DOSSIER THÉMATIQUE Références bibliographiques 1. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne K. Diseases of the Breast. 2. Brock R. The life and works of Astley Cooper. 1952, Livingston Ltd, London. 3. Beatson G. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mammary gland: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104-7. 4. Dodds EC. Oestrogens in the treatment of cancer. Postgrad Med J 1948;24:295-8. 5. Cole MP, Jones CT, Todd ID. A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI46474. Br J Cancer 1971; 25:270-5. 6. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351:1451-67. 7. Santen RJ, Harvey HA. Use of aromatase inhibitors in breast carcinoma. Endocr relat Cancer 1999;6:75-92. 8. Smith IE, Dowsett M. aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003;348:2431-42. 9. Bonneterre J, Budzar A, Nabholtz JM, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001; 92:2247-58. 10. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003;21:2101-9. 11. Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV et al. . Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2008;26:4883-90. 12. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: First results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002;359:2131-9. Les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein Faut-il prescrire des inhibiteurs de l’aromatase en phase adjuvante du cancer du sein chez toutes les patientes ménopausées ? Should we prescribe aromatase inhibitors to all postmenopausal patients with early breast cancer? T. Petit*, I. Tannock** P lus de trois quarts des cancers du sein expriment les récepteurs hormonaux aux estrogènes (1). La prolifération tumorale dépend ainsi étroitement de la concentration en estrogènes. La première observation constatant le lien entre cancer du sein et hormones date de 1836 (2). Sir Astley Cooper, de l’hôpital St Bartholomew de Londres, décrivait chez une patiente souffrant d’un cancer du sein une corrélation entre la prolifération tumorale et le cycle menstruel. La première intervention thérapeutique hormonale date de 1896 (3). Georges Thomas Beatson, chirurgien à Glasgow, réalisait une ovariectomie chez deux patientes : une femme de 40 ans avec un cancer du sein localement avancé et une femme de 39 ans avec un cancer du sein métastatique. La castration permettait un contrôle de la maladie pendant 5 et 8 mois respectivement. Beatson concluait que les “ovaires sont le siège d’un facteur stimulant le carcinome du sein”. Le traitement médical hormonal a débuté dans les années 1940 avec l’usage de l’estrogène non stéroïdien diéthylstilbestrol (4). Les premières prescriptions du tamoxifène, modulateur spécifique des récepteurs aux estrogènes (SERM), datent de 1971 avec une efficacité équivalente au diéthylstilbestrol en phase métastatique, mais avec une meilleure tolérance (5). Le tamoxifène fut ensuite prescrit en phase adjuvante chez les patientes ménopausées avec atteinte ganglionnaire axillaire à partir de 1986, et chez les patientes ménopausées ou non ménopausées sans atteinte ganglionnaire à partir de 1990 (6). Chez la patiente ménopausée, il existe encore des estrogènes circulants malgré la mise au repos de la fonction ovarienne. Ces estrogènes sont produits par aromatisation de l’androstènedione en estrone et de la testostérone en estradiol. Cette aromatisation se déroule principalement au niveau surrénalien, mais aussi au niveau des tissus adipeux, musculaires ou hépatiques (7). Des inhibiteurs de l’aromatase (IA) ont été développés pour bloquer cette aromatisation et diminuer la concentration des estrogènes circulants. Plusieurs générations d’IA se sont succédé, avec amélioration de la spécificité et accentuation de l’inhibition (8). La troisième génération est actuellement prescrite, avec des inhibiteurs non stéroïdiens (anastrozole et létrozole) et un