R É U N

RÉUNION
76
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 2 - mars-avril 1998
l'occasion des IIIes Journées monégasques de
cancérologie, Wyeth-Lederlé a organisé un sym-
posium consacré à la place de la mitoxantrone
dans le traitement du cancer du sein en phase métastatique. Les
orateurs se sont accordés sur l'intérêt de privilégier la tolérance
de façon à préserver la qualité de vie dans cette affection encore
incurable par les moyens thérapeutiques actuels. En occasion-
nant moins d'alopécie et de troubles digestifs, la mitoxantrone
favorise l'acceptabilité du traitement.
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE EN PHASE MÉTASTATIQUE
Malgré les progrès accomplis dans les dernières décennies, la
chimiothérapie ne permet toujours pas de guérir le cancer du
sein en phase métastatique, à l'exception possible de quelques
cas. On s'accorde à estimer à environ six mois le gain moyen
de survie apporté par le traitement systémique. C'est ce qu'a
montré, entre autres, la méta-analyse de A'Hern comparant un
traitement efficace (FAC) à un traitement moins efficace
(CMF) (1).
Dès lors, à ce stade, les objectifs du traitement sont avant tout
palliatifs : augmenter la durée des réponses et la qualité de survie.
La difficulté des choix thérapeutiques dans le cancer du sein
tient à la grande diversité des situations cliniques et biolo-
giques, qu'il convient d'analyser de façon à optimiser le ré-
sultat obtenu.
Critères cliniques d'hormonosensibilité
L'hormonosensibilité est prévisible lorsqu'un long intervalle
libre sépare les premiers symptômes et la diffusion métasta-
tique. Au-delà de cinq ans, on peut affirmer avec une quasi-
certitude que l'on a affaire à une tumeur hormonosensible. La
probabilité de réponse au traitement hormonal est également
plus élevée en cas de métastases des tissus mous qu'en cas de
localisations viscérales, caractéristique également vraie pour la
chimiothérapie.
Avant la ménopause, on a montré que la castration était plus
efficace après qu'avant 35 ans. Un délai de plus de 5 ans après
la ménopause est un élément en faveur de la sensibilité au
tamoxifène et aux progestatifs par rapport à une ménopause
récente. Plus la femme est âgée, plus l'hormonosensibilité est
prévisible.
La notion d'une réponse à une hormonothérapie de première
ligne laisse espérer une probabilité de près de 50 % de réponse
objective à un traitement de seconde ligne.
Critères biologiques d'hormonosensibilité
Lorsque des récepteurs estrogéniques sont décelables, la pro-
babilité de réponse à l'hormonothérapie atteint 55 %, contre
6 % dans le cas contraire. Il faut toutefois tenir compte d'une
fréquente discordance phénotypique entre la tumeur primitive
et ses métastases, celles-ci comportant souvent un taux plus
faible de récepteurs hormonaux. La présence simultanée de
récepteurs estrogéniques et progestéroniques porte à 75 % la
probabilité de réponse.
De nouveaux marqueurs biologiques ont été découverts et étu-
diés au cours de la dernière décennie : récepteur de l'EGF,
Her-2 neu, c-erb-B2.
La surexpression de Her-2 neu est la mieux explorée à ce jour.
Elle est corrélée à une résistance au tamoxifène, aussi bien en
situation adjuvante qu'en phase métastatique, ainsi qu'au
mégestrol acétate et aux inhibiteurs de l'aromatase. Elle pour-
rait entraîner une augmentation de l'efflux du médicament, une
dérégulation du récepteur, ou agir par le biais d'une protéine
circulante codée par le gène.
Mitoxantrone dans le cancer du sein métastatique :
acquis et perspectives
À
Avec plus de 400 participants et une organisation sans faille dans un cadre prestigieux, les IIIes Journées monégasques
de cancérologie s’affirment comme un des colloques de cancérologie de langue française qui comptent.
La construction du programme a permis aux participants de glaner des informations synthétiques sur des thèmes aussi variés
que les associations radio-chimiothérapie, l’endoscopie thérapeutique des tumeurs bronchiques et des cancers digestifs,
ou les réseaux “ville-hôpital” en cancérologie. Les aspects les plus récents du transfert possible en thérapeutique des découvertes
biologiques n’étaient pas oubliés. Ont été particulièrement remarqués l’intervention sur phase S et chimiosensibilité du cancer
du sein et les thérapies expérimentales visant la voie des seconds messagers des récepteurs tyrosine-kinase.
