Faut-il prescrire des inhibiteurs de l’aromatase en phase chez toutes les patientes

16 | La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009
Les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein
DOSSIER THÉMATIQUE
P
lus de trois quarts des cancers du sein expriment
les récepteurs hormonaux aux estrogènes (1).
La prolifération tumorale dépend ainsi étroite-
ment de la concentration en estrogènes. La première
observation constatant le lien entre cancer du sein
et hormones date de 1836 (2). Sir Astley Cooper, de
l’hôpital St Bartholomew de Londres, décrivait chez une
patiente souffrant d’un cancer du sein une corrélation
entre la prolifération tumorale et le cycle menstruel.
La première intervention thérapeutique hormonale
date de 1896 (3). Georges Thomas Beatson, chirur-
gien à Glasgow, réalisait une ovariectomie chez deux
patientes : une femme de 40 ans avec un cancer du sein
localement avancé et une femme de 39 ans avec un
cancer du sein métastatique. La castration permettait
un contrôle de la maladie pendant 5 et 8 mois respec-
tivement. Beatson concluait que les “ovaires sont le
siège d’un facteur stimulant le carcinome du sein”.
Le traitement médical hormonal a débuté dans
les années 1940 avec l’usage de l’estrogène non
stéroïdien diéthylstilbestrol (4). Les premières pres-
criptions du tamoxifène, modulateur spécifique des
récepteurs aux estrogènes (SERM), datent de 1971
avec une efficacité équivalente au diéthylstilbestrol
en phase métastatique, mais avec une meilleure
tolérance (5). Le tamoxifène fut ensuite prescrit
en phase adjuvante chez les patientes ménopau-
sées avec atteinte ganglionnaire axillaire à partir
de 1986, et chez les patientes ménopausées ou non
ménopausées sans atteinte ganglionnaire à partir
de 1990 (6).
Faut-il prescrire des inhibiteurs
de l’aromatase en phase
adjuvante du cancer du sein
chez toutes les patientes
ménopausées ?
Should we prescribe aromatase inhibitors to all postmenopausal
patients with early breast cancer?
T. Petit*, I. Tannock**
* Oncologie médicale, Centre Paul-Strauss, Strasbourg.
** Oncologie médicale, hôpital Princess Margaret, Toronto, Canada.
Chez la patiente ménopausée, il existe encore des
estrogènes circulants malgré la mise au repos de la
fonction ovarienne. Ces estrogènes sont produits par
aromatisation de l’androstènedione en estrone et de
la testostérone en estradiol. Cette aromatisation se
déroule principalement au niveau surrénalien, mais
aussi au niveau des tissus adipeux, musculaires ou
hépatiques (7).
Des inhibiteurs de l’aromatase (IA) ont été déve-
loppés pour bloquer cette aromatisation et diminuer
la concentration des estrogènes circulants. Plusieurs
générations d’IA se sont succédé, avec amélioration
de la spécificité et accentuation de l’inhibition (8). La
troisième génération est actuellement prescrite, avec
des inhibiteurs non stéroïdiens (anastrozole et létro-
zole) et un inhibiteur stéroïdien (exémestane).
Ces trois inhibiteurs de l’aromatase ont démontré leur
supériorité vis-à-vis du tamoxifène en première ligne de
traitement en phase métastatique chez les patientes
ménopausées (9-11). Ils augmentent le taux de réponse
et la survie sans progression qui passe globalement de
6 à 10 mois. Dans aucune de ces études randomisées
n’était, en revanche, démontrée une amélioration de
la survie globale.
Ces inhibiteurs de l’aromatase sont maintenant installés
en phase adjuvante, après les résultats de nombreuses
études randomisés ayant comparé tamoxifène et IA
prescrits selon des schémas variables (tableau I).
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combination with tamoxifen versus
tamoxifen alone for adjuvant treat-
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with early breast cancer: First results
of the ATAC randomised trial. Lancet
2002;359:2131-9.
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La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009 | 17
Résumé
Études randomisées en phase
adjuvante avec anastrozole
Étude ATAC
Cette étude randomisée en double aveugle compor-
tait initialement 3 bras de traitement : le bras de
référence (tamoxifène pendant 5 ans), un premier
bras expérimental (anastrozole pendant 5 ans) et
un second bras expérimental associant tamoxifène
et anastrozole pendant 5 ans (tableau I).