inhibiteur stéroïdien (exémestane). Ces trois inhibiteurs de l’aromatase ont démontré leur supériorité vis-à-vis du tamoxifène en première ligne de traitement en phase métastatique chez les patientes ménopausées (9-11). Ils augmentent le taux de réponse et la survie sans progression qui passe globalement de 6 à 10 mois. Dans aucune de ces études randomisées n’était, en revanche, démontrée une amélioration de la survie globale. Ces inhibiteurs de l’aromatase sont maintenant installés en phase adjuvante, après les résultats de nombreuses études randomisés ayant comparé tamoxifène et IA prescrits selon des schémas variables (tableau I). * Oncologie médicale, Centre Paul-Strauss, Strasbourg. ** Oncologie médicale, hôpital Princess Margaret, Toronto, Canada. 16 | La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009 Séno45septokimp.indd 16 25/09/09 14:57 Résumé Mots-clés L’arrivée des inhibiteurs de l’aromatase en phase adjuvante a apporté un réel progrès en améliorant la survie sans maladie. Une amélioration de la survie globale n’est pas encore démontrée. La prescription systématique de cette classe médicamenteuse chez des patientes ménopausées n’est probablement pas une manière pertinente de les utiliser, et il est nécessaire de tenir compte chaque fois du bénéfice attendu mais aussi de la toxicité spécifique de l’hormonothérapie prescrite. Études randomisées en phase adjuvante avec anastrozole Étude ATAC Cette étude randomisée en double aveugle comportait initialement 3 bras de traitement : le bras de référence (tamoxifène pendant 5 ans), un premier bras expérimental (anastrozole pendant 5 ans) et un second bras expérimental associant tamoxifène et anastrozole pendant 5 ans (tableau I). La population comportait 9 366 patientes, dont 84 % avec une tumeur RH+, 8 % avec une tumeur RH-, et 8 % avec une tumeur de statut hormonal indéterminé. Une atteinte ganglionnaire axillaire existait chez 35 % des patientes. Une chimiothérapie adjuvante était administrée chez 22 % des patientes (tableau II). L’objectif principal était la survie sans maladie. Pour son calcul, intervenaient les rechutes locales ou à distance, les nouveaux cancers du sein, les lésions mammaires in situ et l’ensemble des décès (tableau III) [12]. Une première analyse intermédiaire était réalisée avec un recul médian de 33 mois. La survie sans maladie était alors identique entre le bras de référence et le bras expérimental associant tamoxifène et anastrozole. Ce bras expérimental était alors fermé (12). L’étude se poursuivait avec les 6 421 patientes incluses dans les 2 bras avec monothérapie. Une deuxième analyse intermédiaire était réalisée avec un recul médian de 68 mois. Il était constaté en faveur de l’anastrozole une amélioration significative de la survie sans maladie (HR = 0,87 ; p = 0,01), une réduction significative des rechutes (HR = 0,79 ; p = 0,0005), et des rechutes à distance (HR = 0,86 ; p = 0,04). Le nombre de cancers du sein controlatéral diminuait aussi significativement dans le bras anastrozole (HR = 0,56 ; p = 0,01). Ces améliorations étaient plus importantes pour les patientes avec une tumeur RH+ (amélioration de 17 % de la survie sans maladie, p = 0,005). Une troisième analyse intermédiaire était effectuée avec un recul médian de 100 mois. Il était constaté pour les patientes avec tumeur RH+ une amélioration significative de la survie sans maladie (HR = 0,85 ; p = 0,003), une réduction significative des rechutes (HR = 0,76 ; p = 0,0001) et des rechutes à distance (HR = 0,84 ; p = 0,022) dans le bras anastrozole. La réduction absolue des événements était de 2,5 % à 5 ans (16,4 % versus 13,9 %) et de 4,1 % à 9 ans (29,9 % versus 25,8 %). En revanche, il n’a pas été démontré de bénéfice en survie globale, aussi bien pour la population générale que pour le sousgroupe avec tumeur RH+. En comparant les décès apparaissant à 33, 68 et 