Pour ce numéro, la rédaction de
La Lettre du Cancérologue a choisi de porter son attention sur le symposium
consacré à la place de la mitoxantrone dans la stratégie thérapeutique des cancers du sein métastatiques.
vol VII/n°2 avr. 23/04/04 10:04 Page 76

77
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 2 - mars-avril 1998
Choix de l'hormonothérapie avant la ménopause
La castration diminue de 80 % le taux des estrogènes circu-
lants. En reposant aujourd'hui en première intention sur les
agonistes de la LH-RH, elle est réversible en cas d'échec. Les
progestatifs étant peu efficaces avant la ménopause, le tamoxi-
fène est le traitement anti-estrogénique de choix. Le taux de
réponse est de 20 à 40 %, identique à celui de la castration,
dont l'efficacité est parallèle.
Choix de l'hormonothérapie après la ménopause
Outre le tamoxifène, de nombreux traitements anti-estrogé-
niques sont aujourd'hui disponibles ou en cours d'évaluation,
qu'il s'agisse des progestatifs, des anti-aromatases, de l'amino-
glutéthimide ou d'autres antagonistes, stéroïdiens ou non. Des
alternatives thérapeutiques sont ainsi possibles en cas d'échap-
pement au tamoxifène.
Choix de la chimiothérapie cytotoxique
L'absence de chimiothérapie antérieure, même adjuvante, est
un facteur favorable de réponse à la chimiothérapie. Il en est
de même d'un intervalle libre court entre le diagnostic initial et
les premiers signes de métastases. En revanche, ni l'âge, ni le
profil réceptologique, ni le statut ménopausique n'ont de valeur
pronostique pour la réponse. Seule la surexpression de Her-2
neu serait prédictive de chimiosensibilité, notamment vis-à-vis
des taxanes.
En phase palliative, le choix thérapeutique doit privilégier la
tolérance sans renier l'impératif d'efficacité. C'est le sens
donné par M. Spielmann à ce qu'il a désigné par l'expression
de traitement “light” : allégé non pas quant à ses effets antitu-
moraux, indispensables notamment au contrôle correct des
symptômes, mais quant au poids qu'il fait peser sur les
patientes elles-mêmes en termes d'effets secondaires, de perte
d'autonomie, d'altération de l'image corporelle, de gêne au
maintien des relations affectives et sociales. Les perfusions
continues de 5-FU et l'association mitoxantrone-vinorelbine,
dont il va être question plus loin, paraissent répondre à cette
double exigence. Le choix de leur utilisation en première ou
deuxième ligne et la durée optimale de traitement relèvent
encore de choix individuels ou de controverses.
POUR EN SAVOIR PLUS...
1. A'Hern R.P.A. Br J Cancer 1988 ; 57 : 615-8.
M. Lenoble
d'après la communication de M. Spielmann
ASSOCIATION MITOXANTRONE-VINORELBINE : UN BON
CHOIX APRÈS CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
Justification de l'association mitoxantrone-vinorelbine
La mitoxantrone, chef de file de la famille des anthracène-
diones, permet d’obtenir, en monothérapie, un taux de réponse
de 20 à 25 % chez les patientes déjà traitées auparavant. En
association au cyclophosphamide et/ou au 5-FU, les taux de
réponse s'échelonnent de 25 à 50 % chez les patientes naïves
de chimiothérapie antérieure. Son profil de toxicité se dis-
tingue de celui de la doxorubicine par une incidence plus faible
des nausées/vomissements, de l'alopécie et des mucites (1).
La vinorelbine a également fait preuve, en monothérapie, d'une
activité significative dans le cancer du sein. À la dose hebdo-
madaire de 30 mg/m2, le taux de réponse a été de 41 % chez
145 patientes en phase évoluée de la maladie (2). La toxicité
extrahématologique est faible, permettant d'envisager son utili-
sation en association à la mitoxantrone, dont le mécanisme
d'action est différent.
Une étude préliminaire non randomisée a montré chez
55 patientes ayant reçu la mitoxantrone (12 mg/m2à J1) et la
vinorelbine (25 mg/m2à J1 et J18), en cycles de 21 jours, un
taux de réponse de 52,5 %, dont 12,5 % de réponses com-
plètes, et un taux de stabilisation de 32,7 %.
