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ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D’ALFORT
Année 2013
SÉCRÉTIONS EN EXCÈS D’HORMONES
SEXUELLES ET DE PRÉCURSEURS
STÉROÏDES PAR LES CORTICOSURRÉNALES.
Vers de nouveaux outils biologiques, vers de nouvelles formes
clinico-biologiques d’hypercorticisme chez le chien et chez le chat ?
Revue bibliographique
THÈSE
Pour le
DOCTORAT VÉTÉRINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL
le……………
par
Stéphanie TOROK
Née le 5 août 1978 à Paris 16ème
JURY
Président : Pr.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL
Membres
Directeur : M. Dan Rosenberg
Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
Assesseur : Mme Hélène Combrisson
Professeur à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
REMERCIEMENTS
Au Professeur de la faculté de Médecine de Créteil,
Pour nous avoir fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse.
Hommage respectueux.
A Monsieur Rosenberg,
Maître de Conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort,
Pour avoir accepté d’encadrer et de corriger ce travail et de participer à notre jury de thèse.
Sincères remerciements.
A Madame Combrisson,
Professeur à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort,
Pour avoir accepté de corriger ce travail et de participer à notre jury de thèse.
Sincères remerciements.
A mes parents et à ma sœur. Je vous aime.
A mon arrière-grand-mère qui me manque.
TABLE DES MATIERES
Table des illustrations ........................................................................................................ 7
Tableaux.................................................................................................................................... 7
Figures ....................................................................................................................................... 9
Liste des abréviations....................................................................................................... 11
Avant-propos ...................................................................................................................... 13
INTRODUCTION............................................................................................................. 15
1. Rappels d’anatomie et de physiologie des corticosurrénales ...................... 17
1.1. Anatomie, embryologie et histologie fonctionnelle des
corticosurrénales ..................................................................................................... 17
1.2. Physiologie des corticosurrénales ...................................................................... 19
1.2.1.
Stéroïdogenèse corticosurrénalienne ....................................................................... 19
1.2.1.1.
Équipement cellulaire spécifique de la corticosurrénale.......................................... 19
1.2.1.2.
Les différentes voies de la stéroïdogenèse corticosurrénalienne.............................. 20
1.2.2.
Régulation de sécrétion des hormones stéroïdes par les corticosurrénales ......... 24
1.2.2.1.
Régulation de sécrétion des glucocorticoïdes et des androgènes surrénaliens......... 24
1.2.2.2.
Régulation de sécrétion des minéralocorticoïdes ..................................................... 26
1.2.3.
Principaux effets biologiques des hormones stéroïdes ........................................... 28
1.2.3.1.
Mode d’action des hormones stéroïdes - récepteurs stéroïdiens .............................. 28
1.2.3.2.
Effets biologiques des glucocorticoïdes ................................................................... 30
1.2.3.3.
Effets biologiques des minéralocorticoïdes.............................................................. 31
1.2.3.4.
Effets biologiques des androgènes surrénaliens....................................................... 32
1.2.4.
Transport sanguin des hormones stéroïdes ............................................................ 32
1.2.5.
Catabolisme des hormones stéroïdes ....................................................................... 34
2. Facteurs à prendre en compte pour l’interprétation et la justification
de prescription d’un test hormonal ..................................................................... 35
2.1. Performances techniques d’un test hormonal .............................................. 35
2.1.1.
Méthodes de dosage des hormones stéroïdes .......................................................... 35
2.1.2.
Caractéristiques analytiques des dosages d’hormones stéroïdes .......................... 37
2.2. Intervalles de référence ......................................................................................... 39
2.3. Qualités intrinsèques d’un test diagnostique : sensibilité, spécificité ... 40
1
2.3.1.
Définition des qualités intrinsèques d’un test diagnostique .................................. 40
2.3.2.
Estimation des qualités intrinsèques d’un test à variable quantitative................ 41
2.3.2.1.
Méthode d’estimation des qualités intrinsèques d’un test à variable quantitative ... 41
2.3.2.2.