100 mois, on constate que le bénéfice apparu en faveur de l’anastrozole à 68 mois pour les décès avec rechute ne se majore pas à 100 mois (tableau IV). On constate, en revanche, que le bénéfice en faveur du tamoxifène pour les décès sans rechute s’accentue avec le temps. Un suivi au long cours est donc nécessaire car la persistance de cette tendance pourrait modifier les résultats en faveur du tamoxifène. Phase adjuvante Tamoxifène Inhibiteur de l’aromatase Keywords Adjuvant setting Tamoxifen Aromatase inhibitors Tableau I. Schéma des études adjuvantes comparant tamoxifène (TAM) et inhibiteurs de l’aromatase (IA). Stratégie évaluée Études IA évalué Randomisation Upfront ATAC BIG 1-98 Anastrozole Létrozole IA 5 ans versus TAM 5 ans IA 5 ans versus TAM 5 ans Switch après 2-3 ans de TAM IES ITA ARNO 95 Exémestane Anastrozole Anastrozole IA 2-3 ans versus TAM 2-3 ans IA 2-3 ans versus TAM 2-3 ans IA 2-3 ans versus TAM 2-3 ans Séquentielle BIG 1-98 Létrozole TEAM ABCSG 8 Exémestane Anastrozole TAM 5 ans versus TAM 2 ans puis IA 3 ans versus IA 2 ans puis TAM 3 ans TAM 2-3 ans puis IA 2-3 ans versus IA 5 ans TAM 5 ans versus TAM 2 ans puis IA 3 ans MA 17 ABCSG 6a NSABP B33 Létrozole Anastrozole Exémestane IA 2 ans versus placebo IA 3 ans versus placebo IA 5 ans versus placebo Prolongation après 5 ans de TAM Tableau II. Caractéristiques des patientes et recul médian de ces études adjuvantes comparant tamoxifène (TAM) et inhibiteurs de l’aromatase (IA). Stratégie Études Nombre de patientes % de patientes avec pN+ % de patientes avec chimiothérapie adjuvante Recul médian Upfront ATAC BIG 1-98 6 241 4 922 35 43 22 25 100 mois 76 mois Switch après 2-3 ans de TAM IES ITA ARNO 95 4724 448 969 48 100 26 32 100 0 55 mois 36 mois 30 mois Séquentielle BIG 1-98 TEAM ABCSG 8 6184 9775 2921 43 47 25 25 36 0 71 mois 33 mois 72 mois Prolongation après 5 ans de TAM MA 17 ABCSG 6a NSABP B33 5187 856 1598 45 25 48 45 0 55 30 mois 60 mois 30 mois La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009 | 17 Séno45septokimp.indd 17 25/09/09 14:57 DOSSIER THÉMATIQUE Les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein Tableau III. Evénements retenus pour l’évaluation de l’objectif principal (survie sans événement ou sans rechute ou sans maladie) dans les différentes études adjuvantes. ATAC ARNO 95 ITA ABCSG 08 ABCSG 06a BIG Rechute locorégionale + + + + + + + + + + Rechute métastatique + + + + + + + + + + Cancer controlatéral + + + + + + Lésion in situ + + + Autres cancers 13. Howell A, Cuzick J, Baum M et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365:60-2. 14. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for earlystage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008;9:45-53. 15. Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J et al. Improved overall survival in postmenopausal women with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment with tamoxifen compared with continued tamoxifen: the ARNO 95 Study. J Clin Oncol 2007;25:2664-70. 16. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 2006;17 (Suppl.7):10-4. 17. Jakesz R, Gnant M, Griel R, et al. Tamoxifen and anastrozole as a sequencing strategy in postmenopausal women with hormone-responsive early breast cancer: updated data from the Austrian breast and colorectal cancer study group trial 8. SABCS 2008:abs.14. 18. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005;366:455-62. 19. Jonat W, Gnant M, Boccardo F, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2006;7:991-6. 20. Schmid M, Jakesz R, Samonigg H, et al. Randomized trial of tamoxifen versus tamoxifen plus aminoglutethimide as adjuvant treatment in postmenopausal breast cancer patients with hormone receptorpositive disease: Austrian breast and colorectal cancer study group trial 6. J Clin Oncol. 