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T
Chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein
● V. Diéras*, V. Laurence*, J.Y. Pierga*
L
e principe de la chimiothérapie dans les cancers du
sein repose sur la notion qu’il s’agit d’une maladie
systémique et non purement locorégionale. Il y a
plus d’un siècle, Halsted, considérant le cancer du sein comme
une maladie locorégionale, préconisait des interventions étendues et mutilantes dans un but curatif (1). Cependant, cette
approche locorégionale s’est avérée inadéquate, ne permettant
pas de guérir les patientes présentant une tumeur du sein, même
à un stade précoce. Le principe de dissémination précoce a été
mis en évidence par Fisher, stipulant que cette dissémination
pouvait s’effectuer en dehors de la voie lymphatique, par voie
sanguine (2). Des micrométastases à distance peuvent s’observer
dans 30 à 90 % des tumeurs du sein. En effet, ces dernières
années, l’existence d’une maladie micrométastatique médullaire à des stades précoces (T1) a été caractérisée et corrélée de
façon indépendante avec la survie sans métastase (3). L’administration d’une chimiothérapie précoce pouvait donc avoir
une action sur la maladie micrométastatique. Fondée sur ces
considérations théoriques, l’administration d’un traitement
systémique (chimiothérapie ou hormonothérapie), a été initialement introduite chez les patientes présentant une tumeur du
sein à haut risque (N+) et puis chez les patientes N0. Le bénéfice à long terme de cette approche a été clairement établi (4).
Simultanément au développement de la chimiothérapie
adjuvante, la chimiothérapie néoadjuvante, ou première, ou
préopératoire a été introduite dans les cancers du sein localement avancés (5, 6). Cette approche a permis d’améliorer
le contrôle locorégional et la survie. Chez des patientes sélectionnées, un traitement conservateur était réalisable. La chimiothérapie néoadjuvante est donc devenue un standard dans les
cancers du sein localement avancés. Puis ce concept a été
introduit dans la prise en charge des cancers du sein à un stade
plus précoce (7). En effet, dans des études précliniques, Fisher
avait démontré que l’ablation de la tumeur primitive augmentait la croissance des cellules métastatiques résiduelles (8, 9).
Cet effet est attribué à un facteur de croissance sérique et il est
annulé par un traitement préopératoire par cyclophosphamide
ou tamoxifène. L’introduction d’un traitement systémique plus
rapidement après le diagnostic entraîne une amélioration des
résultats par rapport à un traitement différé (2).
* Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 5 - septembre-octobre 2002
On définit donc par chimiothérapie première ou néoadjuvante
la chimiothérapie administrée avant tout traitement locorégional.
Cette démarche est obligatoire dans les cancers du sein inflammatoires et localement avancés ; elle est par contre optionnelle
dans les cancers du sein dits “opérables”. Cette revue se focalise
sur la chimiothérapie néoadjuvante optionnelle des cancers du
sein opérables.
Les avantages théoriques de la chimiothérapie néoadjuvante
reposent sur différentes hypothèses :
– Elle permettrait une action plus rapide sur la croissance des
micrométastases, ce qui devrait entraîner une augmentation de
la survie des patientes.
– La réduction du volume tumoral, ou downstaging, induite par
la chimiothérapie donnerait la possibilité d’augmenter le taux
de conservation mammaire.
-– Ce traitement préopératoire donne l’opportunité d’évaluer la
réponse tumorale in vivo. En cas d’absence de réponse au traitement systémique, le régime inefficace peut être interrompu
pour éviter une toxicité inutile et instituer un traitement alternatif plus efficace.
– Ainsi la réponse de la tumeur primitive représente-t-elle un
marqueur de remplacement ou surrogate marker du comportement des cellules micrométastatiques disséminées à distance.
Cette hypothèse est fondée sur la relation étroite entre réponse
histologique à la chimiothérapie et survie à long terme.
Plusieurs limites potentielles ont été évoquées (10). Il s’agit :
– du surtraitement possible de certaines tumeurs ;
– du risque de progression tumorale sous chimiothérapie ;
– de la perte des facteurs pronostiques préopératoires, essentiellement les données du curage axillaire. Cependant, les données du curage axillaire restent toujours un facteur pronostique
majeur après chimiothérapie néoadjuvante (11).
