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Associations de mitoxantrone et de fluoro-uracile
dans le cancer du sein métastatique
● D’après la communication de G. Ganem*, lors des 3es Journées Monégasques de Cancérologie (30-31 janvier 1998).
es objectifs de la chimiothérapie du cancer du sein
au stade métastatique sont essentiellement palliatifs.
Les recherches se poursuivent pour mettre au point
des schémas à la fois actifs et bien tolérés, associant des agents
dépourvus de toxicité croisée.
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La toxicité limitante de la mitoxantrone est hématologique,
tandis que celle des schémas FUFOL est représentée par les
mucites et les diarrhées. Il était dès lors intéressant d’associer
ces deux traitements aux mécanismes d’action et aux effets
secondaires distincts.
JUSTIFICATION DE L’ASSOCIATION MITOXANTRONE, 5-FU,
ACIDE FOLINIQUE
ÉTUDES NON COMPARATIVES
En monochimiothérapie (1), la mitoxantrone a été utilisée en
première ligne métastatique à la dose de 14 mg/m2 toutes les
trois semaines, avec des taux de réponse de 28 à 36 % et une
durée médiane de réponse de l’ordre de 9 mois. En deuxième
ligne, le taux de réponse est encore de 26 % dans une étude au
cours de laquelle 19 des 26 patientes avaient déjà reçu des
anthracyclines en phase métastatique.
Dans les études comparant mitoxantrone et doxorubicine avec
cross-over, les taux de réponse sont un peu plus élevés lorsque
la doxorubicine est employée en première intention, mais la
qualité de vie associée au traitement par la mitoxantrone est
significativement meilleure.
En monochimiothérapie, le 5-FU est également efficace dans
le cancer du sein. Il entre dans la composition du classique
CMF. Sa modulation biochimique par l’acide folinique permet
de renforcer son efficacité antitumorale. Par analogie avec le
cancer colorectal, plusieurs études ont porté, dans le cancer du
sein métastatique, sur l’utilisation du 5-FU en bolus pendant
3 à 5 jours avec modulation biochimique par l’acide folinique
(schémas “FUFOL”). Les doses utilisées variaient de 350 à
400 mg/m2 pour le 5-FU et de 200 à 500 mg/m2 pour l’acide
folinique. Le taux de réponse en première ligne métastatique
est de 35 à 50 %, mais la durée médiane de réponse est seulement de 5 mois. Le taux de réponse avoisine 20 % chez les
malades déjà soumises à au moins un schéma thérapeutique en
phase évoluée (2, 3).
* Le Mans.
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 1 - janvier-février 1998
Les premières études ont confirmé la validité de l’hypothèse
d’additivité des effets en montrant des taux de réponse de 50 à
60 % en première ligne (4, 5) et atteignant encore 27 à 33 % en
deuxième ligne métastatique (6, 7), la plupart des patientes
ayant reçu en première ligne un schéma comportant une
anthracyline.
L’étude de Mammoliti (8) offre un intérêt particulier, car elle
n’a inclus que des patientes âgées de 65 ans et plus. Le schéma
thérapeutique prévoyait des doses légèrement réduites de
mitoxantrone (10 mg/m 2 à J1) et deux jours seulement de
FUFOL (500/250 mg/m m2) administrés aux jours 15 et 16 de
cycles de 28 jours. Dans une cohorte de 24 patientes traitées en
première poussée métastatique, dont la moitié avaient déjà été
traitées auparavant (10 schémas FEC et 2 CMF), le taux de
réponse a été de 51 % en l’absence de chimiothérapie préalable et de 42 % dans le cas contraire. Même chez les femmes
les plus âgées, la tolérance a été excellente.
ÉTUDE RANDOMISÉE COMPARATIVE NFL CONTRE CMF
L’étude la plus importante par son effectif est un essai randomisé, récemment publié, qui a comparé, chez 128 patientes en
première ligne métastatique, le schéma NFL (MXN 12 mg/m2
J1, FUFOL 350/300 mg/m2 en bolus de J1 à J3) à un CMF à
doses modérées (cyclophosphamide 600 mg/m2, méthotrexate
40 mg/m2, 5-FU 600 mg/m2), tous deux en cycles de 21 jours
(9). L’âge médian était de 58 ans, certaines des patientes
incluses étant très âgées (extrêmes : 34 et 81 ans pour
l’ensemble de l’étude). Près des deux tiers des patientes étaient
ménopausées.