La population comportait 9 366 patientes, dont 84 %
avec une tumeur RH+, 8 % avec une tumeur RH-, et 8 %
avec une tumeur de statut hormonal indéterminé. Une
atteinte ganglionnaire axillaire existait chez 35 % des
patientes. Une chimiothérapie adjuvante était admi-
nistrée chez 22 % des patientes (tableau II). L’objectif
principal était la survie sans maladie. Pour son calcul,
intervenaient les rechutes locales ou à distance, les
nouveaux cancers du sein, les lésions mammaires in
situ et l’ensemble des décès (tableau III) [12].
Une première analyse intermédiaire était réalisée
avec un recul médian de 33 mois. La survie sans
maladie était alors identique entre le bras de réfé-
rence et le bras expérimental associant tamoxifène
et anastrozole. Ce bras expérimental était alors
fermé (12). L’étude se poursuivait avec les 6 421
patientes incluses dans les 2 bras avec monothérapie.
Une deuxième analyse intermédiaire était réalisée
avec un recul médian de 68 mois. Il était constaté en
faveur de l’anastrozole une amélioration significative
de la survie sans maladie (HR = 0,87 ; p = 0,01), une
réduction significative des rechutes (HR = 0,79 ;
p = 0,0005), et des rechutes à distance (HR = 0,86 ;
p = 0,04). Le nombre de cancers du sein controla-
téral diminuait aussi significativement dans le bras
anastrozole (HR = 0,56 ; p = 0,01). Ces améliorations
étaient plus importantes pour les patientes avec une
tumeur RH+ (amélioration de 17 % de la survie sans
maladie, p = 0,005).
Une troisième analyse intermédiaire était effec-
tuée avec un recul médian de 100 mois. Il était
constaté pour les patientes avec tumeur RH+ une
amélioration significative de la survie sans maladie
(HR = 0,85 ; p = 0,003), une réduction significative
des rechutes (HR = 0,76 ; p = 0,0001) et des rechutes
à distance (HR = 0,84 ; p = 0,022) dans le bras anas-
trozole. La réduction absolue des événements était
de 2,5 % à 5 ans (16,4 % versus 13,9 %) et de 4,1 % à
9 ans (29,9 % versus 25,8 %). En revanche, il n’a pas
été démontré de bénéfice en survie globale, aussi
bien pour la population générale que pour le sous-
groupe avec tumeur RH+.
En comparant les décès apparaissant à 33, 68 et
100 mois, on constate que le bénéfice apparu en
faveur de l’anastrozole à 68 mois pour les décès avec
rechute ne se majore pas à 100 mois (tableau IV). On
constate, en revanche, que le bénéfice en faveur du
tamoxifène pour les décès sans rechute s’accentue
avec le temps. Un suivi au long cours est donc néces-
saire car la persistance de cette tendance pourrait
modifier les résultats en faveur du tamoxifène.
Keywords
Adjuvant setting
Tamoxifen
Aromatase inhibitors
Mots-clés
Phase adjuvante
Tamoxifène
Inhibiteur de
l’aromatase
Tableau I. Schéma des études adjuvantes comparant tamoxifène (TAM) et inhibiteurs de l’aro-
matase (IA).
Stratégie évaluée Études IA évalué Randomisation
Upfront ATAC
BIG 1-98
Anastrozole
Létrozole
IA 5 ans versus TAM 5 ans
IA 5 ans versus TAM 5 ans
Switch après
2-3 ans de TAM
IES
ITA
ARNO 95
Exémestane
Anastrozole
Anastrozole
IA 2-3 ans versus TAM 2-3 ans
IA 2-3 ans versus TAM 2-3 ans
IA 2-3 ans versus TAM 2-3 ans
Séquentielle BIG 1-98
TEAM
ABCSG 8
Létrozole
Exémestane
Anastrozole
TAM 5 ans versus TAM 2 ans puis IA 3 ans
versus IA 2 ans puis TAM 3 ans
TAM 2-3 ans puis IA 2-3 ans versus IA 5 ans
TAM 5 ans versus TAM 2 ans puis IA 3 ans
Prolongation après
5 ans de TAM
MA 17
ABCSG 6a
NSABP B33
Létrozole
Anastrozole
Exémestane
IA 2 ans versus placebo
IA 3 ans versus placebo
IA 5 ans versus placebo
Tableau II. Caractéristiques des patientes et recul médian de ces études adjuvantes comparant
tamoxifène (TAM) et inhibiteurs de l’aromatase (IA).