2003;21:984-90. IES NSABP B33 + + TEAM + + Décès Références bibliographiques MA17 + + + + + Tableau IV. Nombre de décès enregistrés dans l’étude ATAC lors des évaluations successives et calcul du Hazard ratio (HR). Recul Nombre de décès avec rechute IA TAM Différence 33 mois 122 122 0 68 mois 234 266 - 32 100 mois 350 382 - 32 HR Nombre de décès sans rechute IA TAM Différence 78 81 -3 0,88 (0,74-1,05) 175 156 19 0,97 (0,85-1,12) 0,91 (0,79-1,05) 279 242 37 1,12 (0,94-1,33) Étude ARNO 95 Cette étude randomisée a comparé la poursuite du tamoxifène pendant 5 ans à un schéma séquentiel comportant du tamoxifène pendant 2 ans puis de l’anastrozole pendant 3 ans (15). La randomisation intervenait après 2 ans de tamoxifène. L’étude a inclus 969 patientes, dont 97 % avec une tumeur RH+ et 26 % avec une atteinte ganglionnaire axillaire. Aucune des patientes ne recevait de chimiothérapie adjuvante. L’objectif principal était la survie sans maladie, en tenant compte des rechutes locales, des rechutes à distance, des cancers du sein controlatéral et des décès (tableau III). Avec un recul médian de 30,1 mois, il était constaté une amélioration significative de la survie sans maladie (HR = 0,66 ; p = 0,049) et de la survie globale (HR = 0,53 ; p = 0,045) pour les patientes recevant de l’anastrozole. Ceci correspondait à une amélioration absolue de 4,2 % de la survie sans maladie (93,5 % versus 89,3 %) et de 2,6 % de la survie globale (96,9 % versus 94,3 %). Étude ITA Cette étude randomisée a aussi évalué l’intérêt d’un changement d’hormonothérapie avec randomisation après 2 à 3 ans de tamoxifène (16). Le traitement se poursuivait alors soit par tamoxifène, soit par de l’anastrozole. L’étude a inclus 448 patientes, toutes avec une tumeur RH+ et atteinte ganglionnaire axillaire. Toutes les patientes recevaient une chimiothérapie avant l’hormonothérapie. L’objectif HR principal était la survie sans maladie, tenant compte des rechutes locorégionales et à distance. Avec un recul médian de 64 mois, le schéma séquentiel a permis une amélioration significative de la survie sans maladie (HR = 0,56 ; p = 0,01) sans amélioration de la survie globale. Étude ABCSG 8 Cette étude randomisée comparait 5 ans de tamoxifène à un schéma séquentiel comportant du tamoxifène puis de l’anastrozole. La randomisation intervenait avant l’initiation de l’hormonothérapie et non après 2 à 3 ans de tamoxifène, comme dans les études ARNO 95 et ITA. Elle a inclus 3 901 patientes, dont 25 % avec une atteinte ganglionnaire axillaire. Aucune des patientes ne recevait de chimiothérapie adjuvante. L’objectif principal était la survie sans événement, en tenant compte des rechutes locorégionales et métastatiques, des cancers du sein controlatéral et de l’ensemble des décès (tableau III). Les résultats de cette étude randomisée ont été présentés lors du San Antonio Breast Cancer Symposium 2008 avec un recul de 72 mois (17). Seules les données de 2 922 patientes étaient retenues pour la comparaison des deux schémas thérapeutiques, les autres patientes étant exclues pour de multiples raisons. La survie sans événement était alors significativement supérieure pour les patientes traitées selon le schéma séquentiel (HR = 0,79 ; p = 0,038), ainsi que la survie globale (HR = 0,77 ; p = 0,025). Ces conclusions ne portent pas sur l’ensemble des patientes initialement incluses et sont donc critiquables. 