la dexfenfluramine. “L’histoire justifie ce que l’on veut. Elle n’enseigne absolument rien...” écrivait Paul Valéry. Tableau IV. Caractéristiques de 28 femmes âgées en moyenne de 45 ans et présentant une régurgitation valvulaire sous association fenfluraminephentermine (16). Variables ❏ Posologie moyenne/jour * Fenfluramine * Phentermine 60 mg 30 mg ❏ Durée moyenne du traitement (avant le diagnostic) 10 mois ❏ Symptômes * Dyspnée/ICC... * Absents (souffle cardiaque) 24 pts (86 %) 4 pts (14 %) ❏ Atteinte valvulaire * Mitrale * Aortique * Tricuspide * Pulmonaire ❏ Atteinte d’au moins deux valves 24 pts (86 %) 19 pts (68 %) 11 pts (39 %) 1 pt (4 %) 78 % ❏ Sévérité valvulopathie Moyenne à sévère ❏ Association ❏ Chirurgie HTAP remplacement valvulaire 78 % 10 pts (36 %) 6 pts (21 %) ICC : insuffisance cardiaque congestive ; pts : patients ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire. 36 Figure 3. Flux d’insuffisance tricuspide. Doppler continu. Le plus couramment, la pression artérielle pulmonaire systolique est évaluée à partir du gradient maximum du flux d’insuffisance tricuspide, auquel on ajoute une estimation de la pression auriculaire droite en fonction de la clinique et de l’analyse des veines cave inférieure et sus-hépatiques (et en l’absence de sténose pulmonaire) : ici 60 + 10 mmHg, soit 70 mmHg. Il nous reste à suivre attentivement le devenir des sujets qui ont pris ces traitements, d’autant plus si leur durée a excédé trois mois ; en effet, le délai entre l’arrêt des anorexigènes et le diagnostic de leurs complications a parfois atteint plusieurs mois, voire plusieurs années (6, 8). Face à l’apparition d’un souffle cardiaque ou d’un symptôme cardiovasculaire (en particulier une dyspnée), il convient de réaliser une échocardiographie-doppler, examen non invasif qui permettra d’analyser la morphologie et l’état fonctionnel des valves cardiaques et d’estimer les pressions artérielles pulmonaires en présence d’une fuite tricuspide et/ou ■ pulmonaire enregistrée en mode doppler (figure 3). .../... La Lettre du Cardiologue - n° 300 - octobre 1998 Dossier - C. Adams D 29/04/04 16:27 Page 38 O S S I E R .../... N O T E D E L’ A U T E U R Ce dossier sur “Les complications cardiopulmonaires des anorexigènes”, remis en février 1998, étant sous presse lors de la parution du New England Journal of Medicine du 10 septembre 1998, on ne peut que recommander la lecture complémentaire des trois articles R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Correspondence. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997 ; 337 : 1772-6. 2. McMurray J., Bloomfield P., Miller H.C. Irreversible pulmonary hypertension after treatment with fenfluramine. Br Med J 1986 ; 292 : 239-40. 3. Douglas J.G., Munro J.F., Kitchin A.H., Muir A.L., Proudfoot A.T. Pulmonary hypertension and fenfluramine. Br Med J 1981 ; 283 : 881-3. 4. Gaul G., Blazek G., Deutsch E., Heeger H. Ein Fall von chronischer pulmonaler Hypertonie nach Fenfluramine-innahme. Wien Klin Wochenschr 1982 ; 94 : 618-22. 5. McMurray J., Bloomfield P., Miller H.C. Irreversible pulmonary hypertension after treatment with fenfluramine (correspondence). Br Med J 1986 ; 293 : 51-2. 6. Brenot F., Herve Ph., Petitpretz P., Parent F., Duroux P., Simonneau G. Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use. Br Heart J 1993 ; 70 : 537-41. 7. Ferrari E., Drai E., Jourdan J., Sanchez B., Baudouy M., Morand P. Hypertension artérielle pulmonaire sévère compliquant un long traitement par la dexfenfluramine. Arch Mal Cœur 1994 ; 87 : 285-6. 8. Abenhaim L., Moride Y., Brenot F., Rich S., Benichou J., Kurz X., Higenbottam T., Oakley C., Wouters E., Aubier M., Simonneau G., Bégaud B., for the International primary pulmonary hypertension study group. