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Objectif RÉMISSION
Sous l’égide de
La rémission
dans le myélome multiple
Remission in multiple myeloma
Dr Guillemette Fouquet*, Dr Xavier Leleu*
Dr Guillemette Fouquet
Dr Xavier Leleu
M
algré les importants progrès thérapeutiques réalisés au cours des 10 dernières années,
le myélome multiple (MM) reste, à ce jour, une pathologie incurable. En effet, cette maladie
est encore responsable d’approximativement 20 % des décès liés à des hémopathies
malignes, et de 2 % des décès causés par un cancer au sens large (1). Cependant, le développement
de nouveaux traitements a révolutionné le pronostic, notamment en permettant l’obtention,
pour certains groupes de patients, de réponses profondes accompagnées de rémissions durables.
Avec ces succès, de nouvelles questions sont apparues et, en particulier, celle de la prise en charge
des patients bénéficiant d’une rémission prolongée, pour lesquels la qualité de vie devient la principale
préoccupation. Le MM pourrait en effet devenir, pour ces patients, non plus une maladie dont
on meurt mais une maladie avec laquelle il faut apprendre vivre, à l’instar des maladies chroniques.
Définition de la rémission
dans le myélome multiple
* Service des maladies du sang,
hôpital Claude-Huriez, Lille.
Le Dr Xavier Leleu
est membre du comité de rédaction
de Correspondances
en Onco-Hématologie.
La première question posée est celle de la définition
de la rémission dans le contexte du myélome multiple (MM). Cette définition, dans cette hémopathie
maligne − dont la survie médiane est passée de 3 à
5 ans à 5 à 10 ans depuis ces 20 dernières années − est
en effet vraisemblablement très différente de celle
d’autres maladies pour lesquelles une survie prolongée
ou une guérison peuvent être obtenues. La question de
la rémission dans le MM est par ailleurs relativement
récente puisqu’elle est liée aux progrès thérapeutiques
des dernières années, avant lesquels on parlait uniquement de “réponse”. En effet, avant l’introduction
des agents alkylants, la survie des patients était
estimée à 33 mois (2). À partir des années 1960,
grâce à l’utilisation du melphalan à hautes doses et
au développement de l’autogreffe de cellules souches
périphériques, la survie s’est améliorée, sans dépasser
cependant 5 ans de médiane. C’est avec l’apparition
plus récente de nouveaux traitements, notamment
les inhibiteurs du protéasome et les IMiD (drogues
immunomodulatrices), ainsi qu’avec l’amélioration des
soins de support et en particulier des traitements antiinfectieux que le pronostic de ces patients s’est consi-
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dérablement amélioré. On estime en effet obtenir
aujourd’hui environ 50 % de réponses complètes, une
médiane de survie entre 5 et 7 ans, et jusqu’à 20 % de
survies prolongées plus de 10 ans (3).
En parallèle des avancées thérapeutiques, d’importants progrès ont eu lieu en termes d’évaluation
des réponses. Ainsi, les critères initiaux de l’European Society for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT) ont été adaptés et complétés à 3 reprises
depuis 2009 par l’International Myeloma Working
Group (IMWG), avec notamment l’apparition de
3 niveaux de réponses complètes correspondant à
des niveaux de plus en plus bas de maladie résiduelle :
la réponse complète stringente, la réponse complète
immunophénotypique et la réponse complète moléculaire (4, 5). Grâce à l’amélioration des réponses
et de leur définition, le terme de “rémission” a ainsi
pu être utilisé pour les meilleurs répondeurs, chez
lesquels on peut s’attendre à une réponse durable.
Chronicisation versus guérison
Afin de mieux évaluer le profil évolutif des patients,
les scores pronostiques ont également été affinés.
À l’historique score de Salmon et Durie − développé
Points forts
» Les progrès thérapeutiques des dernières années ont permis de généraliser la notion de rémission dans
le myélome multiple (MM).
» À l’heure actuelle, on ne peut cependant pas parler de guérison, le myélome restant une pathologie
incurable caractérisée par un risque élevé de rechute.