18 | La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009 Séno45septokimp.indd 18 25/09/09 14:57 DOSSIER THÉMATIQUE Les résultats de cette étude ont été intégrés dans une première métaanalyse incluant les études ARNO 95 et ABCSG 8 (18), puis une seconde métaanalyse incluant les études ARNO 95, ITA et ABCSG 8 (19). Les conclusions de ces deux métaanalyses étaient difficiles à évaluer, car le moment de randomisation était différent selon les études. Les études ARNO 95 et ITA randomisaient après 2 ans de tamoxifène alors que l’étude ABCSG 8 randomisait avant l’initiation de l’hormonothérapie. Les résultats de l’étude ABCSG 8 étaient analysés à partir du switch, c’est-à-dire en ne tenant pas compte des événements des deux premières années. Étude ABCSG 6a Cette étude a évalué l’intérêt de la poursuite de l’anastrozole après 5 ans d’hormonothérapie (tableau I) [20]. C’est une prolongation de l’étude ABCSG 6 qui comparait 5 ans de tamoxifène à 5 ans de tamoxifène associés les deux premières années à l’aminogluthétimide (21). Les patientes incluses dans l’étude ABCSG 6 n’ayant pas rechuté au bout des 5 ans d’hormonothérapie pouvaient être incluses dans l’étude ABCSG 6a. Ceci correspondait à 1 135 patientes éligibles pour la randomisation dans l’étude ABCSG 6a. Finalement, 860 patientes ont été incluses dans l’étude ABCSG 6a avec 390 patientes dans le bras anastrozole 3 ans et 470 patientes dans le bras contrôle. Une atteinte ganglionnaire existait chez 25 % des patientes. Aucune patiente n’avait reçu de chimiothérapie adjuvante (tableau II). L’objectif principal était la survie sans rechute, en tenant compte des rechutes locorégionales, des rechutes à distance et des cancers controlatéraux. La poursuite de l’hormonothérapie au-delà des cinq premières années offrait une augmentation significative de la survie sans rechute (HR = 0,62 ; p = 0,31), sans amélioration de la survie globale. Études randomisées en phase adjuvante avec létrozole Étude BIG 1-98 Cette étude randomisée en double aveugle comportait 4 bras de traitement, avec le bras de référence correspondant au tamoxifène pendant 5 ans, 1 bras expérimental avec du létrozole pendant 5 ans, et 2 bras expérimentaux de traitement séquentiel (tamoxifène suivi de létrozole ou létrozole suivi de tamoxifène) [tableau I] (22). Elle a porté sur 8 010 patientes incluses dans les 4 bras de traitement. Toutes les tumeurs étaient RH+. Une atteinte ganglionnaire était constatée chez 43 % des patientes. Une chimiothérapie adjuvante était prescrite chez 25 % des patientes (tableau II). L’objectif principal était la survie sans maladie, en tenant compte des récidives locorégionales, des récidives métastatiques, des cancers du sein controlatéral, de tout autre cancer, et l’ensemble des décès (tableau I). La définition de la survie sans maladie est donc différente dans les études ATAC et BIG 1-98. Les résultats de la comparaison de 2 bras de monothérapie, avec 4 933 patientes, ont été publiés avec un recul médian de 51 mois (23). Les patientes traitées par létrozole avaient une augmentation significative de la survie sans maladie (HR = 0,82 ; p = 0,007). Il n’existait pas de différence en survie globale ou en survie sans maladie à distance entre les 2 bras de traitement. Récemment, des résultats actualisés ont été publiés avec un recul de 71 mois pour les bras séquentiels et 76 mois pour les bras monothérapie (24). À l’annonce des résultats publiés avec 51 mois de recul, 25 % des patientes du bras tamoxifène choisissait d’arrêter le tamoxifène et de prendre du létrozole, rendant l’analyse à 76 mois difficile. En tenant compte des patientes selon le traitement initialement donné, la survie sans maladie était significativement supérieure pour le bras létrozole (HR = 0,88, p = 0,03). Cette différence correspondait à 56 événements supplémentaires dans le bras tamoxifène contenant 2 459 patientes par rapport au bras létrozole contenant 2 463 patientes. Il n’existait pas de différence pour la survie globale (HR = 0,87 ; p = 0,08). En excluant de l’analyse les patientes ayant quitté le bras tamoxifène pour prendre du létrozole, la survie globale devenait significativement supérieure pour le bras létrozole. Le bras létrozole a aussi été comparé avec les 2 bras séquentiels, 4 634 patientes étant réparties entre ces 3 bras de traitement. Il n’existait pas de différence entre les survies sans maladie de ces trois groupes de patientes. La survie sans