vol VII/n°2 avr. R 23/04/04 É U 10:04 N I Page 76 O N Avec plus de 400 participants et une organisation sans faille dans un cadre prestigieux, les IIIes Journées monégasques de cancérologie s’affirment comme un des colloques de cancérologie de langue française qui comptent. La construction du programme a permis aux participants de glaner des informations synthétiques sur des thèmes aussi variés que les associations radio-chimiothérapie, l’endoscopie thérapeutique des tumeurs bronchiques et des cancers digestifs, ou les réseaux “ville-hôpital” en cancérologie. Les aspects les plus récents du transfert possible en thérapeutique des découvertes biologiques n’étaient pas oubliés. Ont été particulièrement remarqués l’intervention sur phase S et chimiosensibilité du cancer du sein et les thérapies expérimentales visant la voie des seconds messagers des récepteurs tyrosine-kinase. Pour ce numéro, la rédaction de La Lettre du Cancérologue a choisi de porter son attention sur le symposium consacré à la place de la mitoxantrone dans la stratégie thérapeutique des cancers du sein métastatiques. Mitoxantrone dans le cancer du sein métastatique : acquis et perspectives l'occasion des III es Journées monégasques de cancérologie, Wyeth-Lederlé a organisé un symposium consacré à la place de la mitoxantrone dans le traitement du cancer du sein en phase métastatique. Les orateurs se sont accordés sur l'intérêt de privilégier la tolérance de façon à préserver la qualité de vie dans cette affection encore incurable par les moyens thérapeutiques actuels. En occasionnant moins d'alopécie et de troubles digestifs, la mitoxantrone favorise l'acceptabilité du traitement. À STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE EN PHASE MÉTASTATIQUE Malgré les progrès accomplis dans les dernières décennies, la chimiothérapie ne permet toujours pas de guérir le cancer du sein en phase métastatique, à l'exception possible de quelques cas. On s'accorde à estimer à environ six mois le gain moyen de survie apporté par le traitement systémique. C'est ce qu'a montré, entre autres, la méta-analyse de A'Hern comparant un traitement efficace (FAC) à un traitement moins efficace (CMF) (1). Dès lors, à ce stade, les objectifs du traitement sont avant tout palliatifs : augmenter la durée des réponses et la qualité de survie. La difficulté des choix thérapeutiques dans le cancer du sein tient à la grande diversité des situations cliniques et biologiques, qu'il convient d'analyser de façon à optimiser le résultat obtenu. Critères cliniques d'hormonosensibilité L'hormonosensibilité est prévisible lorsqu'un long intervalle libre sépare les premiers symptômes et la diffusion métastatique. Au-delà de cinq ans, on peut affirmer avec une quasicertitude que l'on a affaire à une tumeur hormonosensible. La 76 probabilité de réponse au traitement hormonal est également plus élevée en cas de métastases des tissus mous qu'en cas de localisations viscérales, caractéristique également vraie pour la chimiothérapie. Avant la ménopause, on a montré que la castration était plus efficace après qu'avant 35 ans. Un délai de plus de 5 ans après la ménopause est un élément en faveur de la sensibilité au tamoxifène et aux progestatifs par rapport à une ménopause récente. Plus la femme est âgée, plus l'hormonosensibilité est prévisible. La notion d'une réponse à une hormonothérapie de première ligne laisse espérer une probabilité de près de 50 % de réponse objective à un traitement de seconde ligne. Critères biologiques d'hormonosensibilité Lorsque des récepteurs estrogéniques sont décelables, la probabilité de réponse à l'hormonothérapie atteint 55 %, contre 6 % dans le cas contraire. Il faut toutefois tenir compte d'une fréquente discordance phénotypique entre la tumeur primitive et ses métastases, celles-ci comportant souvent un taux plus faible de récepteurs hormonaux. La présence simultanée de récepteurs estrogéniques et progestéroniques porte à 75 % la probabilité de réponse. De nouveaux marqueurs biologiques ont été