Pathogénie de la SEP DOSSIER THÉMATIQUE Pathogenesis of multiple sclerosis

294 | La Lettre du Neurologue • Vol. XII - n° 9 - novembre 2008
DOSSIER THÉMATIQUE
La SEP ces dix dernières années
Pathogénie de la SEP
Pathogenesis of multiple sclerosis
David Brassat*
* Service de neurologie, hôpital
Purpan, Toulouse.
10 ans de nouveautés :
génétique, virus d’Epstein-Barr,
lymphocytes B et biologics
2007 : l’été de la génétique de la SEP
Le rôle de HLA-DR2, connu depuis 30 ans, est
important mais ne représente que 40 % de l’effet
génétique. Il en restait donc 60 % à découvrir,
et l’on en sait plus depuis l’été 2007 grâce à une
approche par criblage anonyme du génome par
association (1).
Tous les nouveaux gènes décrits ont la particularité
d’avoir un effet faible, puisque les porteurs voient
leur risque de développer une SEP augmenter par un
facteur de 1,3 seulement. Mais le risque d’erreur est
proche de 0, les valeurs de p (qui évaluent ce risque
de faux résultat) étant extrêmement élevées (10-82
pour le récepteur de l’IL-7).
Il reste encore beaucoup de gènes à trouver, ce qui
nécessite des études incluant près de 10 000 patients.
Cet effort est en cours grâce à la constitution d’un
consortium international. Ainsi, la susceptibilité est
liée à un gène du locus HLA qui constitue un poids
lourd, représentant à lui seul 40 % de l’effet, et à
une multitude de gènes non HLA (20, voire plus)
ayant un effet faible.
Les perspectives qui s’ouvrent grâce à la description
de ces gènes semblent immenses et nous concer-
nent tous (même les cliniciens). En effet, on peut
espérer, en comprenant mieux les mécanismes de la
SEP, parvenir à développer de nouvelles approches
thérapeutiques. À quand une molécule ciblant la
voie de l’IL-7 ?
Le virus d’Epstein-Barr (EBV)
Au cours de cette décennie, les articles amenant à
suspecter ce virus d’être un facteur environnemental
jouant un rôle majeur se sont multipliés. Une exposi-
tion précoce (avant 6 ans) pourrait être protectrice,
à l’inverse d’une exposition tardive.
Un article récent (2) propose une explication
convaincante et polémique. Le virus EBV serait
latent dans le système nerveux central (SNC) sous
la forme de follicules germinaux ectopiques dans les
espaces interméningés (un peu comme si un ganglion
lymphatique existait dans le cerveau). Sa réactivation
régulière provoquerait la réaction inflammatoire.
Lymphocytes B (LB)
Depuis que l’on connaît l’importance du profil oligo-
clonal pour le diagnostic, le rôle des LB a toujours
été discuté (il s’agit en effet d’un profil d’immuno-
globuline G, produite par les LB).
Au cours de la dernière décennie, ce rôle s’est précisé,
grâce tout d’abord à des études anatomopathologi-
ques réalisées chez l’homme, puis grâce à des études
menées sur l’animal.
Mais le plus évident est le rôle potentiel des molécules
qui visent à dépléter les LB pour traiter la SEP (3). Il est
désormais évident que la déplétion des LB n’agit pas
uniquement sur l’immunité humorale, mais qu’elle
agit aussi sur l’immunité cellulaire. Cibler les LB, c’est
donc avoir un rôle central dans la pathogénie de la
SEP. La première molécule testée est le rituximab
(anti-CD20), mais il existe de nombreuses autres
molécules possibles (antiBlys, anti-CD22, etc.).

Points forts
En une décennie, la compréhension des mécanismes pathogéniques de la SEP a progressé. »
Ce n’est pas un plaisir pour immunologistes, mais réellement le moyen pour que les patients voient de nouveaux »
traitements mis à leur disposition.
Il faut saluer cette transversalité entre recherche fondamentale et mise au point de thérapeutiques. »
Nous donnerons l’exemple de quatre traitements. Par ailleurs, nous étudierons les pistes pour le futur : faudra-t-il »
cibler le virus d’Epstein-Barr ? La génétique nous permettra probablement d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques.
Mots-clés
Criblage du génome
Virus d’Epstein-Barr
Biothérapie
Sclérose en plaques
Pathogénie
Highlights
Over the last 10 years, biologics
new treatments have been
labeled or are in phase III trials.
This is a remarkable bench to
beside process. Immunologists
by better describing multiple
sclerosis pathogenesis allowed
new treatments development.
For the future, it may be of
interest to target EBV or the
new biological pathways
described because of genetics
progress.