Le surtraitement de la maladie est représenté essentiellement
dans les cas où la biopsie du cancer du sein ne semblerait pas
suffisante pour affirmer le caractère invasif de la tumeur. Dans
les grandes séries de la littérature, ce taux paraît très faible :
4 % dans l’étude du Royal Marsden (12) et 1,6 % dans l’étude
du NSABP B18 (13). L’utilisation de biopsies de type tru-cut
permet d’éviter, dans la très grande majorité des cas, le risque
de traiter un cancer du sein qui ne serait pas infiltrant. D’autre
part, les indications de la chimiothérapie adjuvante se sont largement étendues ces dernières années (14, 15). Selon ces
consensus, seules les tumeurs du sein de taille inférieure à 1 ou
2 cm de grade SBR1, et avec des récepteurs hormonaux positifs, ne devraient pas recevoir de chimiothérapie adjuvante. La
177
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réalisation de biopsies de tumeurs dont la taille est supérieure à
2 cm, permettant la détermination des caractéristiques histologiques, du grade, des récepteurs hormonaux, doit limiter un
surtraitement des patientes.
LA RÉPONSE OBJECTIVE À LA CHIMIOTHÉRAPIE
Plusieurs études de phase II ont démontré la faisabilité de cette
approche chez les patientes présentant une tumeur du sein à un
stade précoce (16-19). Ces études ont confirmé un taux de
réponse objective élevé et une augmentation du taux de traitement conservateur par comparaison aux contrôles historiques
(tableau I). Fondées sur ces considérations, différentes études
de phase III ont été réalisées dont l’objectif principal était de
démontrer une amélioration de la survie sans récidive et globale. Le second objectif était d’augmenter le taux de traitement
conservateur. Les premières études randomisées, réalisées
avec différents protocoles de chimiothérapie, ont donc permis
de comparer la démarche néoadjuvante à la démarche adjuvante (tableau II). Dans ces études, les taux de survie sans
récidive à 5 ans et de survie à 10 ans ne montrent pas de différence significative entre ces deux approches mais une différence en taux de traitement conservateur.
Tableau I. D’après (41).
Essai
N
Stade
Jacquillat
(16)
Bonadonna
(42)
Tubiana-Hulin
(43)
Belembaogo
(17)
Smith
(44)
Chollet
(45)
Gradishar
(35)
Tableau II.
Étude
Ragaz
250
I-IIIB
161
3 cm
150
IIIA
Protocole
VTMF
+/-A
CMF, CAF,
FEC
AVCMF
%
% réponses %
réponses histologiques réponses
complètes complètes
30
ND
71
126 Opérable
AVCF
AVCMF
84 Opérable CMF, MMM,
FEC
50 Opérable
TCNF
haut risque
33 Stade III T puis AC
17
• Mastectomie puis CMF
• 1 CMF puis chirurgie -
36
178
414
• FAC - RT - Chir
• Rt - Chir - FAC
7
17
85
69
51
30
88
18
3
85
8 cycles
Semiglazov 271 • TMF + RT
(46)
puis mastectomie - CT
• RT puis chirurgie puis TMF x 6
Mauriac (26) 272 • Mastectomie puis EMVMTV + Tam
• 3EVM-3MTV puis chirurgie
Powles (12) 212 • M3 - Chir - 3M + Tam
• Chir - 3M + Tam
Scholl (47)
77
47
N
204
4
% survie % survie
à 5 ans à 10 ans
73
74
81
78
72
88
86
NS
84
78
78
(à 4 ans)
NA
65
60
O
Tableau III.
Étude
I
N
T
N
NSABP B18 1 523
(20)
EORTC 10902 698
Van der Hage
(21)
• Chirurgie puis 4 AC
• 4 AC puis chirurgie
• Chirurgie puis 4 FEC
• 4 FEC puis chirurgie
% survie % survie
à 5 ans à 10 ans
80
NA
80
85
NA
81
Plus récemment, deux grande études, américaine (NSABP
B18) (13, 20) et européenne (EORTC 10902) (21), ont validé
cette approche en confirmant l’absence de différence en survie à
5 ans (tableau III). Cependant, dans l’approche néoadjuvante,
différents éléments semblaient avoir un impact sur la survie
sans récidive et la survie globale, la réponse complète histologique représentant le facteur plus important pour la survie (22).