découverts et étudiés au cours de la dernière décennie : récepteur de l'EGF, Her-2 neu, c-erb-B2. La surexpression de Her-2 neu est la mieux explorée à ce jour. Elle est corrélée à une résistance au tamoxifène, aussi bien en situation adjuvante qu'en phase métastatique, ainsi qu'au mégestrol acétate et aux inhibiteurs de l'aromatase. Elle pourrait entraîner une augmentation de l'efflux du médicament, une dérégulation du récepteur, ou agir par le biais d'une protéine circulante codée par le gène. La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 2 - mars-avril 1998 vol VII/n°2 avr. 23/04/04 10:04 Page 77 Choix de l'hormonothérapie avant la ménopause La castration diminue de 80 % le taux des estrogènes circulants. En reposant aujourd'hui en première intention sur les agonistes de la LH-RH, elle est réversible en cas d'échec. Les progestatifs étant peu efficaces avant la ménopause, le tamoxifène est le traitement anti-estrogénique de choix. Le taux de réponse est de 20 à 40 %, identique à celui de la castration, dont l'efficacité est parallèle. Choix de l'hormonothérapie après la ménopause Outre le tamoxifène, de nombreux traitements anti-estrogéniques sont aujourd'hui disponibles ou en cours d'évaluation, qu'il s'agisse des progestatifs, des anti-aromatases, de l'aminoglutéthimide ou d'autres antagonistes, stéroïdiens ou non. Des alternatives thérapeutiques sont ainsi possibles en cas d'échappement au tamoxifène. Choix de la chimiothérapie cytotoxique L'absence de chimiothérapie antérieure, même adjuvante, est un facteur favorable de réponse à la chimiothérapie. Il en est de même d'un intervalle libre court entre le diagnostic initial et les premiers signes de métastases. En revanche, ni l'âge, ni le profil réceptologique, ni le statut ménopausique n'ont de valeur pronostique pour la réponse. Seule la surexpression de Her-2 neu serait prédictive de chimiosensibilité, notamment vis-à-vis des taxanes. En phase palliative, le choix thérapeutique doit privilégier la tolérance sans renier l'impératif d'efficacité. C'est le sens donné par M. Spielmann à ce qu'il a désigné par l'expression de traitement “light” : allégé non pas quant à ses effets antitumoraux, indispensables notamment au contrôle correct des symptômes, mais quant au poids qu'il fait peser sur les patientes elles-mêmes en termes d'effets secondaires, de perte d'autonomie, d'altération de l'image corporelle, de gêne au maintien des relations affectives et sociales. Les perfusions continues de 5-FU et l'association mitoxantrone-vinorelbine, dont il va être question plus loin, paraissent répondre à cette double exigence. Le choix de leur utilisation en première ou deuxième ligne et la durée optimale de traitement relèvent encore de choix individuels ou de controverses. P O U R E N S A V O I R P L U S . . . 1. A'Hern R.P.A. Br J Cancer 1988 ; 57 : 615-8. M. Lenoble d'après la communication de M. Spielmann ASSOCIATION MITOXANTRONE-VINORELBINE : UN BON CHOIX APRÈS CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE Justification de l'association mitoxantrone-vinorelbine La mitoxantrone, chef de file de la famille des anthracènediones, permet d’obtenir, en monothérapie, un taux de réponse de 20 à 25 % chez les patientes déjà traitées auparavant. En association au cyclophosphamide et/ou au 5-FU, les taux de La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 2 - mars-avril 1998 réponse s'échelonnent de 25 à 50 % chez les patientes naïves de chimiothérapie antérieure. Son profil de toxicité se distingue de celui de la doxorubicine par une incidence plus faible des nausées/vomissements, de l'alopécie et des mucites (1). La vinorelbine a également fait preuve, en monothérapie, d'une activité significative dans le cancer du sein. À la dose hebdomadaire de 30 mg/m2, le taux de réponse a été de 41 % chez 145 patientes en phase évoluée de la maladie (2). La toxicité extrahématologique est faible, permettant d'envisager son utilisation en association à la mitoxantrone, dont le mécanisme d'action est différent. Une