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996 ; 335 : 609-16. 9. Mark E.J., Patalas E.D., Chang H.T., Evans R.J., Kessler S.C. Fatal pulmonary hypertension associated with short-term use of fenfluramine and phentermine. N Engl J Med 1997 ; 337 : 602-6. 10. Kuida H. Hypertension artérielle pulmonaire. In : Hurst J.W. Le Cœur. Masson, Paris 1984, pour la traduction française ; 1156-62. 11. McCann U.D., Seiden L.S., Rubin L.J., Ricaurte G.A. Brain serotonin neurotoxicity and primary pulmonary hypertension from fenfluramine and dexfenfluramine. A systematic review of the evidence. JAMA 1997 ; 278 : 666-72. publiés dans cette revue (18, 19 et 20), complétés par l’éditorial de R.B. Devereux (21) : ils confirment sur de larges séries de patients avec groupes contrôles l’implication des anorexigènes dans l’apparition de valvulopathies régurgitantes, essentiellement en cas de traitements prolongés (> trois mois) ou de fortes posologies ; ils soulignent l’intérêt du suivi clinique et de l’échocardiographie doppler ❏ transthoracique pour ces sujets. 12. Weir E.K., Reeve H.L., Huang J.M.C., Michelakis E., Nelson D.P., Hampl V., Archer S.L. Anorexic agents aminorex, fenfluramine, and dexfenfluramine inhibit potassium current in rat pulmonary vascular smooth muscle and cause pulmonary vasoconstriction. Circulation 1996 ; 94 : 2216-20. 13. Connolly H.M., Crary J.L., McGoon M.D., Hensrud D.D., Edwards B.S., Edwards W.D., Schaff H.V. Valvular heart disease associated with fenfluraminephentermine. N Engl J Med 1997 ; 337 : 581-8. 14. Pellikka P.A., Tajik J., Khandheria B.K., Seward J.B., Callahan J.A., Pitot H.C., Kvols L.K. Carcinoid heart disease. Clinical and echocardiographic spectrum in 74 patients. Circulation 1993 ; 87 : 1188-96. 15. Redfield M.M., Nicholson W.J., Edwards W.D., Tajik A.J. Valve disease associated with ergot alkaloid use : echocardiographic and pathologic correlations. Ann Intern Med 1992 ; 117 : 50-2. 16. Graham D.J., Green L. Further cases of valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997 ; 337 : 635. 17. Robiolio P.A., Rigolin V.H., Wilson J.S., Harrison J.K., Sanders L.L., Bashore T.M., Feldman J.M. Carcinoid heart disease. Correlation of high serotonin levels with valvular abnormalities detected by cardiac catheterization and echocardiography. Circulation 1995 ; 92 : 790-5. 18. Khan M.A., Herzog C.A., St Peter J.V., Hartley G.G., Madlon-Kay R. et coll. The prevalence of cardiac valvular insufficiency assessed by transthoracic echocardiography in obese patients treated with appetite-suppressant drugs. N Engl J Med 1998 ; 339 : 713-8. 19. Jick H., Vasilakis C., Weinrauch L.A., Meier C.R., Jick S.S., Derby L.E. A population-based study of appetite-suppressant drugs and the risk of cardiacvalve regurgitation. N Engl J Med 1998 ; 339 : 719-24 20. Weissman N.J., Tighe J.F., Gottdiener J.S., Gwynne J.T., for The sustainedrelease dexfenfluramine study group. An assessment of heart-valve abnormalities in obese patients taking dexfenfluramine, sustained-release dexfenfluramine, or placebo. N Engl J Med 1998 ; 339 : 725-32. 21. Devereux R.B. Appetite suppressants and valvular heart disease. N Engl J Med 1998 ; 339 : 765-7. AUTOQUESTIONNAIRE FMC 1. À partir de quelle durée de traitement par les anorexigènes existe-t-il un risque accru de développer une HTAPP ? 2. Peut-on différencier, sur le plan anatomopathologique, les HTAPP quand elles surviennent sous anorexigènes ? 3. À quelles autres atteintes valvulaires s’apparentent les valvulopathies observées sous anorexigènes ? es Répons 38 1. 3 mois. 2. Non, il s’agit d’un même aspect d’artériopathie pulmonaire plexogénique. 3. Les valvulopathies carcinoïdes ou celles induites par les alcaloïdes de l’ergotamine. La Lettre du Cardiologue - n° 300 - octobre 1998