ÉVALUATION DE LA RÉPONSE
Un des problèmes de la chimiothérapie néoadjuvante est l’évaluation de la réponse.
La réponse clinique est jugée selon les critères de l’OMS. Les
examens d’imagerie classique sont représentés par l’échographie
et la mammographie. Cependant, certains auteurs ont noté
l’absence de corrélation nette entre ces différents examens et la
réponse histologique (Golsdirsh annals oncol). Plus récemment,
l’apport de l’IRM est à l’étude (23) de même que l’échographie
pulsée et le PET-scan (24, 25).
La réponse histologique doit être appréciée au niveau de la
tumeur et des ganglions. Il existe différentes classifications rendant
parfois difficile la comparaison entre les études (tableau IV).
Tableau IV. Différentes classifications des réponses histologiques.
Auteur
Année
Chevallier (49)
1993 pCR : réponse ganglionnaire incluse
Miller et Payne (37) 1994
Sataloff (50)
1995
Honkoop (51)
1998 pCR : réponse ganglionnaire incluse
Fisher (20)
1998
Kuerer (52)
1999
AUGMENTATION DU TAUX DE CONSERVATION MAMMAIRE
ET RISQUE DE RECHUTE LOCALE
Initialement, la chimiothérapie néoadjuvante a été développée
essentiellement dans ce but et les premières études randomisées
ont confirmé l’augmentation du taux de traitement conservateur
par la chimiothérapie néoadjuvante. Cependant, une des questions posées est le risque de rechute locale après traitement
conservateur postchimiothérapie. Dans l’essai B18 du NSABP,
le taux de traitement conservateur est de 68 % dans le bras
néoadjuvant versus 60 % dans le bras adjuvant (22). L’incidence cumulée de rechute locale est de 9,9 % dans le bras
néoadjuvant versus 7,1 % dans le bras adjuvant, différence non
statistiquement significative (p = 0,11). Cependant, il faut souligner que dans cet essai il existait une forte proportion de
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 5 - septembre-octobre 2002
OPPORTUNITÉ D’ÉVALUER LA RÉPONSE TUMORALE IN VIVO
Dans une série rétrospective de l’Institut Curie, la survie globale paraît corrélée à la réponse clinique (p < 0,0001) (27).
Cependant, la réponse clinique est parfois d’appréciation difficile.
Dans l’essai B18 du NSABP, 36 % (n = 249) des patientes ont
présenté une réponse complète clinique. Parmi elles, on notait
9 % de réponse histologique complète, 4 % de réponse majeure
(carcinome in situ) et, dans 23 % des cas, la persistance d’un
contingent infiltrant. Le taux de réponse complète histologique
(réponse complète + persistance in situ) est de 13 %. Le critère
de la réponse histologique complète paraît être le meilleur
facteur pronostique en termes de maladie sans récidive
(p = 0,00005) et de survie globale (p = 0,0008) (20, 22). La
réponse histologique est également retrouvée comme facteur
pronostique majeur dans une série française publiée récemment (28). La réponse peut être appréciée également au niveau
de la maladie micrométastatique (29). La persistance de cellules micrométastatiques médullaires après chimiothérapie
néoadjuvante apparaît comme un facteur de mauvais pronostique,
ce qui conforte dans l’idée que ces cellules micrométastatiques
sont quiescentes et donc peu sensibles à la chimiothérapie.
PERSPECTIVES
Augmentation du taux de réponse complète histologique
avec comme corollaire l’augmentation de la survie
La réponse complète histologique apparaissant comme le
meilleur facteur pronostique à l’égard de la survie, les
approches thérapeutiques des dernières années se sont focalisées
sur l’augmentation de la réponse et donc l’introduction de nouveaux agents. Les taxanes représentant une classe d’agents
actifs dans le cancer du sein métastatique, leur utilisation en
néoadjuvant a été évaluée dans de nombreux essais de phase II
(30-34). Cependant, l’inclusion des taxanes, soit en monothérapie, soit en association avec les anthracyclines, n’a pas
conduit à une augmentation significative des taux de réponse
histologique, de 5 à 13 % (35, 36). En fait, les approches
séquentielles semblent plus intéressantes, permettant d’administrer des agents à leur dose optimale et d’évaluer plus précisément l’apport de ces nouveaux agents dans la stratégie thérapeutique néoadjuvante.