étude préliminaire non randomisée a montré chez 55 patientes ayant reçu la mitoxantrone (12 mg/m2 à J1) et la vinorelbine (25 mg/m2 à J1 et J18), en cycles de 21 jours, un taux de réponse de 52,5 %, dont 12,5 % de réponses complètes, et un taux de stabilisation de 32,7 %. Étude randomisée prospective : construction En s'appuyant sur ces résultats très encourageants, une étude randomisée prospective a été mise en place pour comparer l'association mitoxantrone-vinorelbine telle que définie plus haut (NO-NA, n = 142) à un traitement de référence comportant une anthracycline : schéma FAC (5-FU, doxorubicine, cyclophosphamide, n = 17) ou FEC (E pour épirubicine, n = 121), à dose standard (500 mg/m2 pour F et C, 50 mg/m2 pour A et E) toutes les trois semaines (3). La seconde perfusion de vinorelbine de chaque cycle n'était réalisée que si le taux des neutrophiles était au moins égal à 1 000/mm3. Pour être incluses, les patientes devaient être en première poussée métastatique d'un cancer du sein et n'avoir pas reçu de chimiothérapie adjuvante depuis au moins un an. Une stratification a été réalisée d'emblée par rapport au traitement adjuvant reçu. Les critères de jugement étaient le taux de réponse, la durée de réponse et la toxicité. Pour ces deux premiers critères, la question posée était celle de l'équivalence des deux schémas. Pour le troisième, il s'agissait de déceler une éventuelle différence. Les caractéristiques des patientes sont bien équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 58 ans dans le groupe FAC-FEC et de 59 ans dans le groupe NO-NA ; 85 % des patientes étaient ménopausées. Environ 90 % des patientes des deux groupes avaient un indice de performance de 0 ou de 1 à l'entrée dans l'étude. Quatre-vingt-deux pour cent des patientes avaient des métastases viscérales (notamment hépatiques : 137 cas) et le nombre médian de sites métastatiques était de 2 dans les deux groupes (1-7). Faisabilité du schéma thérapeutique Le nombre de cycles effectivement administrés a été de 841 dans le groupe FAC-FEC contre 698 dans le groupe NO-NA, les valeurs médianes (extrêmes) étant respectivement de 6 (1-18) et 5 (1-12). L'intensité de dose moyenne (rapport de la dose reçue sur la dose programmée) a été de plus de 95 % pour tous les agents de FAC/FEC. Pour NO-NA, elle a été de 91 % à J1, mais de 77 % à J8, du fait d'une annulation fréquente de la perfusion de vinorelbine à J8 (29 % des cas) en raison d'une neutropénie. 77 vol VII/n°2 avr. R 23/04/04 É U 10:04 N I Page 78 O N Équivalence d'efficacité Les données d'efficacité sont comparables dans les deux groupes (tableau I) et le test d'équivalence des taux de réponse est hautement significatif (p = 0,014). Les durées de réponse et de survie sont également similaires dans les deux groupes. FAC/FEC. Les autres toxicités extra-hématologiques ne sont pas significativement différentes dans les deux groupes. Trois décès sans rapport avec la maladie, dont un décès d'origine toxique, ont été notés dans chaque groupe. Tableau I. Étude comparative randomisée FAC/FEC vs NO-NA : données d'efficacité (nombre de patientes). Conclusion Réponses complètes Réponses partielles Réponses objectives Stabilisation Progression Non évaluables FAC/FEC (n = 138) NO-NA (n = 142) 10 36 46 (33 %) 65 22 5 10 39 49 (35 %) 52 30 11 Test d'équivalence : p = 0,014 : avantage à NO-NA après Analyse par sous-groupes traitement adjuvant Parmi les 92 patientes (la moitié dans chaque groupe) ayant reçu au préalable une chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, le taux de réponse objective (RO) a été significativement plus élevé sous NO-NA (4 RC, 11 RP, RO 33 %) que sous FAC-FEC (6 RP, RO 13%). La différence est significative (p = 0,025). Inversement, si l'on considère les 188 patientes n'ayant jamais reçu de chimiothérapie auparavant, les taux de réponse tendent à être plus élevés sous FAC-FEC, mais la différence n'est pas significative (43 % sous FAC-FEC contre 35 % sous NO-NA ; p = 0,258). La supériorité des taux de réponse à NO-NA