armi les médicaments les plus intéressants actuellement

141
La Lettre du Cancérologue - volume IX - n° 3 - juin 2000
armi les médicaments les plus intéressants actuellement
évalués, on citera un grand nombre de médicaments
ayant des propriétés inhibitrices des kinases et possé-
dant des propriétés soit antiprolifératives, soit anti-invasives,
soit anti-angiogéniques.
Il ne s’agit pas de faire la liste exhaustive de ces médicaments,
mais l’on peut actuellement distinguer trois composés particu-
lièrement intéressants.
Le ZD 1839 (Iressa®)est un inhibiteur des récepteurs de
l’EGF (Epidermal Growth Factor) ayant une activité démon-
trée sur les tumeurs humaines exprimant l’EGF in vivo et in
vitro.
Une étude de phase I a été réalisée sur 159 patients âgés de 29
à 82 ans, en bon état général et ayant reçu en moyenne deux
lignes de chimiothérapie antérieure. Les tumeurs sélectionnées
étaient supposées exprimer des récepteurs à l’EGF (cancer du
poumon non à petites cellules, cancer de l’ovaire, cancer de la
prostate, cancer du côlon et cancer des voies aréodigestives
supérieures).
La dose utilisée dans cette étude de phase I est de 150 à
1000 mg/m2/j per os en continu. Il n’est noté, avec ce type de
médicament, aucune neutropénie. La thrombopénie classique-
ment retrouvée avec les médicaments cytotoxiques est ici
absente. En revanche, on retrouve un grand nombre d’érup-
tions cutanées, pseudo-folliculite ou pseudo-allergique, et
l’apparition d’une diarrhée constitue la toxicité limitante à
800 mg/j.
Biologiquement, ce médicament induit, à des doses variant de
600 à 800 mg/m2, un effet inhibiteur sur les MAP kinases, avec
une augmentation de l’expression de la protéine p27.
Deux réponses partielles ont été observées dans des cancers
bronchiques non à petites cellules et des cancers de la prostate.
Le ZD 1839 (Iressa®) censé avoir des propriétés cytostatiques a
permis, chez 48 patients, d’avoir une stabilisation ou une
réponse de plus de trois mois (30 %). Ces résultats encoura-
geants feront l’objet d’études de phase II, en particulier chez
des patients présentant des cancers bronchiques non à petites
cellules (Baselga, abstr. 686).
Un autre médicament à l’activité antitumorale particulièrement
intéressante est le CCI 779, dérivé de la rapamycine. La rapa-
mycine est un médicament immunosuppresseur utilisé pour les
greffes d’organes aux États-Unis. Elle possède des propriétés
antiprolifératives, mais limitées sur le plan de la thérapeutique
humaine pour ses propriétés anticancéreuses en raison de
l’immunosuppression induite.
Un dérivé de la rapamycine a été synthétisé. Il présente des
propriétés antiprolifératives, mais n’a pas de propriétés immu-
nosuppressives in vitro et in vivo.
Les médicaments dérivés de la rapamycine, comme le CCI
779, possèdent un effet inhibiteur sur mTOR, protéine centrale
de la cascade de transduction du signal impliquant la phospha-
tydil inositol 3 kinase (PI-3) et un anti-oncogène impliqué dans
la prolifération et l’invasion : PTEN.
PTEN est un anti-oncogène fréquemment muté dans les can-
cers de la prostate, dans les mélanomes, dans les gliomes
malins ainsi que dans les cancers du rein et dans certains cas
de cancers du sein.
Les mutations de PTEN entraînent un avantage en termes de
prolifération pour les cellules tumorales et modifient la signali-
sation, rendant ces cellules plus invasives.
Soixante-trois patients répartis en deux études de phase I, l’une
réalisée à l’Institut Gustave-Roussy (Raymond, abstr. 18),
l’autre au CTRC à San Antonio (Hidalgo, abstr. 17), ont été
présentées.
Les doses utilisées en France varient de 7,5 à 220 mg/m2par
voie intraveineuse hebdomadaire, contre 0,75 à 19,1 mg/m2i.v.
pendant cinq jours de suite toutes les deux semaines dans
l’étude réalisée aux États-Unis. Là encore, ce médicament
n’ayant pas d’effet sur l’ADN n’entraîne ni leucopénie ni neu-
tropénie, et seuls quelques rares cas de thrombopénie ont été
décrits. Il ne semble pas exister d’effet immunosuppresseur.
En revanche, des éruptions cutanées, des mucites et, dans cer-
tains cas, des hypertriglycéridémies sont décrites. Phénomène
intéressant, ce médicament s’associe à une baisse de la testo-
stéronémie liée à une atteinte périphérique gonadique avec élé-
vation périphérique de la FSH/LH. Cette propriété, considérée
comme un effet indésirable, pourrait se révéler très positive en
association avec l’effet antiprolifératif propre du médicament
dans le traitement des cancers de la prostate.
Bien qu’il s’agisse d’une étude de phase I, quatre réponses par-
tielles ont été observées dans des cancers du rein, du sein et
des bronches non à petites cellules, et plusieurs réponses
mineures ont été observées avec parfois des durées de plus de
neuf mois.
L’efficacité ne semble pas être clairement proportionnelle à la
Nouveaux médicaments du cancer
● E. Raymond*
* IGR, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex.
PP

142
La Lettre du Cancérologue - volume IX - n° 3 - juin 2000
dose de médicament administrée puisqu’un effet antitumoral a
été observé dans l’étude française à des doses de 15 mg, 45 mg
et 220 mg/m2.
Cette étude est en cours pour définir plus précisément la dose à
recommander ainsi que le meilleur schéma, et proposer pro-
chainement des études de phase II en Europe, notamment dans
le traitement du cancer du sein.
Troisième médicament intéressant pour ses propriétés anti-
angiogéniques : le SU 5416, un inhibiteur de VEGF pour
lequel une étude a été réalisée chez des patients porteurs de
sarcomes de Kaposi (angiosarcome lié au VIH). Le médica-
ment était utilisé pour ses propriétés anti-angiogéniques chez
22 patients âgés de 30 à 50 ans, en bon état général, avec un
taux de CD4 médian de 272. Les patients recevaient un traite-
ment antiviral concomitant et avaient reçu une chimiothérapie
antérieure dans 95 % des cas. La dose utilisée variait de 65 à
145 mg/m2en i.v. deux fois par semaine.
Les toxicités rapportées sont principalement des céphalées,
parfois sévères, des nausées et des vomissements, des diar-
rhées et des réactions au site d’injection.
Cinq réponses objectives, dont une réponse complète, ont été
observées, et onze stabilisations dans cette situation de tumeur
réfractaire aux chimiothérapies antérieures.
Cela souligne qu’une approche anti-angiogénique peut avoir
un intérêt dans les tumeurs à forte activité pro-angiogénique de
type angiosarcome. ■
Tous les articles publiés dans La Lettre du Cancérologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs
Edimark S.A., 62-64, rue Jean-Jaurès, 92800 Puteaux
Tous droits réservés - Dépôt légal : 2etrimestre 2000 - © mai 1992 - Edimark S.A. - Imprimé en France - Point 44 - 93100 Montreuil