Stratégie Études Nombre de
patientes
% de
patientes
avec pN+
% de patientes
avec chimiothérapie
adjuvante
Recul
médian
Upfront ATAC BIG
1-98
6 241
4 922
35
43
22
25
100 mois
76 mois
Switch
après 2-3
ans de TAM
IES
ITA
ARNO 95
4724
448
969
48
100
26
32
100
0
55 mois
36 mois
30 mois
Séquentielle BIG 1-98
TEAM
ABCSG 8
6184
9775
2921
43
47
25
25
36
0
71 mois
33 mois
72 mois
Prolongation
après 5 ans
de TAM
MA 17
ABCSG 6a
NSABP B33
5187
856
1598
45
25
48
45
0
55
30 mois
60 mois
30 mois
L’arrivée des inhibiteurs de l’aromatase en phase adjuvante a apporté un réel progrès en améliorant la survie sans
maladie. Une amélioration de la survie globale n’est pas encore démontrée. La prescription systématique de cette classe
médicamenteuse chez des patientes ménopausées n’est probablement pas une manière pertinente de les utiliser, et il
est nécessaire de tenir compte chaque fois du bénéfice attendu mais aussi de la toxicité spécifique de l’hormonothé-
rapie prescrite.
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18 | La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009
Les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein
DOSSIER THÉMATIQUE
Étude ARNO 95
Cette étude randomisée a comparé la poursuite du
tamoxifène pendant 5 ans à un schéma séquentiel
comportant du tamoxifène pendant 2 ans puis de
l’anastrozole pendant 3 ans (15). La randomisation
intervenait après 2 ans de tamoxifène. L’étude a inclus
969 patientes, dont 97 % avec une tumeur RH+ et 26 %
avec une atteinte ganglionnaire axillaire. Aucune des
patientes ne recevait de chimiothérapie adjuvante.
L’objectif principal était la survie sans maladie, en
tenant compte des rechutes locales, des rechutes à
distance, des cancers du sein controlatéral et des décès
(tableau III).
Avec un recul médian de 30,1 mois, il était constaté
une amélioration significative de la survie sans
maladie (HR = 0,66 ; p = 0,049) et de la survie
globale (HR = 0,53 ; p = 0,045) pour les patientes
recevant de l’anastrozole. Ceci correspondait à une
amélioration absolue de 4,2 % de la survie sans
maladie (93,5 % versus 89,3 %) et de 2,6 % de la
survie globale (96,9 % versus 94,3 %).
Étude ITA
Cette étude randomisée a aussi évalué l’intérêt d’un
changement d’hormonothérapie avec randomisation
après 2 à 3 ans de tamoxifène (16). Le traitement
se poursuivait alors soit par tamoxifène, soit par
de l’anastrozole. L’étude a inclus 448 patientes,
toutes avec une tumeur RH+ et atteinte ganglion-
naire axillaire. Toutes les patientes recevaient une
chimiothérapie avant l’hormonothérapie. L’objectif
principal était la survie sans maladie, tenant compte
des rechutes locorégionales et à distance. Avec un
recul médian de 64 mois, le schéma séquentiel a
permis une amélioration significative de la survie
sans maladie (HR = 0,56 ; p = 0,01) sans amélioration
de la survie globale.
Étude ABCSG 8
Cette étude randomisée comparait 5 ans de
tamoxifène à un schéma séquentiel comportant du
tamoxifène puis de l’anastrozole. La randomisation
intervenait avant l’initiation de l’hormonothérapie et
non après 2 à 3 ans de tamoxifène, comme dans les
études ARNO 95 et ITA. Elle a inclus 3 901 patientes,
dont 25 % avec une atteinte ganglionnaire axillaire.