dans le sousgroupe des patientes déjà traitées en adjuvant se traduit aussi par une augmentation significative de la durée médiane de survie sans rechute (8 mois contre 5 mois ; p = 0,007). La même tendance est observée pour la survie globale, mais la différence n'est pas significative. Tolérance Dans le groupe FAC-FEC, 65 % des patientes ont reçu au moins 6 cycles de traitement contre 49 % dans le groupe NONA. La toxicité hématologique a occasionné un retard de traitement respectivement pour 17 % et 27 % des cycles. Une hospitalisation pour neutropénie fébrile s'est imposée dans 0,4 % et 4 % des cycles et pour 2 % et 15 % des patientes, respectivement. L'incidence des toxicités extra-hématologiques sévères (alopécie et nausées/vomissements de grade ≥ 3) a été significativement plus faible dans le groupe NO-NA que dans le groupe FAC-FEC (tableau II). Des événements indésirables cardiaques — tous grades confondus — ont été notés dans 10 cas du groupe FAC/FEC et 9 cas du groupe NO-NA. Ils ont fait décider l'interruption du traitement pour 7 patientes de chaque groupe. Deux événements cardiaques sont survenus dans chaque groupe après l'arrêt du traitement. Dans le groupe NO-NA, les toxicités cardiaques ont été observées dans 7/7 cas chez des patientes ayant reçu préalablement une anthracycline, contre 2/7 dans le groupe 78 Tableau II. Alopécie et nausées/vomissements : grade maximal de toxicité observé au cours des 6 premiers cycles (% de patientes). Alopécie Grade OMS 0 1 2 3 Nausées/vomissements FAC-FEC NO-NA n = 135 n = 141 19 27 24 30 40 34 19 7 Grade 3 contre 0-1-2 : p = 0,001. Grade OMS FAC-FEC NO-NA n = 136 n = 141 0 21 44 1 30 28 2 33 20 3 15 6 4 1 2 Grade 3-4 contre 0-1-2 : p = 0,03. Au total, l'efficacité des deux protocoles comparés est globalement similaire. Cependant, l'analyse par sous-groupes montre que l'association NO-NA est plus efficace en cas de chimiothérapie antérieure adjuvante. La toxicité hématologique de NO-NA est plus importante, rendant compte d'une difficulté de réalisation des perfusions de vinorelbine à J8. En revanche, l'association NO-NA entraîne moins de nausées/vomissements et moins d'alopécies. P O U R E N S A V O I R P L U S . . . 1. Henderson I.C. et coll. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 560-71. 2. Fumoleau P. et coll. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1245-52. 3. Namer M. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1997 ; 16 : 149a. M. Lenoble d'après la communication de M. Namer TAXANES ET MITOXANTRONE DANS LE CANCER DU SEIN : REVUE DE LA LITTÉRATURE Les taxanes sont une famille d'agents anticancéreux récemment introduits en thérapeutique qui ont fait la preuve d'une efficacité significative en monothérapie dans le cancer du sein. Leur association à d'autres agents actifs dans le cancer du sein et dotés de mécanismes d'action et de toxicités différents est a priori séduisante. L'association de doxorubicine et de paclitaxel offre effectivement des taux de réponse élevés mais a donné lieu, dans certains schémas thérapeutiques, à une toxicité cardiaque préoccupante. Avec pour objectif de maintenir l'efficacité en réduisant la toxicité cardiaque, l'association de mitoxantrone et de paclitaxel a fait l'objet de plusieurs études, soit en bithérapie, soit en association à d'autres agents cytotoxiques. L'association de mitoxantrone et de docétaxel est également envisageable, mais les données cliniques sont encore insuffisantes. Paclitaxel et mitoxantrone : recherche de la dose optimale La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 2 - mars-avril 1998 vol VII/n°2 avr. 23/04/04 10:04 Page 79 La dose maximale tolérée des deux agents dépend du schéma d'administration : pour 175 mg/m2 de paclitaxel, elle se situe à 12 ou 14 mg/m2 de mitoxantrone selon que le paclitaxel est administré en perfusion de 24 heures ou de 3 heures (1, 2). Pour 200 mg/m2 en 3 heures, la dose maximale de mitoxantrone est de 12 mg/m2 (3). Dans tous les cas, la myélosuppression est l'effet secondaire limitant, pouvant