» Les patients soignés pour un MM présentent, par rapport aux patients soignés pour d’autres types de
cancer, de nombreuses plaintes fonctionnelles qui affectent leur qualité de vie à de très nombreux niveaux.
» La période de rémission s’accompagne ainsi de multiples difficultés somatiques, psychologiques et
socioprofessionnelles, dont la gestion reste une question complexe.
en 1975 comme un moyen d’évaluer la masse
tumorale (6) − a succédé l’International Staging
System (ISS) [7], qui propose 3 catégories pronostiques en fonction des taux de β2-microglobuline
et d’albumine. Ainsi, les patients classés en stade I
(β2-microglobuline < 3,5 mg/l et albumine > 35 g/l),
II (ni I, ni III) ou III (β2-microglobuline ≥ 5,5 mg/l)
ont une médiane de survie évaluée respectivement
à 62, 44 ou 29 mois. À ce score s’est ajouté l’impact
des anomalies cytogénétiques étudiées par caryotype conventionnel (souvent difficile, en raison de
l’index de prolifération faible des plasmocytes, il ne
retrouve d’anomalie que chez environ un tiers des
patients) ou par FISH (cytogénétique moléculaire
réalisable chez tous les sujets sur la base de plasmocytes triés, mais qui ne cherche que des anomalies
préalablement définies). Par exemple, la présence
d’une hypodiploïdie est associée à un mauvais pronostic, de même que la présence d’une délétion 17p,
d’une translocation t(4;14) ou d’une t(14;16). L’Intergroupe francophone du myélome (IFM) travaille sur
un nouveau score pronostique combinant la cytogénétique, le taux de β2-microglobuline et le dosage
sérique des LDH.
En couplant ces facteurs pronostiques au diagnostic
et l’évaluation de la réponse après traitement, 3 catégories évolutives pourraient ainsi être distinguées :
➤ une catégorie de patients de mauvais et de très
mauvais pronostic, pour lesquels le MM reste une
pathologie agressive, avec une survie globale (SG)
inférieure à 5 ans et à 2 ans respectivement (environ
5 à 20 % des patients probablement) ;
➤ une catégorie de pronostic intermédiaire, dans
laquelle on pourrait parler de chronicisation du
MM, avec des rémissions durables (environ 60 %
des patients) ;
➤ une catégorie de bon pronostic, dans laquelle
certains patients pourraient peut-être, à terme,
être considérés comme guéris (environ 20 % des
patients).
On ne peut néanmoins toujours pas parler de guérison
dans le MM, qui reste donc une pathologie incurable,
caractérisée par un taux de rechute élevé. Cependant, ces progrès sur le plan pronostique ont surtout
permis d’identifier les patients porteurs des MM les
plus agressifs, pour lesquels il est nécessaire d’envisager des approches thérapeutiques particulières. Il
n’est en revanche pas possible, à ce jour, d’identifier a
priori les patients susceptibles d’obtenir une réponse
complète profonde, pour lesquels le terme de rémission va prendre du sens.
Le terme de rémission, du latin remissio, de remettere,
renvoyer, correspond à l’atténuation ou à la disparition
momentanée des symptômes d’une maladie aiguë
ou chronique. Si ce terme est utilisé dans le MM pour
certains patients, il implique un caractère transitoire,
et laisse persister une incertitude liée au risque de
rechute et de mort en lien, à terme, avec le MM. C’est
cette incertitude qui est souvent difficile à accepter
pour les patients. Si la surveillance à vie d’une maladie
chronique est tolérable, il n’en est pas de même dans
le cas du MM ni pour d’autres cancers, qui mettent en
jeu le pronostic vital. Le terme de rémission ne supprime pas la menace de mort qui pèse sur les patients,
contrairement au terme de guérison, qui suppose un
caractère permanent, et porte un espoir de vie et une
sensation de sécurité.