Aucune des patientes ne recevait de chimiothérapie
adjuvante. L’objectif principal était la survie sans événe-
ment, en tenant compte des rechutes locorégionales
et métastatiques, des cancers du sein controlatéral et
de l’ensemble des décès (tableau III).
Les résultats de cette étude randomisée ont été
présentés lors du San Antonio Breast Cancer Symposium
2008 avec un recul de 72 mois (17). Seules les données
de 2 922 patientes étaient retenues pour la compa-
raison des deux schémas thérapeutiques, les autres
patientes étant exclues pour de multiples raisons. La
survie sans événement était alors significativement
supérieure pour les patientes traitées selon le schéma
séquentiel (HR = 0,79 ; p = 0,038), ainsi que la survie
globale (HR = 0,77 ; p = 0,025). Ces conclusions ne
portent pas sur l’ensemble des patientes initialement
incluses et sont donc critiquables.
Tableau III. Evénements retenus pour l’évaluation de l’objectif principal (survie sans événement ou sans rechute ou sans maladie) dans les différentes études
adjuvantes.
ATAC ARNO 95 ITA ABCSG 08 ABCSG 06a BIG MA17 IES NSABP B33 TEAM
Rechute locorégionale + + + + + + + + + +
Rechute métastatique + + + + + + + + + +
Cancer controlatéral + + + + + + +
Lésion in situ +
Autres cancers + + +
Décès + + + + + + +
Tableau IV. Nombre de décès enregistrés dans l’étude ATAC lors des évaluations successives et calcul du Hazard ratio (HR).
Recul Nombre de décès avec rechute Nombre de décès sans rechute
IA TAM Différence HR IA TAM Différence HR
33 mois 122 122 0 78 81 - 3
68 mois 234 266 - 32 0,88 (0,74-1,05) 175 156 19 0,97 (0,85-1,12)
100 mois 350 382 - 32 0,91 (0,79-1,05) 279 242 37 1,12 (0,94-1,33)
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Séno45septokimp.indd 18 25/09/09 14:57

La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009 | 19
DOSSIER THÉMATIQUE
Les résultats de cette étude ont été intégrés dans une
première métaanalyse incluant les études ARNO 95 et
ABCSG 8 (18), puis une seconde métaanalyse incluant les
études ARNO 95, ITA et ABCSG 8 (19). Les conclusions
de ces deux métaanalyses étaient difficiles à évaluer,
car le moment de randomisation était différent selon
les études. Les études ARNO 95 et ITA randomisaient
après 2 ans de tamoxifène alors que l’étude ABCSG 8
randomisait avant l’initiation de l’hormonothérapie. Les
résultats de l’étude ABCSG 8 étaient analysés à partir
du switch, c’est-à-dire en ne tenant pas compte des
événements des deux premières années.
Étude ABCSG 6a
Cette étude a évalué l’intérêt de la poursuite de l’anas-
trozole après 5 ans d’hormonothérapie (tableau I)
[20]. C’est une prolongation de l’étude ABCSG 6 qui
comparait 5 ans de tamoxifène à 5 ans de tamoxifène
associés les deux premières années à l’aminogluthéti-
mide (21). Les patientes incluses dans l’étude ABCSG 6
n’ayant pas rechuté au bout des 5 ans d’hormonothé-
rapie pouvaient être incluses dans l’étude ABCSG 6a.
Ceci correspondait à 1 135 patientes éligibles pour la
randomisation dans l’étude ABCSG 6a. Finalement, 860
patientes ont été incluses dans l’étude ABCSG 6a avec
390 patientes dans le bras anastrozole 3 ans et 470
patientes dans le bras contrôle. Une atteinte ganglion-
naire existait chez 25 % des patientes. Aucune patiente
n’avait reçu de chimiothérapie adjuvante (tableau II).
L’objectif principal était la survie sans rechute, en
tenant compte des rechutes locorégionales, des
rechutes à distance et des cancers controlatéraux.
La poursuite de l’hormonothérapie au-delà des cinq
premières années offrait une augmentation significa-
tive de la survie sans rechute (HR = 0,62 ; p = 0,31),
sans amélioration de la survie globale.