Améliorations et variations des estimations des qualités diagnostiques dans les
différentes publications ............................................................................................ 44
2.3.2.3.
Choix du seuil de positivité d’un test diagnostique à variable quantitative ............. 47
2.4. Valeurs prédictives d’un test diagnostique .................................................... 48
2.4.1.
Définition des valeurs prédictives d’un test diagnostique ..................................... 50
2.4.2.
Estimation des valeurs prédictives d’un test diagnostique.................................... 50
2.4.2.1.
Impact des qualités intrinsèques d’un test diagnostique sur les valeurs
prédictives. ............................................................................................................... 50
2.4.2.2.
Rôle primordial de la probabilité primaire : théorème de Bayes (raisonnement
bayésien)................................................................................................................... 51
3. Intérêts des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
dans la démarche diagnostique d’un hypercorticisme chez l’Homme ........... 53
3.1. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing chez
l’Homme ..................................................................................................................... 53
3.1.1. Étiologie, pathogénie et physiopathologie d’un syndrome de Cushing chez
l’Homme ........................................................................................................................ 53
3.1.2.
Épidémiologie d’un syndrome de Cushing chez l’Homme.................................... 59
3.1.3.
Éléments de suspicion clinique d’un syndrome de Cushing chez l’Homme ........ 60
3.1.3.1.
Principaux symptômes d’un syndrome de Cushing chez l’Homme......................... 60
3.1.3.2.
Éléments paracliniques d’orientation d’un syndrome de Cushing chez l’Homme .. 62
3.1.4. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d’un syndrome de
Cushing chez l’Homme .............................................................................................. 65
3.1.4.1.
Causes d’hypercortisolémie non en rapport avec un syndrome de Cushing........... 65
3.1.4.2.
Dosage plasmatique basal du cortisol ...................................................................... 66
3.1.4.3.
Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion de cortisol......... 67
3.1.4.4.
Cortisolurie des 24 heures ........................................................................................ 68
3.1.4.5.
Particularités propres au diagnostic biologique d’un adénome cortisolique
« infra-clinique » ...................................................................................................... 69
3.1.5. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic étiologique d’un syndrome de
Cushing chez l’Homme .............................................................................................. 70
3.1.5.1.
Dosage plasmatique d’ACTH endogène .................................................................. 70
3.1.5.2.
Test de freinage à la dexaméthasone à dose forte de la sécrétion du cortisol .......... 71
3.1.5.3.
Test de stimulation à la CRH de la sécrétion d'ACTH............................................. 71
2
3.1.5.4.
Test à la métopirone (avec dosage plasmatique de 11-désoxycortisol et d’ACTH).71
3.1.5.5.
Dosage de la β-LPH ................................................................................................. 72
3.1.5.6.
Dosage plasmatique basal d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes ......... 72
3.2. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
dans la démarche diagnostique d’un syndrome génito-surrénal chez
l’Homme ..................................................................................................................... 75
3.2.1. Étiologie, pathogénie et physiopathologie d’un syndrome génito-surrénal chez
l’Homme ........................................................................................................................ 75
3.2.2.
Épidémiologie d’un syndrome génito-surrénal chez l’Homme............................. 77
3.2.3.
Éléments de suspicion clinique d’un syndrome génito-surrénal chez l’Homme . 78
3.2.3.1.
Principaux symptômes d’un syndrome génito-surrénal chez l’Homme .................. 78
3.2.3.2.
Éléments paracliniques d’orientation d’un syndrome génito-surrénal chez
l’Homme................................................................................................................... 80
3.2.4. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d’un syndrome génitosurrénal chez l’Homme .............................................................................................. 81
3.2.4.1.
Causes non surrénaliennes d’hyperandrogénisme et d’hyperœstrogénisme ............ 81
3.2.4.2.
Dosage plasmatique basal d’androgènes et/ou d’œstrogènes .................................. 82
3.2.5. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic étiologique d’un syndrome génitosurrénal chez l’Homme .............................................................................................. 84
3.3. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
dans la démarche diagnostique d’un hyperminéralocorticisme
primaire chez l’Homme ........................................................................................ 87
3.3.1. Étiologie, pathogénie et physiopatholgie d’un hyperminéralocorticisme primaire
chez l’Homme ............................................................................................................... 87
3.3.2.