maladie à 5 ans était de 87,9 % pour le bras létrozole, 87,6 % pour le bras séquentiel létrozole puis tamoxifène et 86,2 % pour le bras séquentiel tamoxifène puis létrozole. Étude MA 17 Cette étude randomisée en double aveugle a inclus 5 187 patientes ayant suivi une hormonothérapie adjuvante par tamoxifène pendant 5 ans (25). À l’issue de ces 5 années de tamoxifène était comparée la poursuite de l’hormonothérapie par du létrozole à la prise d’un placebo. Une atteinte ganglionnaire axillaire était constatée chez 45 % des patientes. Une chimiothérapie avait été prescrite chez 45 % d’entre Références bibliographiques 21. Jakesz R, Greil R, Gnant M et al. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst 2007;99:1845-53. 22. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:2747-57. 23. Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrineresponsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 2007;25:486-92. 24. The BIG 1-98 Collaborative Group. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 2009;361:766-76. 25. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptorpositive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005;97:1262-71. 26. Goss PE, Ingle JN, Pater JL et al. Late extended adjuvant treatment with letrozole improves outcome in women with early-stage breast cancer who complete 5 years of tamoxifen. 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Ann Oncol 2007;18:4551. 40. Peto R, Davies C, on Behalf of the ATLAS Collaboration ATLAS (Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorter): international randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 11 500 women preliminary results. SABCS 2007: abt.48. Les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein elles. L’objectif principal était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et une rechute locorégionale, une rechute métastatique ou un cancer du sein controlatéral. Les résultats étaient présentés avec un recul de 30 mois. Il existait une amélioration significative de la survie sans progression grâce à la prise de létrozole (HR = 0,58 ; p < 0,001). La survie globale n’était pas significativement différente (HR = 0,82 ; p = 0,3). L’analyse des résultats pour le sous-groupe de patientes avec une atteinte ganglionnaire axillaire montrait une amélioration de la survie globale grâce au létrozole (HR = 0,61 ; p = 0,04). Parmi les patientes du groupe placebo, 1 579 patientes choisissaient de prendre du létrozole lors de la publication des résultats et 804 patientes poursuivaient le placebo (26). Le temps médian entre l’arrêt du tamoxifène et la prise de létrozole était de 33 mois. Avec un suivi médian de 5,3 ans, était constatée une amélioration significative de la survie sans maladie au bénéfice des patientes prenant le létrozole. Les auteurs concluaient que la prise retardée de létrozole après arrêt du tamoxifène permettait aussi une réduction du risque de rechute. Ces conclusions sont discutables car l’analyse était rétrospective sur deux groupes non équivalents de patientes. Études randomisées en phase adjuvante avec exémestane Étude IES Cette étude randomisée en double aveugle comparait 5 ans de tamoxifène à un schéma séquentiel comportant 2 à 3 ans de tamoxifène suivis par 2 à 3 ans d’exémestane pour un total de 5 ans d’hormonothérapie (tableau I) [27]. La randomisation intervenait après les 2 à 3 ans de tamoxifène, et 4 724 patientes étaient incluses. Parmi les tumeurs, 86 % étaient RH+ et 52 % n’avaient pas d’extension ganglionnaire axillaire. Une chimiothérapie adjuvante était prescrite chez 32 % des patientes (tableau II). L’objectif principal était la survie sans maladie, tenant compte des rechutes locorégionales, métastatiques et de l’ensemble des décès (tableau III). Avec un recul médian de 55,7 mois, la survie sans maladie était significativement supérieure pour les patientes