Étude randomisée prospective : construction
En s'appuyant sur ces résultats très encourageants, une étude
randomisée prospective a été mise en place pour comparer l'as-
sociation mitoxantrone-vinorelbine telle que définie plus haut
(NO-NA, n = 142) à un traitement de référence comportant
une anthracycline : schéma FAC (5-FU, doxorubicine, cyclo-
phosphamide, n = 17) ou FEC (E pour épirubicine, n = 121), à
dose standard (500 mg/m2pour F et C, 50 mg/m2pour A et E)
toutes les trois semaines (3). La seconde perfusion de vinorel-
bine de chaque cycle n'était réalisée que si le taux des neutro-
philes était au moins égal à 1 000/mm3.
Pour être incluses, les patientes devaient être en première
poussée métastatique d'un cancer du sein et n'avoir pas reçu de
chimiothérapie adjuvante depuis au moins un an. Une stratifi-
cation a été réalisée d'emblée par rapport au traitement adju-
vant reçu. Les critères de jugement étaient le taux de réponse,
la durée de réponse et la toxicité. Pour ces deux premiers cri-
tères, la question posée était celle de l'équivalence des deux
schémas. Pour le troisième, il s'agissait de déceler une éven-
tuelle différence.
Les caractéristiques des patientes sont bien équilibrées entre
les deux groupes. L'âge médian était de 58 ans dans le groupe
FAC-FEC et de 59 ans dans le groupe NO-NA ; 85 % des
patientes étaient ménopausées. Environ 90 % des patientes des
deux groupes avaient un indice de performance de 0 ou de 1 à
l'entrée dans l'étude. Quatre-vingt-deux pour cent des patientes
avaient des métastases viscérales (notamment hépatiques :
137 cas) et le nombre médian de sites métastatiques était de 2
dans les deux groupes (1-7).
Faisabilité du schéma thérapeutique
Le nombre de cycles effectivement administrés a été de 841
dans le groupe FAC-FEC contre 698 dans le groupe NO-NA,
les valeurs médianes (extrêmes) étant respectivement de
6 (1-18) et 5 (1-12).
L'intensité de dose moyenne (rapport de la dose reçue sur la
dose programmée) a été de plus de 95 % pour tous les agents
de FAC/FEC. Pour NO-NA, elle a été de 91 % à J1, mais de
77 % à J8, du fait d'une annulation fréquente de la perfusion de
vinorelbine à J8 (29 % des cas) en raison d'une neutropénie.
vol VII/n°2 avr. 23/04/04 10:04 Page 77

RÉUNION
78
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 2 - mars-avril 1998
Équivalence d'efficacité
Les données d'efficacité sont comparables dans les deux
groupes (tableau I) et le test d'équivalence des taux de réponse
est hautement significatif (p = 0,014). Les durées de réponse et
de survie sont également similaires dans les deux groupes.
Analyse par sous-groupes : avantage à NO-NA après
traitement adjuvant
Parmi les 92 patientes (la moitié dans chaque groupe) ayant
reçu au préalable une chimiothérapie adjuvante ou néo-adju-
vante, le taux de réponse objective (RO) a été significative-
ment plus élevé sous NO-NA (4 RC, 11 RP, RO 33 %) que
sous FAC-FEC (6 RP, RO 13%). La différence est significative
(p = 0,025).
Inversement, si l'on considère les 188 patientes n'ayant jamais
reçu de chimiothérapie auparavant, les taux de réponse tendent
à être plus élevés sous FAC-FEC, mais la différence n'est pas
significative (43 % sous FAC-FEC contre 35 % sous NO-NA ;
p = 0,258).
La supériorité des taux de réponse à NO-NA dans le sous-
groupe des patientes déjà traitées en adjuvant se traduit aussi
par une augmentation significative de la durée médiane de sur-
vie sans rechute (8 mois contre 5 mois ; p = 0,007). La même
tendance est observée pour la survie globale, mais la différence
n'est pas significative.
Tolérance
Dans le groupe FAC-FEC, 65 % des patientes ont reçu au
moins 6 cycles de traitement contre 49 % dans le groupe NO-
NA. La toxicité hématologique a occasionné un retard de trai-
tement respectivement pour 17 % et 27 % des cycles. Une hos-
pitalisation pour neutropénie fébrile s'est imposée dans 0,4 %
et 4 % des cycles et pour 2 % et 15 % des patientes, respecti-
vement.
