2016-2017 Immunologie Réponse immunitaire dans le développement tumoral – UE 1 : – Immunologie Semaine : n°5 (du 03/10/16 au 07/10/16) Date : 07/10/2016 Heure : de 10h15 à 11h15 Binôme : n°10 Professeur : Pr. Carnoy Correcteur : n°9 Remarques du professeur (Diapos disponibles, Exercices sur le campus, Conseils, parties importantes à retenir, etc.) • Fin des cours d'Immunologie dans l'UE I, le reste sera l'immunothérapie et la vaccination dans l'UE II. PLAN DU COURS I) Introduction II) La réponse immunitaire dirigée contre les tumeurs A) Immunité innée (naturelle) B) Immunité adaptative, spécifique ou acquise III) Les antigènes tumoraux A) Néo-Ag véritables B) Ag exprimés dans l'organisme, normalement non vus par le SI IV) De l'immunosurveillance à l'immunoediting (immuno-échappement) A) Généralités 1) Elimination 2) Equilibre 3) Echappement B) Mécanismes d'échappement 1) Mécanismes inhérents aux cellules tumorales 2) Micro-environnement tumoral 3) Tolérance du SI vis-à-vis des tumeurs V) Conclusion VI) Immunothérapies anti-tumorales 1/7 2016-2017 I) Immunologie Introduction La fonction du système immunitaire (SI) est la protection contre le non soi via : – – L'immunité anti-infectieuse, anti-virale L'immunité anti-tumorale, vue aujourd'hui et qui sera revue dans l'UE II et l'EC oncologie en 4A. Le développement tumoral est le résultat d'une désorganisation du SI. Il y a eu des expériences avec des souris immunodéficientes (en LT par exemple). Si on injecte un carcinogène, il y a développement de tumeurs. Si on injecte un carcinogène chez des souris immunocompétentes, seuls quelques animaux développent des tumeurs→ Le SI protège contre le développement tumoral. Autre expérience d'un modèle expérimental de greffe tumorale syngénique : – Au bout de 20 jours, régression de la tumeur puis rejet. – Avec injection d'Ac anti CD4, la tumeur se développe jusqu'à la mort de l'animal. Les Ac anti-CD4 se fixent donc sur les LT et les éliminent (par opsonisation) → importance des LT CD4. – Idem avec des Ac anti CD8 – Pour une greffe avec transfert de LT CD8+ provenant d'une autre souris ayant déjà été en contact avec cette tumeur, on observe une régression accélérée. Ces LT CD8+ ont été en contact avec la tumeur et sont donc déjà anti-tumoraux et plus réactifs. → Il y a donc une immunogénicité de la tumeur grâce à son antigène avec stimulation du SI adaptatif (LT CD4CD8) puis une cytotoxicité à médiation cellulaire principalement impliquée contre la tumeur. II) A) La réponse immunitaire dirigée contre les tumeurs Immunité innée (naturelle) On a une intervention des NK, des macrophages et des NKT qui ont une reconnaissance non restreinte au CMH de classe I, c'est-à-dire qu'ils ne passent pas par lui. Fonctionnement : Pour que les cellules NK soient fonctionnelles et entrainent une cytolyse, il faut un signal négatif absent (celui du CMH I qui permet de ne pas être détruite par la reconnaissance du soi) et un signal positif présent (ligand tumoral). Si le NK capte une cellule tumorale via son ligand mais qu'il reconnait aussi le CMH I, il ne sera pas activé. L'IL-2 peut aussi participer à l'activation de ces NK. Démonstration de l'implication des NK : – Des souris déficientes en LT ne présentent pas d'augmentation de l'incidence de tumeurs spontanées – Des patients avec une déficience en NK ont une augmentation de l'incidence des lymphomes à EBV 2/7 2016-2017 B) Immunologie Immunité adaptative, spécifique ou acquise Les LT CD8 cytotoxiques ont une place importante, les Ac n'ont que très peu d'effet (pas de traitement avec