Keywords
Genome wide
EBV
Biologics
Multiple sclerosis
Pathogenesis
Les 4 biologics : natalizumab, rituximab,
alemtuzumab, daclizumab
À l’image de ce qui a été observé avec les traitements
déplétant les LB, une meilleure connaissance de la
pathogénie de la SEP a permis de développer des trai-
tements ciblés. Le premier à obtenir l’AMM a été le
natalizumab (4). Cette molécule cible une molécule
d’adhésion importante pour le passage des lympho-
cytes dans le SNC. Des essais de phase III sont en
cours pour les anti-CD20 (rituximab, ocrélizumab),
pour les anti-CD52 (alemtuzumab) [5], qui déplè-
tent durablement LB et LT, et pour le daclizumab
(récepteur de l’IL-2) [6]. Toutes ces molécules ont
en commun de présenter des risques d’événements
indésirables obligeant à bien définir le rapport béné-
fice/risque pour chaque patient. De plus, leur mode
d’action, qui est ciblé, devrait mener à déterminer
les sous-groupes de patients susceptibles d’être les
meilleurs répondeurs.
En conclusion, des progrès ont été réalisés dans la
connaissance de la pathogénie, et donc dans les
traitements. Une décennie bien remplie. ■
1. Hafler DA, Compston A, Sawcer S et al., International Multiple
Sclerosis Genetics Consortium. Risk alleles for multiple sclerosis
identified by a genome-wide study. N Engl J Med 2007;357(9):
851-62.
2. Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D et al. Dysregulated Epstein-
Barr virus infection in the multiple sclerosis brain. J Exp Med
2007;204(12):2899-912.
3. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL et al., HERMES Trial Group. B-cell
depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis.
N Engl J Med 2008;358(7):676-88.
4. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW et al. CAMMS223 Trial Investi-
gators. Alemtuzumab vs. Interferon beta-1a in early multiple sclerosis.
N Engl J Med 2008;359(17):1786-801.
5. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E et al., AFFIRM Investigators.
A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354(9):899-910.
6. Bielekova B, Richert N, Howard T et al. Humanized anti-CD25
(daclizumab) inhibits disease activity in multiple sclerosis patients
failing to respond to interferon beta. Proc Natl Acad Sci USA
2004;101(50):17565.
Références bibliographiques
Rendez-vous sur le site
www.edimark.fr
Sur Internet,
la galerie de
la plus consultée est “Une démence
suivant une dépression”
D. Galanaud (Département de neuroradiologie,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)
image commentée
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Vol. XII - n° 4 - avril 2008 • La Lettre du Neurologue | 103
Image 2Image 1
Une démence suivant une dépression
D. Galanaud
Département de neuroradiologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
Un patient de 50 ans est hospitalisé pour un
syndrome démentiel d’installation rapide
précédé d’une dépression. Une IRM en
séquence Flair et de diffusion est réalisée.
On retrouve des hypersignaux des pulvinars, étendus
aux noyaux dorso-médians des thalamus, présents
en séquence Flair (image 1) et en séquence de diffu-
sion (image 2). Il existe également un hypersignal
moins marqué des noyaux lenticulaires (à noter en
particulier l’atteinte de la partie antérieure du noyau
lenticulaire gauche). Cet aspect est caractéristique
de la forme variante de la maladie de Creutzfeldt-
Jakob (vCJD).
Cette maladie à prions, connue également sous le nom
de “nouveau variant”, a été associée épidémiologi-
quement à la consommation de viande bovine conta-
minée (maladie de la “vache folle”). Elle touche des
sujets plus jeunes (âge moyen : 28 ans) que la forme
sporadique de la maladie (sCJD), avec une présenta-
tion clinique un peu différente : le tableau commence
souvent par un syndrome dépressif, parfois associé à
des douleurs des membres inférieurs, suivi au bout de
quelques mois par un syndrome démentiel. La durée
totale d’évolution est de l’ordre de un an.
L’IRM retrouve dans plus de 90 % des cas des hyper-
signaux des pulvinars en séquence Flair et en séquence
de diffusion, souvent étendus aux noyaux dorso-
médians du thalamus (signe de la crosse de hockey ou
hockey stick sign). Ces hypersignaux sont généralement
associés à une baisse du coefcient apparent de diffu-
sion. On peut également observer dans certains cas
une atteinte du cortex ou des autres noyaux gris, mais
beaucoup plus rarement que dans le sCJD. L’atrophie
est absente au début de la maladie. Les hypersignaux
thalamiques peuvent également s’observer dans le
sCJD mais, dans ce cas, ils sont associés à des hyper-
signaux plus marqués du striatum.
Le principal diagnostic différentiel en imagerie est
l’encéphalopathie de Gayet-Wernicke, que l’on distin-
guera facilement par le contexte clinique (alcoolique
ou sujet dénutri, installation beaucoup plus rapide)
et la réversibilité sous vitaminothérapie. ■