traitées avec le schéma séquentiel (HR = 0,76 ; p = 0,0001). Ceci correspondait à une amélioration absolue de la survie sans maladie de 3,3 %, 2,5 ans après la randomisation et 3,4 % 5 ans après la randomisation. La survie globale n’était pas significativement différente (HR = 0,85 ; p = 0,08). Une amélioration significative de la survie globale était constatée pour des patientes traitées par le schéma séquentiel (HR = 0,83 ; p = 0,04) quand l’analyse était restreinte aux patientes avec une tumeur RH+. Étude NSABP B33 Cette étude randomisée en double aveugle avec placebo évaluait l’intérêt de la prolongation de l’hormonothérapie après 5 ans de tamoxifène par 5 ans supplémentaires d’exémestane (28). L’objectif principal était la survie sans maladie, tenant compte des rechutes locorégionales ou métastatiques, des seconds cancers et des décès de toute étiologie. L’étude a débuté en 2001, avec une prévision de 3 000 inclusions. Les résultats de l’étude MA 17 démontrant l’intérêt de la prolongation de l’hormonothérapie par le létrozole étaient présentés en octobre 2003, entraînant l’arrêt des inclusions dans l’étude NSABP B33 (25). À ce moment, 1 598 patientes avaient été incluses dans l’étude. L’analyse des résultats pour ces 1 598 patientes a été publiée avec un recul de 30 mois. Il était constaté une augmentation non significative de la survie sans maladie pour les patientes poursuivant l’hormonothérapie par l’exémestane (HR = 0,68 ; p = 0,07). Étude TEAM Cette étude randomisée a comparé initialement 5 ans de tamoxifène à 5 ans d’exémestane. En raison des résultats de l’étude IES, l’étude TEAM a été modifiée pour comparer finalement 5 ans d’exémestane à un schéma séquentiel avec tamoxifène suivi d’exémestane (29). L’objectif principal était la survie sans maladie, en tenant compte des rechutes locorégionales et métastatiques, des cancers du sein controlatéral, d’autres cancers primitifs et des décès de toute étiologie (tableau III). Cette étude a inclus 9 775 patientes, dont 52 % sans atteinte ganglionnaire et 36 % recevant une chimiothérapie adjuvante (tableau II). Les résultats de la première analyse avec un recul de 2,75 ans étaient présentés au SABCS 2008. La survie sans maladie n’était pas significativement différente entre les 2 bras de traitement (HR = 0,89 ; p = 0,12). L’analyse était aussi effectuée en excluant 96 patientes incluses et non traitées. Il apparaissait 20 | La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009 Séno45septokimp.indd 20 25/09/09 14:57 DOSSIER THÉMATIQUE Les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein alors une amélioration significative de la survie sans maladie pour les patientes traitées par 5 ans d’exémestane (HR = 0,83 ; p = 0,02). Discussion Quel que soit le schéma d’administration, il est constaté une amélioration de la survie sans maladie quand un IA est introduit dans le traitement hormonal. Il est difficile de comparer ces études entre elle et les bénéfices apportés par les différents IA, car les populations incluses varient d’une étude à l’autre, notamment en ce qui concerne la proportion d’atteinte ganglionnaire axillaire et de prescription de chimiothérapie adjuvante. La notion de survie sans maladie est aussi fréquemment différente d’une étude à l’autre (tableau III). Il est nécessaire de constater l’absence d’amélioration de la survie globale avec les IA dans la majorité de ces études. Une métaanalyse réalisée par l’EBCTCG tenant compte des bras monothérapie des études ATAC et BIG 1-98 a regroupé les données de plus de 10 000 patientes (30). Il n’était pas observé d’amélioration de la survie globale pour les patientes traitées pendant 5 ans par un IA. Avec un recul plus important (100 mois), on constate dans l’étude ATAC moins de décès par évolution du cancer du sein dans le bras anastrozole, mais ce bénéfice est annulé par l’augmentation du nombre de