Ac). La cellule tumorale produit et libère des Ag tumoraux (par explosion ou sécrétion) qui vont être captés par les cellules dendritiques qui fera une présentation croisée via le CMH I et II pour activer les LT CD4 et CD8. Les Ig anti-tumorales produites par les LB sont peu efficaces. La cellule dendritique capte l'Ag exogène et est la seule cellule capable de le présenter au CMH II pour activer les LT naïfs avec l'aide de molécules de co-stimulation (activé par la cellule tumorale mais nécessité de reconnaissance avec la cellule dendritique ++). Le LT CD8 naïf ne sera activé que si il est en contact avec une cellule dendritique. III) Les antigènes tumoraux Chaque réponse immunitaire met en jeu des Antigènes !! A) • Néo-Ag véritables Ag de virus transformants = virus oncogènes Ex. : peptides E6 et E7 synthétisés par papillomavirus HPV-16 induisant le cancer du col de l'utérus. Ex. : peptide produit par virus Epstein Barr dans le lymphome B mais pas de vaccin. Il y a une vaccination possible car l'Ag est caractérisé (ex. : Gardasil*, Cervarix*). • Agents pathogènes associés aux tumeurs Ex. : Virus HTLV-1 des leucémies Ex. : Virus Hépatite B, C dans le cancer du foie Ex. : Helicobacter pylori dans le cancer gastrique • Ag résultants de mutations Ce sont des mutation(s) ponctuelle(s), délétions, translocation chromosomiques... qui créent des peptides immunogènes au hasard qui ne l'étaient pas avant. Dans ces cas là, il est difficile de définir un vaccin car il y a plusieurs formes pour un cancer. Ag tumoral = protéine codée par des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs mutés 3/7 2016-2017 B) Immunologie Ag exprimés dans l'organisme, normalement non vus par le SI Ag tumoraux oncofoetaux • Protéines fortement exprimées dans les cellules cancéreuses et dans le tissu foetal mais pas dans les tissus adultes. Anomalie entraine reconnaissance : Ex. : Alpha foeto protéine (AFP) dans le cancer primitif du foie. Ex. : Ag carcinoembryonnaire (CEA) dans le cancer du colon. Ag exprimés dans les tissus différenciés normaux et surexprimés dans différents types de cancers : • Ex. : Les gènes MAGE (« Melanoma Associated Genes ») Ex. : Ag codé par l'oncogène her-2/neu dans cancer du sein, ovaire, poumon Ex. : Ag spécifique PSA surexprimé dans le cancer prostatique Ex. : CD20 surexprimé sur les LB dans le cadre de lymphomes. Certains Ag dosés servent au diagnostic, on ne sait pas forcément si ils sont responsables des cancers Ag normalement présents sur la cellule saine et présentant des défauts de glycosylation • Ex. : Ag MUC-1 dans le carcinome mammaire Ex. : Mucines CA-125 et CA-19-9 dans le carcinome ovarien IV) De l'immunosurveillance à l'immunoediting (immuno-échappement) A) Généralités Chaque patient a un SI unique, il est donc nécessaire de faire un phénotypage grâce à l'immunoediting qui est l'interaction entre le SI et le développement tumoral. Expérience : – On prélève des cellules tumorales d'une souris immunocompétente et on les injecte dans une souris naïve → développement tumoral. – On prélève des cellules tumorales d'une souris immunodéficiente et on les injecte dans une souris immunocompétente → rejet, pas de développement tumoral. – On prélève des cellules tumorales d'une souris immunodéficiente et on les injecte chez une autre souris immunodéficiente → développement tumoral. Le SI va modeler le développement tumoral ++, l'immunogénicité d'une tumeur reflète l'environnement immunologique de chaque individu. Le « cancer immunoediting » comprend 3 phrases (règle des 3E) : 1) Eliminination Nous développons à chaque instant de notre vie des cellules précancéreuses mais notre SI fait le ménage par reconnaissance des cellules tumorales et mort de ces cellules. Si toutes les cellules ne sont pas éliminées → équilibre. 