La situation des patients suivis pour une gammapathie monoclonale de signification indéterminée
(Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS]) ou un MM indolent (Smoldering
Multiple Myeloma [SMM]) est sensiblement différente : en effet, dans la très grande majorité des
cas, ces patients ne présentent pas de symptômes
et n’ont pas reçu de traitement spécifique. Ainsi,
s’il existe également une menace, celle-ci n’est pas
accompagnée par une manifestation clinique ou par
l’instauration d’un traitement par chimiothérapie,
qui rendent le risque plus concret.
Mots-clés
Myélome multiple
Rémission
Chronicisation
Highlights
» The major therapeutic
advances of these recent years
helped to generalize the idea of
remission in multiple myeloma.
» However, multiple myeloma
remains an incurable disease,
characterized by a high risk of
relapse.
» Patients treated for multiple
myeloma, compared with
patients treated for other types
of cancer, present many functional complaints that affect
their quality of life in many
levels.
» Their remission is thus
accompanied by multiple
difficulties, somatic, psychological and socio-professional,
whose management remains a
complex issue.
Keywords
Multiple myeloma
Remission
Chronicity
Gestion de la rémission
La fin de la phase aiguë ou intensive de la prise en
charge est une période de transition durant laquelle
le patient retrouve le contrôle de sa vie après avoir
été accaparé par la maladie, les traitements et la
surveillance, mais qui n’est pas toujours bien vécue.
D’une part, il peut exister un sentiment d’abandon
lié à la sortie d’hospitalisation ou à l’espacement
des consultations, d’autant plus que la maladie peut
avoir été responsable d’un certain isolement socioprofessionnel. D’autre part, il persiste une incertitude
quant à l’avenir, inhérente à la notion de rémission.
La Lettre du Rhumatologue • No 400 - mars 2014 |
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Objectif RÉMISSION
La rémission dans le myélome multiple
Cette situation est d’autant plus complexe dans
le cas des patients atteints de MM, ces derniers
ayant tendance à reporter davantage de plaintes
fonctionnelles et à souffrir de plus de complications que les patients atteints d’autres hémopathies
malignes (8). Cette période est donc souvent consacrée à la gestion des différentes séquelles physiques,
psychologiques et sociales qui peuvent persister.
Qualité de vie
Références
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Avec l’amélioration de la SG chez les patients atteints
de MM se pose de plus en plus la question de la qualité
de vie. Plus large que la notion de santé, définie par
l’OMS en 1947 comme “un état de complet bien-être
physique, mental et social, et non seulement une
absence de maladie ou d’infirmité”, le concept de
qualité de vie correspond à “la perception qu’un individu a de sa place dans la vie, dans le contexte de la
culture et du système de valeurs dans lequel il vit, en
relation avec ses objectifs, ses attentes, ses normes
et ses inquiétudes” (OMS, 1993).
Différents scores ont été proposés pour évaluer
ce que l’on appelle la qualité de vie liée à la santé
(Health-Related Quality Of Life [HRQOL]), parmi
lesquels on peut citer les scores EORTC QLQ-C30
(European Organisation for Research and Treatment
of Cancer quality-of-life questionnaire) et QLQ-MY24
(spécifique au MM) [9]. Ces scores sont de plus
en plus utilisés dans les essais thérapeutiques,
notamment chez les sujets âgés et dans les essais
concernant la phase de maintenance. Leur emploi
va très probablement se généraliser, car les agences
d’enregistrement des médicaments que sont la Food
and Drug Administration (FDA) aux États-Unis ou
l’European Medication Agency (EMA) en Europe
réclament de plus en plus ces évaluations, comme
des objectifs clés à atteindre.
Il a de plus été montré que les praticiens sousévaluaient souvent certains symptômes et les effets
indésirables et secondaires ressentis par leurs patients,
rendant d’autant plus importante et potentiellement
informative l’utilisation de ces questionnaires remplis
par les patients dans l’évaluation et la prise en charge
de leurs différentes plaintes fonctionnelles (10).