Dans le groupe CMF, 78 % des patientes ont reçu le traitement
à dose pleine, contre 57 % dans le groupe NFL (p < 0,001).
Ce résultat n’est pas surprenant eu égard aux doses adoptées
pour le schéma CMF de référence. Le taux de réponse a été
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Les résultats rapportés à ce jour concernant l’association de
mitoxantrone et de 5-FU/acide folinique en bolus sont très
encourageants en termes de taux de réponse (de 45 à 60 % en
première ligne) et semblent indiquer un effet au moins additif.
Du fait de son excellente tolérance, ce schéma pourrait être
proposé en priorité aux femmes âgées, atteintes de tumeurs
hormonorésistantes, dans les situations ou les anthracyclines
sont contre-indiquées et lorsqu’une chimiothérapie adjuvante
ou en phase métastatique a déjà été administrée dans le passé.
La bonne tolérance garantit aussi le respect de la qualité de
vie, critère essentiel pour un traitement palliatif.
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significativement plus élevé dans le groupe NFL que dans le
groupe CMF (45 % contre 26 %, p = 0,03). L’amplitude de la
différence est encore plus importante si l’on considère séparément les patientes ayant déjà reçu une chimiothérapie adjuvante : le taux de réponse du schéma NFL atteint 48 % dans ce
sous-groupe, contre 16 % sous CMF (p = 0,01). La durée de
réponse a été un peu plus longue après NFL (9 mois) qu’après
CMF (6 mois), sans que cette différence soit significative.
SYNTHÈSE ET PERSPECTIVES
La question de la dose optimale de mitoxantrone doit encore
faire l’objet d’études. La dose de 10 mg/m2 est probablement
suboptimale, et l’escalade des doses au-dessus de 24 mg/m2
n’est envisageable qu’avec le support de cellules souches
hématopoïétiques.
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É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Faulds D. et coll. Drugs 1991 ; 41 : 400-49.
2. Swain S.M., Lippmann M.E., Egan E.F. et coll. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 890-9.
3. Marini G., Simoncini E., Zaniboni A. et coll. Oncology 1987 ; 44 : 336-40.
4. Latorre A. et coll. Sixth International Congress on Anti-Cancer Treatment,
Paris, 1996 : 67.
Les schémas FUFOL utilisés dans les études rapportées peuvent vraisemblablement être optimisés, si l’on en croit du
moins les résultats publiés pour le cancer colorectal, indication
pour laquelle le schéma LV5-FU2 développé par A. de Gramont est en passe de devenir le schéma de référence, au moins
en Europe. Il semble intéressant de tester ce schéma en association à la mitoxantrone. D’autres agents actifs dans le cancer
du sein pourraient également être joints au schéma NFL : des
études ont d’ores et déjà été réalisées avec le cyclophosphamide et le paclitaxel (10, 11).
5. Despax R., Burki F., Gratet A. Ann Oncol 1992 ; 3 (Suppl. 5) : 90.
6. Colozza M., Gori S., Mosconi A.M. et coll. Breast Cancer Treat Res 1996 ;
38 : 277-82.
7. Bascioni R. et coll. Breast Cancer Res Treat 1997 ; 45 : 205-10.
8. Mammoliti S. et coll. Breast Cancer Treat Res 1996 ; 37 : 93.
9. Hainsworth J.D., Jolivet J., Birch R. et coll. Cancer 1997 ; 79 : 740-8.
10. Louvet C., de Gramont A., Demmuyck B. et coll. Eur J Cancer 1993 ; 29A :
1835-8.
11. Hainsworth J.D., Jones S.E., Mennel R.G. et coll. J Clin Oncol 1996 ; 14 :
1611-6.
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À découper ou à photocopier
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BB
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Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules
Tarif 1998 / L K / B i m e s t r i e l
Dr, M., Mme, Mlle
❐ 1 an / 380 F
❐ 2 ans / 620 F
❐ 1 an / 190 F étudiants joindre la photocopie de la carte
❐ + 50 F par avion pour les DOM - TOM
SS
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Prénom
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