L'incidence des toxicités extra-hématologiques sévères (alopé-
cie et nausées/vomissements de grade ≥3) a été significative-
ment plus faible dans le groupe NO-NA que dans le groupe
FAC-FEC (tableau II).
Des événements indésirables cardiaques — tous grades
confondus — ont été notés dans 10 cas du groupe FAC/FEC et
9 cas du groupe NO-NA. Ils ont fait décider l'interruption du
traitement pour 7 patientes de chaque groupe. Deux événe-
ments cardiaques sont survenus dans chaque groupe après l'arrêt
du traitement. Dans le groupe NO-NA, les toxicités cardiaques
ont été observées dans 7/7 cas chez des patientes ayant reçu
préalablement une anthracycline, contre 2/7 dans le groupe
FAC/FEC.
Les autres toxicités extra-hématologiques ne sont pas signifi-
cativement différentes dans les deux groupes. Trois décès sans
rapport avec la maladie, dont un décès d'origine toxique, ont
été notés dans chaque groupe.
Conclusion
Au total, l'efficacité des deux
protocoles comparés est globalement similaire. Cependant,
l'analyse par sous-groupes montre que l'association NO-NA est
plus efficace en cas de chimiothérapie antérieure adjuvante. La
toxicité hématologique de
NO-NA est plus importante, rendant compte d'une difficulté de
réalisation des perfusions de vinorelbine à J8. En revanche,
l'association NO-NA entraîne moins de nausées/vomissements
et moins d'alopécies.
POUR EN SAVOIR PLUS...
1. Henderson I.C. et coll. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 560-71.
2. Fumoleau P. et coll. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1245-52.
3. Namer M. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1997 ; 16 : 149a.
M. Lenoble
d'après la communication de M. Namer
TAXANES ET MITOXANTRONE DANS LE CANCER DU SEIN :
REVUE DE LA LITTÉRATURE
Les taxanes sont une famille d'agents anticancéreux récem-
ment introduits en thérapeutique qui ont fait la preuve d'une
efficacité significative en monothérapie dans le cancer du sein.
Leur association à d'autres agents actifs dans le cancer du sein
et dotés de mécanismes d'action et de toxicités différents est a
priori séduisante. L'association de doxorubicine et de pacli-
taxel offre effectivement des taux de réponse élevés mais a
donné lieu, dans certains schémas thérapeutiques, à une toxici-
té cardiaque préoccupante. Avec pour objectif de maintenir
l'efficacité en réduisant la toxicité cardiaque, l'association de
mitoxantrone et de paclitaxel a fait l'objet de plusieurs études,
soit en bithérapie, soit en association à d'autres agents cyto-
toxiques. L'association de mitoxantrone et de docétaxel est
également envisageable, mais les données cliniques sont encore
insuffisantes.
Paclitaxel et mitoxantrone : recherche de la dose optimale
FAC-FEC NO-NA
Grade OMS n = 135 n = 141
01940
12734
22419
3307
Grade 3 contre 0-1-2 : p = 0,001.
Grade 3-4 contre 0-1-2 : p = 0,03.
Alopécie
FAC-FEC NO-NA
Grade OMS n = 136 n = 141
02144
13028
23320
3156
412
Nausées/vomissements
Tableau II. Alopécie et nausées/vomissements : grade maximal de
toxicité observé au cours des 6 premiers cycles (% de patientes).
FAC/FEC NO-NA
(n = 138) (n = 142)
Réponses complètes 10 10
Réponses partielles 36 39
Réponses objectives 46 (33 %) 49 (35 %)
Stabilisation 65 52
Progression 22 30
Non évaluables 5 11
Test d'équivalence : p = 0,014
Tableau I. Étude comparative randomisée FAC/FEC vs NO-NA : don-
nées d'efficacité (nombre de patientes).
vol VII/n°2 avr. 23/04/04 10:04 Page 78

79
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 2 - mars-avril 1998
La dose maximale tolérée des deux agents dépend du schéma
d'administration : pour 175 mg/m2de paclitaxel, elle se situe à
12 ou 14 mg/m2de mitoxantrone selon que le paclitaxel est
administré en perfusion de 24 heures ou de 3 heures (1, 2).
Pour 200 mg/m2en 3 heures, la dose maximale de mitoxantrone
est de 12 mg/m2(3). Dans tous les cas, la myélosuppression est
l'effet secondaire limitant, pouvant justifier l'utilisation de fac-
teurs de croissance des neutrophiles.