Études randomisées en phase
adjuvante avec létrozole
Étude BIG 1-98
Cette étude randomisée en double aveugle comportait 4
bras de traitement, avec le bras de référence correspon-
dant au tamoxifène pendant 5 ans, 1 bras expérimental
avec du létrozole pendant 5 ans, et 2 bras expérimentaux
de traitement séquentiel (tamoxifène suivi de létrozole
ou létrozole suivi de tamoxifène) [tableau I] (22). Elle
a porté sur 8 010 patientes incluses dans les 4 bras de
traitement. Toutes les tumeurs étaient RH+. Une atteinte
ganglionnaire était constatée chez 43 % des patientes.
Une chimiothérapie adjuvante était prescrite chez 25 %
des patientes (tableau II). L’objectif principal était la
survie sans maladie, en tenant compte des récidives loco-
régionales, des récidives métastatiques, des cancers du
sein controlatéral, de tout autre cancer, et l’ensemble des
décès (tableau I). La définition de la survie sans maladie
est donc différente dans les études ATAC et BIG 1-98.
Les résultats de la comparaison de 2 bras de mono-
thérapie, avec 4 933 patientes, ont été publiés avec un
recul médian de 51 mois (23). Les patientes traitées par
létrozole avaient une augmentation significative de la
survie sans maladie (HR = 0,82 ; p = 0,007). Il n’existait
pas de différence en survie globale ou en survie sans
maladie à distance entre les 2 bras de traitement.
Récemment, des résultats actualisés ont été publiés
avec un recul de 71 mois pour les bras séquentiels et
76 mois pour les bras monothérapie (24). À l’annonce
des résultats publiés avec 51 mois de recul, 25 % des
patientes du bras tamoxifène choisissait d’arrêter le
tamoxifène et de prendre du létrozole, rendant l’analyse
à 76 mois difficile. En tenant compte des patientes
selon le traitement initialement donné, la survie sans
maladie était significativement supérieure pour le bras
létrozole (HR = 0,88, p = 0,03). Cette différence corres-
pondait à 56 événements supplémentaires dans le bras
tamoxifène contenant 2 459 patientes par rapport au
bras létrozole contenant 2 463 patientes. Il n’existait
pas de différence pour la survie globale (HR = 0,87 ; p
= 0,08). En excluant de l’analyse les patientes ayant
quitté le bras tamoxifène pour prendre du létrozole, la
survie globale devenait significativement supérieure
pour le bras létrozole. Le bras létrozole a aussi été
comparé avec les 2 bras séquentiels, 4 634 patientes
étant réparties entre ces 3 bras de traitement. Il n’exis-
tait pas de différence entre les survies sans maladie de
ces trois groupes de patientes. La survie sans maladie à
5 ans était de 87,9 % pour le bras létrozole, 87,6 % pour
le bras séquentiel létrozole puis tamoxifène et 86,2 %
pour le bras séquentiel tamoxifène puis létrozole.
Étude MA 17
Cette étude randomisée en double aveugle a inclus
5 187 patientes ayant suivi une hormonothérapie
adjuvante par tamoxifène pendant 5 ans (25). À l’issue
de ces 5 années de tamoxifène était comparée la
poursuite de l’hormonothérapie par du létrozole à la
prise d’un placebo. Une atteinte ganglionnaire axil-
laire était constatée chez 45 % des patientes. Une
chimiothérapie avait été prescrite chez 45 % d’entre
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20 | La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009
Les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein
DOSSIER THÉMATIQUE
elles. L’objectif principal était la survie sans maladie,
définie comme le délai entre la randomisation et une
rechute locorégionale, une rechute métastatique ou
un cancer du sein controlatéral. Les résultats étaient
présentés avec un recul de 30 mois.
Il existait une amélioration significative de la
survie sans progression grâce à la prise de létrozole
(HR = 0,58 ; p < 0,001). La survie globale n’était pas
significativement différente (HR = 0,82 ; p = 0,3).
L’analyse des résultats pour le sous-groupe de
patientes avec une atteinte ganglionnaire axillaire
montrait une amélioration de la survie globale grâce
au létrozole (HR = 0,61 ; p = 0,04).
