T H É R A P E U T I Q U E Une nouvelle classe d’hypocholestérolémiants : les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia D’après Sudhop T, von Bergmann K. Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia. Drugs 2002 ; 62 : 2333-47. D e nombreux essais thérapeutiques de prévention primaire ou secondaire ont démontré les bénéfices des traitements hypocholestérolémiants en termes de mortalité et de morbidité. Cependant, malgré la puissance des médicaments utilisés, en particulier des statines, nombreux sont les malades dont l’hypercholestérolémie n’est pas suffisamment corrigée, au point que de nouvelles approches thérapeutiques s’imposent. Il est possible d’agir sur les deux sources du cholestérol : ainsi, les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol, et il est aussi possible d’inhiber l’absorption intestinale de ce dernier. C’est là le principe du mécanisme d’action des stérols et des stanols dérivés des plantes, mais aussi des inhibiteurs de l’ACAT (acyl-CoA : cholestérol O-acyl transférase), des inhibiteurs de la MTP (microsomal triglyceride transfer protein) ou encore d’Ezetrol® (ezetimibe), chef de file d’une nouvelle classe pharmacologique, celle des 2-azétidinidones. Parmi ces différentes molécules en cours de développement, l’ezetimibe vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché européenne. Il sera mis prochainement à la disposition des praticiens français, et s’annonce comme très prometteur dans le traitement des hypercholestérolémies. En effet, les stanols et les stérols ne peuvent avoir qu’un rôle modeste dans le cadre d’une dyslipidémie légère, et les autres molécules sont encore au stade des essais de phase I/II. Le bénéfice clinique éventuel des inhibiteurs de l’ACAT est d’ailleurs mal établi, de même que celui des inhibiteurs de la MTP. L’ezetimibe est un puissant inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol qui agit au niveau de la bordure en brosse des entérocytes de l’intestin grêle. Une étude conduite par T. Sudhop et 28 al. montre qu’Ezetrol® (ezetimibe) prescrit en monothérapie réduit de 54 % l’absorption du cholestérol chez des patients avec une hypercholestérolémie légère à modérée après 2 semaines de traitement. Parallèlement, les taux de LDL-cholestérol et de cholestérol total diminuent respectivement de 20,4 % et 15,1 %, soit une baisse significative par rapport au placebo. Ces résultats confirment le profil hypocholestérolémiant d’Ezetrol® (ezetimibe) observé dans les essais de phase II/III à la posologie de 10 mg/j, soit en moyenne une diminution de l’ordre de 18 % pour le LDLcholestérol, une baisse de 5 % pour les triglycérides et une augmentation de 3 % pour le HDL-cholestérol (1). En association avec une statine, Ezetrol® (un comprimé de 10 mg/j quelle que soit la statine et quelle que soit sa dose) permet toujours d’obtenir une baisse supplémentaire du LDL-cholestérol d’environ 18 %. Cet effet additif n’est pas lié à des interactions pharmacocinétiques, qui ont été écartées par des études spécifiques, mais à la complémentarité des mécanismes d’action, qui permettent d’abaisser les taux du LDL-cholestérol par une double inhibition, à la fois au niveau de sa synthèse hépatique (statine) et de son absorption intestinale (ezetimibe). La tolérance de l’association statine/ezetimibe s’est révélée comparable à celle du placebo, tant sur le plan clinique que biologique. Ce nouveau médicament devrait donc avoir deux indications privilégiées dans le traitement des hypercholestérolémies modérées ou sévères : – en monothérapie en cas d’intolérance aux statines, – en coadministration avec les statines devant des résultats insuffisants en termes de baisse du LDL-c. L’association complémentaire de l’ezetimibe à une statine dans ces cas de figure, fréquents en pratique médicale courante, ouvre ainsi une nouvelle voie thérapeutique qui optimisera la prise en charge des hypercholestérolémies. C. Watkins, Nice Référence 1. Farnier M. Ezetimibe in hypercholesterolemia. Int J Clin Pract 2002 ; 56 : 611-4. La Lettre du Cardiologue - n° 365 - mai 2003