Paclitaxel et mitoxantrone : efficacité et tolérance
Chez 30 patientes atteintes de cancer du sein métastatique,
dont 27 évaluables, 14 déjà traitées par une anthracycline et 7
en progression sous anthracycline, l'association de paclitaxel et
de mitoxantrone aux doses théoriques respectives de
200 mg/m2en 3 heures et 12 mg/m2a donné lieu à un taux de
réponse atteignant 55,6 %, d'une durée moyenne de 9 mois (3).
Sept des 14 patientes prétraitées par une anthracycline ont
répondu à l'association. La toxicité limitante est hématolo-
gique, obligeant à de fréquents reports de cures ou diminutions
de doses. Un seul cas de défaillance cardiaque a été observé.
Paclitaxel, mitoxantrone, 5-FU et acide folinique
L'étude récemment publiée par Hainsworth (4) porte sur
45 patientes évaluables, ayant reçu pour le traitement de pre-
mière ou de deuxième ligne d'un cancer du sein métastatique
l'association de paclitaxel (135 mg/m2en 1 h), de mitoxantrone
(10 mg/m2) et de 5-FU (350 mg/m2x 3) en bolus précédés
d'acide folinique (300 mg/m2x 3). Le taux de réponse est ici
encore très encourageant, de 51 % globalement. Fait remar-
quable, il n'est pas moins élevé (56 %) chez les 34 patientes
ayant déjà reçu un traitement adjuvant que chez les 11 autres
(36 %) et atteint 64 % chez les 28 patientes prétraitées par la
doxorubicine.
La toxicité hématologique est nettement plus importante
qu'avec la double association, marquée par une leucopénie de
grade 3 ou 4 dans 76 % des cures (grade 4 : 34 %), une throm-
bopénie (grade 3 ou 4 : 6 %), une neutropénie fébrile (13 %).
Les autres toxicités de grade 3-4 ont en revanche une incidence
faible, notamment les mucites (4 %), les nausées/vomisse-
ments (2 %) et les événements cardiaques (2 cas de grade 4,
après respectivement 325 ou 350 mg/m2de doxorubicine et
7 ou 4 cures de l'association). Il est signalé 3 décès d'origine
toxique, dont deux sepsis.
Paclitaxel et mitoxantrone à hautes doses
La toxicité limitante de l'association étant hématologique, il est
possible d'envisager une escalade de doses sous couvert de cel-
lules-souches hématopoïétiques.
Deux études (5, 6) ont été réalisées pour déterminer les doses
optimales de paclitaxel en association d'une part à une dose de
mitoxantrone fixée à 75 (5) ou 70 mg/m2(6), d'autre part au
thiotépa (900 mg/m2) (5) ou au cyclophosphamide (6 g/m2) (6).
La dose maximale tolérée serait de 360 mg/m2x 3 en perfusion
de 21 heures dans une étude (5), mais elle est associée à une
incidence inacceptable de décès d'origine toxique (3/22 à ce
palier).
Conclusion
L'association de mitoxantrone et de paclitaxel offre des taux
élevés de réponse dans le cancer du sein métastatique. Les
doses maximales tolérées dépendent du schéma d'administra-
tion du paclitaxel. La toxicité limitante est hématologique. La
cardiotoxicité semble faible mais reste à mieux préciser par
des études comparatives avec la doxorubicine. Les données
concernant l'association de mitoxantrone et d'autres taxanes
— notamment le docétaxel — sont encore très fragmentaires.
L'adjonction de l'association de 5-FU et d'acide folinique
majore nettement la toxicité hématologique. De par sa toxicité
essentiellement hématologique, l'association de mitoxantrone
et de taxanes pourrait prendre place dans les stratégies d'inten-
sification avec support hématopoïétique.
POUR EN SAVOIR PLUS...
1. Rosenthal C.J. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1994 ; 13 : A172.
2. Di Costanzo F. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1996 ; 15 : A220.
3. Panagos G.E. Semin Oncol 1997 ; 24 (suppl. 3) : S17-21.
4. Hainsworth J.D. et coll. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 1611-6.
5. Fields K. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1995 ; 14 : A953.
6. Glück S. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1996 ; 15 : A212.
M. Lenoble
d'après la communication de V. Trillet-Lenoir
vol VII/n°2 avr. 23/04/04 10:04 Page 79