Dans cette optique, le but de l’essai du groupe d’Aberdeen
était de déterminer si l’introduction du Taxotère® dans un proLa Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 5 - septembre-octobre 2002
tocole de chimiothérapie néoadjuvante entraînerait un bénéfice
en survie chez les patientes présentant une tumeur du sein non
accessible à un traitement conservateur ou localement avancée
(37). Les patientes présentant une tumeur du sein (T2 > 4 cm,
T3 ou T4) ont reçu 4 cycles de CVAP (cyclophosphamide,
vincristine, doxorubicine, prednisone). Après évaluation de la
réponse clinique, les patientes présentant une réponse partielle
ou une réponse complète étaient randomisées entre 4 cycles
supplémentaires de CVAP ou 4 cycles de Taxotère ® . Les
patientes ne présentant pas de réponse recevaient 4 cycles de
Taxotère®. Cent soixante-sept patientes ont été incluses dans
l’étude, 162 patientes étaient éligibles, 104 patientes ont
présenté une réponse et ont été randomisées. Le suivi médian
est de 38 mois (24-52). Les taux de réponses clinique et
pathologique ont été significativement supérieurs dans le bras
Taxotère® : 94 % de réponse clinique avec le Taxotère® contre
66 % avec le CVAP. Le taux de réponse histologique complète
est passé de 18 % après 8 cures de CVAP à 34 % avec 4 CVAP
puis 4 Taxotère®. De même, l’avantage en survie se manifeste
dans le bras Taxotère® (figure 1). Une chimiothérapie adjuvante
avec Taxotère ® suivant un traitement par anthracyclines
entraîne une meilleure survie sans récidive et survie globale par
comparaison au groupe recevant le protocole avec anthracyclines. De même, le NSABP dans le protocole B27 a testé
l’apport de 4 cycles de Taxotère® dans la stratégie néoadjuvante par rapport au bras contrôle du NSABP B18 (38). Dans
cet essai, 2 411 patientes ont été randomisées entre trois bras
de traitement : (I) 4 AC (adriamycine 60 mg/m2, cyclophosphamide 600 mg/m2) puis chirurgie ; (II) 4 AC plus 4 cycles de
Taxotère® (100 mg/m2) puis chirurgie ; (III) 4 AC, chirurgie
puis 4 cycles de Taxotère®. L’addition de Taxotère® augmente
de façon significative le taux de réponse objective de 60 %, de
réponse complète pathologique de 87 % et le downstaging
ganglionnaire est de 15 %. L’analyse finale permettra de
conclure si ce bénéfice en réponse se traduit par un bénéfice en
survie et de déterminer quel sous-groupe de patientes bénéficierait le plus de l’apport du Taxotère®. De même, compte tenu
des résultats observés en phase métastatique, certains essais
évaluent l’apport du trastuzumab en situation néoadjuvante
chez les patientes présentant une surexpression de c-erbB-2
(39).
1,0
Réponse initiale de CVAP
randomisation du docétaxel
0,9
Probabilité
tumeur T1 (29 %) (13). Dans l’essai de Bordeaux, les patientes
étaient randomisées entre mastectomie première suivie de
chimiothérapie adjuvante, sans radiothérapie (groupe A :
138 patientes) versus chimiothérapie adjuvante puis radiothérapie en cas de réponse complète, tumorectomie associée à
la radiothérapie en cas de réponse partielle avec tumeur résiduelle ≤ 2 cm, mastectomie en cas de tumeur résiduelle > 2 cm.
Le taux de conservation mammaire à 10 ans était de 91 % versus
74 % respectivement pour la mastectomie première et la chimiothérapie néoadjuvante (26).
p = 0,022
0,8
Réponse initiale de CVAP
randomisation du docétaxel
0,7
Pas de réponse de CVAP
crossover du docétaxel
0,6
Durée (semaines)
Figure 1. Survie sans progression (cité par [48]).