justifier l'utilisation de facteurs de croissance des neutrophiles. Paclitaxel et mitoxantrone : efficacité et tolérance Chez 30 patientes atteintes de cancer du sein métastatique, dont 27 évaluables, 14 déjà traitées par une anthracycline et 7 en progression sous anthracycline, l'association de paclitaxel et de mitoxantrone aux doses théoriques respectives de 200 mg/m2 en 3 heures et 12 mg/m2 a donné lieu à un taux de réponse atteignant 55,6 %, d'une durée moyenne de 9 mois (3). Sept des 14 patientes prétraitées par une anthracycline ont répondu à l'association. La toxicité limitante est hématologique, obligeant à de fréquents reports de cures ou diminutions de doses. Un seul cas de défaillance cardiaque a été observé. Paclitaxel, mitoxantrone, 5-FU et acide folinique L'étude récemment publiée par Hainsworth (4) porte sur 45 patientes évaluables, ayant reçu pour le traitement de première ou de deuxième ligne d'un cancer du sein métastatique l'association de paclitaxel (135 mg/m2 en 1 h), de mitoxantrone (10 mg/m 2) et de 5-FU (350 mg/m 2 x 3) en bolus précédés d'acide folinique (300 mg/m2 x 3). Le taux de réponse est ici encore très encourageant, de 51 % globalement. Fait remarquable, il n'est pas moins élevé (56 %) chez les 34 patientes ayant déjà reçu un traitement adjuvant que chez les 11 autres (36 %) et atteint 64 % chez les 28 patientes prétraitées par la doxorubicine. La toxicité hématologique est nettement plus importante qu'avec la double association, marquée par une leucopénie de grade 3 ou 4 dans 76 % des cures (grade 4 : 34 %), une thrombopénie (grade 3 ou 4 : 6 %), une neutropénie fébrile (13 %). Les autres toxicités de grade 3-4 ont en revanche une incidence faible, notamment les mucites (4 %), les nausées/vomissements (2 %) et les événements cardiaques (2 cas de grade 4, après respectivement 325 ou 350 mg/m2 de doxorubicine et La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 2 - mars-avril 1998 7 ou 4 cures de l'association). Il est signalé 3 décès d'origine toxique, dont deux sepsis. Paclitaxel et mitoxantrone à hautes doses La toxicité limitante de l'association étant hématologique, il est possible d'envisager une escalade de doses sous couvert de cellules-souches hématopoïétiques. Deux études (5, 6) ont été réalisées pour déterminer les doses optimales de paclitaxel en association d'une part à une dose de mitoxantrone fixée à 75 (5) ou 70 mg/m2 (6), d'autre part au thiotépa (900 mg/m2) (5) ou au cyclophosphamide (6 g/m2) (6). La dose maximale tolérée serait de 360 mg/m2 x 3 en perfusion de 21 heures dans une étude (5), mais elle est associée à une incidence inacceptable de décès d'origine toxique (3/22 à ce palier). Conclusion L'association de mitoxantrone et de paclitaxel offre des taux élevés de réponse dans le cancer du sein métastatique. Les doses maximales tolérées dépendent du schéma d'administration du paclitaxel. La toxicité limitante est hématologique. La cardiotoxicité semble faible mais reste à mieux préciser par des études comparatives avec la doxorubicine. Les données concernant l'association de mitoxantrone et d'autres taxanes — notamment le docétaxel — sont encore très fragmentaires. L'adjonction de l'association de 5-FU et d'acide folinique majore nettement la toxicité hématologique. De par sa toxicité essentiellement hématologique, l'association de mitoxantrone et de taxanes pourrait prendre place dans les stratégies d'intensification avec support hématopoïétique. P O U R E N S A V O I R P L U S . . . 1. Rosenthal C.J. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1994 ; 13 : A172. 2. Di Costanzo F. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1996 ; 15 : A220. 3. Panagos G.E. Semin Oncol 1997 ; 24 (suppl. 3) : S17-21. 4. Hainsworth J.D. et coll. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 1611-6. 5. Fields K. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1995 ; 14 : A953. 6. Glück S. et coll. Proc Am Soc Clin Oncol 1996 ; 15 : A212. M. Lenoble d'après la communication de V. Trillet-Lenoir 79