4/7 2016-2017 2) Immunologie Equilibre C'est la persistance de la tumeur (apparition de variants par exemple) et le SI va faire pression pour éviter son développement. Le SI va soit tuer les cellules cancéreuses, soit ces dernières vont proliférer par un mécanisme d'échappement. 3) Echappement C'est le déséquilibre en faveur de la croissance tumorale (épuisement immunitaire ou émergence de variants tumoraux), il y aura alors apparence clinique de la tumeur. B) Mécanismes d'échappement 1) • Mécanismes inhérents aux cellules tumorales Altération de l'antigénicité des cellules tumorales → Faible expression des Ag tumoraux. → Faible expression des CMH I par la cellule tumorale. Elle est alors moins visible et se multiplie. • Echappement à la lyse → Blocage Fas/FasL (apoptose) 5/7 2016-2017 • Immunologie Induction de la tolérance Expression de PD-L1 +++ : marqueur des CPA tumorales dont le récepteur PD-1, couplé au motif ITIM, des LT épuise ce dernier et entraîne le bloquage de la réponse anti-tumorale. 2) • Micro-environnement tumoral Micro-environnement immunosupresseur Production d'IL-10, de TGFβ (anti-inflammatoires), d'IDO (Indoléamine 2,3 DiOxygénase)... par la cellule tumorale pour endormir le SI. 3) • Tolérance du SI vis-à-vis des tumeurs Délétion des LT → Apoptose des LT (induction de FasL par les cellules tumorales) • Ignorance → Défaut de présentation des cellules dendritiques • Anergie → Absence de signaux de co-stimulation → Expression de CTLA4, LAG-3... Les 2 molécules importantes sont CTLA-4 et PD-1 +++ (cibles thérapeutiques). • Cellules régulatrices absentes → LcTreg : (CD4+, CD25+, FoxP3+ …). → MDSC : cellules de la lignée myéloïdes qui produisent des enzymes impliquées dans le métabolisme de l'arginine, leur blocage a un effet immuno-supresseur sur le LcT. 6/7 2016-2017 Immunologie Les 1013 cellules de l'organisme sont en contact avec des dizaines de signaux cancéreux (radiations, cigarette, pollution, génétique...) mais jusque 50 ans il n'y a que très peu de cancers. Dans une analyse sur des personnes mortes non liées à un cancer : – 34% des hommes de 40 ans présentent des lésions tumorales prostatiques – 39% des femmes de 40 ans présentent des lésions cancéreuses du sein – Idem pour la thyroïde (lésions tumorales très fréquentes, environ 90%), poumons, pancréas... Le SI est donc capable de contrôler ces tumeurs « occultes » en très grande majorité malgré l'existence de lésions. V) Conclusion Bien connaître les cellules et molécules qui soit stimulent soit suppriment le SI dans la réponse anti-tumorale +++ Les immunophénotypages (immunoscores) sont des biomarqueurs qui permettent de prévoir le pronostic et donc l'adaptation des thérapies, il est nécessaire d'en faire fréquemment. Ex. : phénotypage du cancer colorectal : Définition par stade de gravité (I, II, III ou IV) en fonction de 3 critères : – taille et profondeur de la tumeur – Atteinte ou non des ganglions lymphatiques et nombre d'atteints – Présence ou non de métastase → Les patients en stade I et II sans infiltrat de cellules T vont développer la maladie dans les 5 ans. → Les patient en stade III avec infiltrat des cellules T vont voir une augmentation du taux de survie à long terme. D'où l'importance de l'immunophénotypage tôt dans le développement de la tumeur. VI) Immunothérapies antitumorales Revu plus tard. 7/7