Séquelles physiques
La fatigue est une plainte quasi constante parmi les
patients soignés pour un cancer. Dans la majorité des
cas, cette sensation de fatigue s’estompe dans l’année
20 | La Lettre du Rhumatologue • No 400 - mars 2014
qui suit l’arrêt du traitement, mais environ 30 % des
sujets présentent une asthénie persistante parfois plus
de 10 ans après (11). Son origine est multifactorielle,
physique, psychologique et émotionnelle, et sa prise
en charge est complexe. Quelques études se sont penchées sans grand succès sur cette question, retrouvant un potentiel effet bénéfique de la pratique d’une
activité physique douce telle que le yoga, d’un suivi
psychologique ou encore de l’acupuncture (11).
Par ailleurs, les patients traités pour un MM sont
souvent porteurs de nombreuses séquelles en lien
avec la maladie autant qu’avec le traitement, et
dont l’impact sur la vie quotidienne n’est pas négligeable. En particulier, les patients peuvent souffrir de
troubles de la fertilité en lien avec une toxicité gonadique des traitements, mais également par atteinte
des fonctions de reproduction. Sur le plan hormonal,
il existe un risque de ménopause ou d’andropause
précoce. Les patients sont par ailleurs souvent suivis
en rhumatologie au décours du traitement, en raison
de lésions osseuses séquellaires, d’une ostéopénie
voire d’une ostéoporose secondaire, ou encore de
carences en calcium ou en vitamine D. Ces complications peuvent être invalidantes, et nécessitent
souvent une prise en charge spécifique au long cours,
alors même que le patient ne nécessite plus de traitement sur le plan hématologique. Cette collaboration
entre le rhumatologue et l’hématologue est importante pour rassurer le patient sur les possibilités de
reprise des activités physiques ou professionnelles. En
effet, de nombreux sports sont déconseillés selon le
niveau des atteintes osseuses, notamment au niveau
vertébral ou du bassin. Il existe également fréquemment des séquelles neurologiques avec, en particulier,
des neuropathies périphériques, parfois douloureuses,
en raison de l’utilisation de chimiothérapies neurotoxiques. Enfin, au risque de rechute du MM vient
s’ajouter le risque de développer un cancer secondaire, inhérent à la chimiothérapie et notamment
aux traitements par alkylants ou par IMiD.
D’après une étude menée dans le sud des Pays-Bas,
sur 156 patients diagnostiqués avec un MM entre 1999
et 2010 et interrogés entre 6 mois et 11 ans après le
diagnostic, les symptômes les plus pénibles étaient
les paresthésies (32 %), la fatigue (18 %) et les douleurs osseuses (26 %), rachidiennes (18 %), des bras ou
des épaules (19 %) [12]. Une autre étude, portant sur
132 patients provenant de 4 hôpitaux d’Angleterre et
interrogés en moyenne 5 ans après le traitement, a mis
en évidence la fatigue (40,7 %), la douleur (35,9 %),
l’insomnie (32,3 %), la neuropathie périphérique
(28,3 %) et les troubles de la mémoire (22,3 %)
comme plaintes somatiques les plus fréquentes (13).
Objectif RÉMISSION
Séquelles psychologiques
Sur le plan psychologique, les patients atteints
de MM présentent fréquemment des symptômes
anxiodépressifs, et les séquelles physiques de la
maladie et du traitement sont responsables d’importants troubles de l’image de soi. Cette observation concerne tous les patients survivant à un
cancer, mais le MM est plus particulièrement pourvoyeur de troubles psychologiques par rapport aux
autres cancers (14). Ainsi, l’étude hollandaise citée
ci-dessus a montré que 37 % des patients étaient
inquiets pour leur santé future, 34 % avaient pensé
à leur maladie dans la semaine précédant le remplissage du questionnaire, et 21 % étaient anxieux
à l’idée de leur propre mort (12). L’étude anglaise
a retrouvé des signes d’anxiété et des signes de
dépression chez respectivement 27,4 % et 25,2 %
des patients, et 40,8 % des patients signalaient des
préoccupations concernant l’avenir (13). À noter
également des signes anxieux et dépressifs chez
les partenaires des patients atteints de MM, dans
48,8 % et 13,6 % des cas respectivement. Cela
souligne la souffrance de l’entourage, qui se sent
souvent démuni et impuissant face au cancer. Ces
études, réalisées jusqu’à 11 ans après le diagnostic
du MM, mettent en évidence la persistance de ces
perturbations psychologiques à long terme.