179
M
I
S
E
A
U
PRÉDICTION DE LA RÉPONSE ET PERSONNALISATION
DU TRAITEMENT
Les facteurs pronostiques et prédictifs lors des traitements
néoadjuvants sont mieux précisés et devraient permettre
d’adapter le traitement aux caractéristiques tumorales des
patientes. Un élément pronostique majeur est représenté par le
degré d’envahissement ganglionnaire après traitement
néoadjuvant (11). Dans cette étude, la survie globale est reliée
de façon significative au nombre de ganglions positifs
(p < 0,0001). Dans l’étude d’Aberdeen, le principal facteur
prédictif de la réponse histologique est l’absence de récepteurs
aux estrogènes (p = 0,01) (37). De même, dans une étude
rétrospective de l’Institut Curie, les facteurs prédictifs de la
réponse clinique sont la taille tumorale, le grade histologique
et l’absence de récepteurs hormonaux (27).
Dans un futur proche, la prédiction de la réponse se fera sur
des marqueurs individuels, pathologiques et biochimiques,
permettant la définition d’index prédictifs. L’imagerie fonctionnelle pourrait jouer un rôle dans l’évaluation précoce de la
réponse, permettant d’adapter le traitement avant la chirurgie.
Enfin, la caractérisation du profil génétique des tumeurs permettrait, dans l’idéal, un traitement personnalisé (40).
De nombreuses questions restent posées en situation néoadjuvante :
– traitement concomitant versus séquentiel ;
– apport des taxanes ;
– durée optimale de traitement ;
– rôle d’un traitement postopératoire “adjuvant postadjuvant”
en fonction des résultats histologiques ;
– nouvelles associations, notamment les sels de platine et
le trastuzumab, chez les patientes dont la tumeur surexprime
c-erbB-2 ;
– rôle potentiel d’une intensification dans les tumeurs très prolifératives ;
– association à une hormonothérapie dans les tumeurs RH+
(séquentielle ou concomitante) ;
– place du ganglion sentinelle (avant ou après chimiothérapie
néoadjuvante).
CONCLUSION
La chimiothérapie néoadjuvante présente potentiellement un
meilleur index thérapeutique que la chimiothérapie adjuvante.
Elle entraîne un contrôle locorégional, une survie sans récidive
et une survie à long terme similaires à la chimiothérapie adjuvante. De plus, l’approche néoadjuvante fournit plusieurs
avantages thérapeutiques majeurs. Un des principaux est la
possibilité d’évaluer la réponse in vivo. De plus, la réduction
tumorale améliore la possibilité de traitement conservateur.
Actuellement, plusieurs questions restent en suspens. Nous
avons besoin de développer de meilleurs marqueurs biologiques pour être plus sélectifs dans nos approches. Le rôle de
l’hormonothérapie préopératoire n’a pas encore été défini mais
devrait être établi dans des essais cliniques : avant, pendant la
180
P
O
I
N
T
chimiothérapie ou après. Après chimiothérapie néoadjuvante,
la séquence thérapeutique optimale n’est pas clairement définie
(association de différentes modalités, addition de cycles de
chimiothérapie supplémentaires ou différents). Le suivi à plus
long terme des essais, comme le NSABP B27, devrait permettre
de répondre en partie à cette question. Le rôle du ganglion sentinelle est en cours d’évaluation dans cette approche. De plus,
l’amélioration des connaissances en biologie moléculaire
conduit à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
Des anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes spécifiques, des oncogènes, des facteurs de croissance ou leurs
récepteurs, des agents affectant la transmission des signaux
(par exemple les inhibiteurs de la tyrosine-kinase et de farnésyl
transférase) ou l’angiogenèse tumorale et l’apoptose ouvrent la
possibilité de stratégies thérapeutiques innovantes et potentiellement plus sélectives dans le traitement initial des cancers du
sein.
■
R
É F É R E N C E S
B
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Avec ce numéro sont routés : un encart Glivec (sous la couverture), un Infos Congrès 7e Congrès de l’European Hematology Association, réalisé en collaboration
avec les laboratoires Schering AG, un encart de 4 pages du GERCOR, un supplément “Actualités sur l’oxaliplatine à l’ASCO 2002”, en partenariat avec Sanofi synthéase
(réservé aux abonnés), un flyer e-journal San Antonio est routé avec ce numéro ainsi qu’un bulletin d’abonnement réservé aux prospects.