Parmi les patientes du groupe placebo, 1 579 patientes
choisissaient de prendre du létrozole lors de la publi-
cation des résultats et 804 patientes poursuivaient
le placebo (26). Le temps médian entre l’arrêt du
tamoxifène et la prise de létrozole était de 33 mois.
Avec un suivi médian de 5,3 ans, était constatée une
amélioration significative de la survie sans maladie
au bénéfice des patientes prenant le létrozole. Les
auteurs concluaient que la prise retardée de létro-
zole après arrêt du tamoxifène permettait aussi une
réduction du risque de rechute. Ces conclusions sont
discutables car l’analyse était rétrospective sur deux
groupes non équivalents de patientes.
Études randomisées en phase
adjuvante avec exémestane
Étude IES
Cette étude randomisée en double aveugle compa-
rait 5 ans de tamoxifène à un schéma séquentiel
comportant 2 à 3 ans de tamoxifène suivis par 2 à
3 ans d’exémestane pour un total de 5 ans d’hor-
monothérapie (tableau I) [27]. La randomisation
intervenait après les 2 à 3 ans de tamoxifène, et
4 724 patientes étaient incluses. Parmi les tumeurs,
86 % étaient RH+ et 52 % n’avaient pas d’exten-
sion ganglionnaire axillaire. Une chimiothérapie
adjuvante était prescrite chez 32 % des patientes
(tableau II). L’objectif principal était la survie sans
maladie, tenant compte des rechutes locorégio-
nales, métastatiques et de l’ensemble des décès
(tableau III).
Avec un recul médian de 55,7 mois, la survie sans
maladie était significativement supérieure pour
les patientes traitées avec le schéma séquentiel
(HR = 0,76 ; p = 0,0001). Ceci correspondait à une
amélioration absolue de la survie sans maladie de
3,3 %, 2,5 ans après la randomisation et 3,4 % 5 ans
après la randomisation. La survie globale n’était pas
significativement différente (HR = 0,85 ; p = 0,08).
Une amélioration significative de la survie globale
était constatée pour des patientes traitées par le
schéma séquentiel (HR = 0,83 ; p = 0,04) quand
l’analyse était restreinte aux patientes avec une
tumeur RH+.
Étude NSABP B33
Cette étude randomisée en double aveugle avec
placebo évaluait l’intérêt de la prolongation de
l’hormonothérapie après 5 ans de tamoxifène par
5 ans supplémentaires d’exémestane (28). L’objectif
principal était la survie sans maladie, tenant compte
des rechutes locorégionales ou métastatiques, des
seconds cancers et des décès de toute étiologie.
L’étude a débuté en 2001, avec une prévision de
3 000 inclusions. Les résultats de l’étude MA 17
démontrant l’intérêt de la prolongation de l’hor-
monothérapie par le létrozole étaient présentés
en octobre 2003, entraînant l’arrêt des inclusions
dans l’étude NSABP B33 (25). À ce moment, 1 598
patientes avaient été incluses dans l’étude.
L’analyse des résultats pour ces 1 598 patientes a été
publiée avec un recul de 30 mois. Il était constaté
une augmentation non significative de la survie sans
maladie pour les patientes poursuivant l’hormono-
thérapie par l’exémestane (HR = 0,68 ; p = 0,07).
Étude TEAM
Cette étude randomisée a comparé initialement 5
ans de tamoxifène à 5 ans d’exémestane. En raison
des résultats de l’étude IES, l’étude TEAM a été modi-
fiée pour comparer finalement 5 ans d’exémestane à
un schéma séquentiel avec tamoxifène suivi d’exé-
mestane (29). L’objectif principal était la survie sans
maladie, en tenant compte des rechutes locorégionales
et métastatiques, des cancers du sein controlatéral,
d’autres cancers primitifs et des décès de toute étiologie
(tableau III). Cette étude a inclus 9 775 patientes, dont
52 % sans atteinte ganglionnaire et 36 % recevant une
chimiothérapie adjuvante (tableau II).
Les résultats de la première analyse avec un recul
de 2,75 ans étaient présentés au SABCS 2008. La
survie sans maladie n’était pas significativement
différente entre les 2 bras de traitement (HR = 0,89 ;
p = 0,12). L’analyse était aussi effectuée en excluant
96 patientes incluses et non traitées. Il apparaissait
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