De nombreuses études ont été réalisées sur le
groupe plus particulier des patients ayant reçu une
autogreffe de cellules souches périphériques. Une
étude portant sur 213 patients issus du centre de
l’Arkansas a retrouvé comme facteurs de risque de
troubles anxiodépressifs dans cette population un
faible niveau d’éducation, un âge avancé, le sexe
féminin, une origine caucasienne, le chômage, le
statut de célibataire et, également, sans grande surprise, les complications physiques de la maladie ou
du traitement (15). Concernant l’âge, d’autres études
ont retrouvé au contraire que les patients les plus
jeunes semblaient être le groupe le plus à risque de
développer des troubles psychologiques dans le MM
comme dans la population générale des survivants
à un cancer (14).
Dans le cadre du MM, le fait de poursuivre un traitement d’entretien semble être un facteur protecteur sur le plan anxiodépressif, probablement par le
biais de consultations plus régulières et donc d’un
contact plus régulier avec l’équipe soignante, et ce,
malgré les complications qui peuvent résulter de
la poursuite d’un traitement par chimiothérapie et
malgré le report du sentiment de clôture que peut
représenter la fin du traitement (13). Les hospitalisations fréquentes, en revanche, sont connues pour
être néfastes sur le plan psychologique et également
associées à certains symptômes somatiques tels que
l’anorexie ou les nausées (8).
Séquelles relationnelles
Un autre aspect de la prise en charge des patients
en rémission est celui de la réinsertion sociale et
professionnelle, chez des personnes qui peuvent se
retrouver en situation d’isolement. Se pose alors
la question du handicap, dont l’impact sur le plan
psychologique, professionnel, social et financier
n’est pas négligeable. Le MM fait partie des affections de longue durée qui donnent droit à une prise
en charge dite à 100 % avec exonération du ticket
modérateur, et, en cas d’invalidité, les patients
peuvent bénéficier d’allocations spécifiques, telles
que l’Allocation adulte handicapé. Cette aide est
souhaitée et recherchée par de nombreux patients
dans la phase aiguë de la prise en charge du MM.
Elle peut cependant être la source de problèmes à
distance si le patient souhaite reprendre une vie
sans “l’étiquette” handicapé. Le plan Cancer III, qui
devrait être mis en application dès 2014, mentionne
le “droit à l’oubli” pour les patients en rémission d’un
cancer et qui souhaitent reprendre une vie normale
– permettant que la déclaration du cancer ne soit
plus obligatoire au-delà d’un certain délai, notamment lors de demandes de prêts ou de dossiers
d’assurance. Par ailleurs, certains patients peuvent
avoir des difficultés à comprendre ou à accepter
qu’ils ne sont plus handicapés.
Conclusion
Bien que le MM reste à ce jour une pathologie
incurable, les progrès thérapeutiques des dernières
années ont permis d’augmenter considérablement
la probabilité d’obtenir une rémission. La gestion des
patients en rémission d’un MM devient en conséquence une question centrale dans la prise en charge
de cette pathologie, tant sur le plan de la maladie
en elle-même que sur le plan des complications
ou des séquelles somatiques, psychologiques ou
socio-professionnelles. Un patient en rémission d’un
MM est un “survivant du cancer”, mais avec encore
l’épée de Damoclès que représente la possibilité de
rechute et de mort.
■
Références
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(suite)
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adjustment and quality of life
among multiple myeloma
patients undergoing evaluation
for autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004;33(9):955-62.
Xavier Leleu reçoit des honoraires
de Janssen, Celgene, LeoPharma,
Onyx/Amgen, Millenium/Takeda
et Novartis.
Guillemette Fouquet déclare
ne pas avoir de liens d’intérêts.
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