décès par autre cause dans le même bras de traitement (tableau IV) [31]. Il est donc nécessaire de tenir compte des effets indésirables de ces médicaments pour les prescrire de manière adaptée. Les différents effets indésirables des IA sont décrits dans les autres articles de la revue. Il serait aussi nécessaire de tenir compte d’études médico-économiques, dont nous ne disposons malheureusement pas pour ces médicaments. En effet, un mois de traitement par tamoxifène coûte 10 euros alors qu’un mois de traitement par un IA coûte quinze fois plus. Face à une patiente à risque élevé de rechute, le traitement adjuvant optimal doit être prescrit, celui-ci incluant un IA pour une patiente ménopausée avec une tumeur hormonosensible. Peut-on préciser ces patientes à risque élevé de rechutes ? Dans l’étude ATAC, l’anastrozole diminue le risque de rechute précoce lors des deux premières années. Or, nous savons que les facteurs de risque pour une rechute précoce des tumeurs RH+ sont un grade tumoral élevé, une faible expression des récepteurs hormonaux et une atteinte ganglionnaire axillaire (32, 33). Un schéma comportant d’emblée un IA est probablement un choix pertinent pour ces patientes. La prescription d’un IA chez une patiente à faible risque de rechute est certainement plus discutable. Le faible bénéfice attendu en termes de réduction du risque d’événement doit être mis en balance avec les effets indésirables. Nous savons par exemple que le tamoxifène a un effet protecteur vis-à-vis des maladies coronariennes alors que l’effet cardio-vasculaire des IA est encore en cours d’évaluation (34). D’après la base SEER (Surveillance Epidemiology and end results) du National Cancer Institute, le risque de décès par cause cardio-vasculaire pour des patientes de plus de 70 ans traitées pour cancer du sein pN0 est supérieur au risque de décès par évolution du cancer du sein (35). Ce risque est aussi supérieur pour des patientes de plus de 80 ans traitées pour un cancer du sein avec 1 à 3 ganglions axillaires envahis. D’autres informations suggèrent le faible bénéfice des IA pour des tumeurs de bon pronostic par rapport au tamoxifène. L’étude BIG 1-98 a été analysée de manière rétrospective en tenant compte du KI-67, reflet de la prolifération tumorale. Le létrozole était supérieur au tamoxifène pour des tumeurs proliférative alors qu’il n’était pas constaté de différence de survie sans maladie pour les tumeurs peu proliférative, que le traitement comporte du létrozole ou du tamoxifène (36). L’étude ATAC a pour sa part été analysée de manière rétrospective en tenant compte du Recurrence score évalué par Oncotype DX (37). Ce score est aussi corrélé fortement avec la prolifération (38). Pour les tumeurs sans atteinte ganglionnaire et avec un faible Recurrence score, le létrozole n’apportait pas de bénéfice par rapport au tamoxifène. La prolongation de l’hormonothérapie après 5 ans de tamoxifène par un IA améliore aussi la survie sans maladie. Notons que le facteur de risque principal pour une rechute tardive au-delà de 5 ans est l’atteinte ganglionnaire axillaire (39). L’étude ATLAS a comparé 5 ans de tamoxifène à 10 ans de tamoxifène en incluant 11 500 patientes. La prolongation du tamoxifène au-delà de 5 ans permettait une diminution significative des rechutes (40). En conclusion, l’arrivée des IA en phase adjuvante a apporté un réel progrès en améliorant la survie sans maladie. Une amélioration de la survie globale n’est pas encore démontrée. La prescription systématique de cette classe médicamenteuse chez des patientes ménopausées n’est probablement pas une manière pertinente de les utiliser, et il est nécessaire de tenir compte chaque fois du bénéfice attendu mais aussi de la toxicité spécifique de l’hormonothérapie prescrite. ■ 22 | La Lettre du Sénologue • n° 45 - juillet-août-septembre 2009 Séno45septokimp.indd 22 25/09/09 14:57