Épidémiologie d’un hyperminéralocorticisme primaire chez l’Homme .............. 88
3.3.3. Éléments de suspicion clinique d’un hyperminéralocorticisme primaire chez
l’Homme ...................................................................................................................... 89
3.3.3.1.
Principaux symptômes d’un hyperminéralocorticisme primaire chez l’Homme..... 89
3.3.3.2.
Éléments paracliniques d’orientation d’un hyperminéralocorticisme primaire chez
l’Homme................................................................................................................... 89
3.3.4. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d’un
hyperminéralocorticisme primaire chez l’Homme.................................................. 90
3.3.4.1.
Dosage plasmatique basal d’aldostérone couplé à une mesure d’activité rénine..... 90
3.3.4.2.
Dosage plasmatique basal de précurseurs de l’aldostérone couplé à une mesure
d’activité rénine........................................................................................................ 91
3.3.5. Dosage plasmatique basal de précurseurs de l’aldostérone utilisés pour le
diagnostic étiologique d’un hyperminéralocorticisme primaire chez l’Homme... 91
3
4. Intérêts des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
dans le cadre d’une suspicion de dysendocrinie surrénalienne chez les
carnivores domestiques ............................................................................................ 93
4.1. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le
chien et chez le chat ................................................................................................... 93
4.1.1. Étiologie, pathogénie et physiopathologie d’un syndrome de Cushing chez le
chien et chez le chat .................................................................................................... 93
4.1.2.
Épidémiologie d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat .............. 94
4.1.3. Éléments de suspicion clinique d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez
le chat........................................................................................................................... 94
4.1.3.1.
Principaux symptômes d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat.... 94
4.1.3.2.
Éléments paracliniques d’orientation d’un syndrome de Cushing chez le chien et
chez le chat ............................................................................................................... 96
4.1.4. Tests hormonaux classiquement utilisés dans la démarche diagnostique d’un
syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat.................................................. 98
4.1.4.1.
Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic biologique d’un
syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat ................................................. 98
4.1.4.1.1. Rapport cortisol urinaire sur créatinine urinaire ...................................................................... 98
4.1.4.1.2. Dosage plasmatique basal du cortisol ................................................................................... 99
4.1.4.1.3. Test de stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol ........................................................ 101
4.1.4.1.4. Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol ............................. 103
4.1.4.2.
Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic étiologique d’un
syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat ............................................... 105
4.1.4.2.1. Dosage plasmatique d’ACTH endogène ............................................................................. 105
4.1.4.2.2. Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol ............................. 106
4.1.4.2.3. Test de freinage à la dexaméthasone à dose forte de la sécrétion du cortisol ............................... 106
4.1.5. Dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes utilisés dans la
démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat.......... 107
4.1.5.1.
Incitation au dosage d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes – notion
de syndrome de Cushing « atypique » ................................................................... 107
4.1.5.2.
Disponibilité et interprétation des dosages validés d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing
chez le chien et chez le chat ................................................................................... 116
4.2. Intérêts des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome génitosurrénal chez le furet et chez le chat............................................................... 149
4.2.1. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la
démarche diagnostique d’un syndrome génito-surrénal chez le furet ................ 149
4
4.2.1.1. Étiologie, pathogénie et physiopathologie d’un syndrome génito-surrénal chez
le furet……. ........................................................................................................................... 149
4.2.1.2.
Épidémiologie d’un syndrome génito-surrénal chez le furet ................................. 150
4.2.1.3.
Éléments de suspicion clinique d’un syndrome génito-surrénal chez le furet… ... 151
4.1.1.3.1. Principaux symptômes d’un syndrome génito-surrénal chez le furet ......................................... 151
4.1.1.3.2. Éléments paracliniques d’orientation d’un syndrome génito-surrénal chez le furet ...................... 152
4.2.1.4.
Dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes utilisés dans la
démarche diagnostique d’un syndrome génito-surrénal chez le furet.................... 152
4.2.2. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la
démarche diagnostique d’un syndrome génito-surrénal chez le chat.................. 155
4.2.2.1.
Incitation au dosage d’hormones sexuelles et de leurs précurseurs pour le
diagnostic d’un syndrome génito-surrénal : signes évocateurs d’une production
excessive d’hormones sexuelles chez des chats stérilisés ...................................... 155
4.2.2.2.
Disponibilité et interprétation des dosages validés d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome génitosurrénal chez le chat ............................................................................................... 159
4.3. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un
hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien.......... 162
4.3.1. Étiologie, pathogénie et physiopathologie d’un hyperminéralocorticisme
primaire chez le chat et chez le chien ....................................................................... 162
4.3.2. Épidémiologie d’un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le
chien…......................................................................................................................... 162
4.3.3. Éléments de suspicion clinique d’un hyperminéralocorticisme primaire chez
le chat et chez le chien ................................................................................................ 163
4.3.3.1.
Principaux symptômes d’un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et
chez le chien…. ...................................................................................................... 163
4.3.3.2.
Examens paracliniques d’orientation d’un hyperminéralocorticisme primaire
chez le chat et chez le chien ................................................................................... 163
4.3.4. Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic biologique d’un
hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien : dosage
plasmatique basal d’aldostérone couplé à une mesure de l’activité rénine ........ 164
4.3.5. Dosage plasmatique basal de précurseurs de l’aldostérone (11-DOC en
particulier) couplé à une mesure de l’activité rénine utilisé pour le diagnostic
d’un hyperminéralocorticisme primaire chez le chien.......................................... 164
4.4. Émergence de nouvelles formes clinico-biologiques
d’hypercorticisme chez le chien et chez le chat ? ....................................... 167
4.4.1. Syndrome génito-surrénal : nouvelle forme clinico-biologique d’hypercorticisme
associée à des signes de virilisation et féminisation purs chez le chat ? ...... ..........167
4.4.2. Syndrome de Cushing « atypique » : nouvelle forme de syndrome de Cushing,
non associée à une sécrétion en excès de cortisol, chez le chien et chez le chat ? . 169
5
4.5. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
chez les chiens atteints d’alopécie X ............................................................... 177
4.5.1. Incitation au dosage d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez les
chiens atteints d’alopécie X : recherche de biomarqueurs d’un déséquilibre
hormonal surrénalien et de voies thérapeutiques.................................................... 177
4.5.2. Perte d’intérêt pour les dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes chez les chiens atteints d’alopécie X ......................................................... 180
CONCLUSION ................................................................................................................ 185
BIBLIOGRAPHIE.......................................................................................................... 187
ANNEXES.......................................................................................................................... 199
Annexe 1 : Table de conversion des concentrations hormonales des unités traditionnelles
en unités SI. ............................................................................................................................ 199
Annexe 2 : Sites web de laboratoires proposant des dosages d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes avant et après stimulation à l’ACTH. .................................................. 199
Annexe 3 : Calculateur d’intervalles de confiance ................................................................ 199
6
Table des illustrations
Tableaux
Tableau 1 : Tableau à quatre cases illustrant les quatre situations découlant du choix
d'un seuil de positivité permettant d’obtenir une réponse binaire à un test à
variable quantitative. ........................................................................................................ 43
Tableau 2 : Recommandations du European Network for the Study of Adrenal
Tumors (ENSAT) Mai 2005 : bilan hormonal à réaliser devant tout patient porteur ou
suspect de corticosurrénalome......................................................................................... 74
Tableau 3 : Estimations des qualités intrinsèques des tests hormonaux classiquement
utilisés dans une démarche diagnostique de syndrome de Cushing chez le chien
dans la littérature ............................................................................................................ 100
Tableau 4 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement
des cas de syndrome de Cushing "atypiques" décrits chez le chien............................... 109
Tableau 5 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP
(en nmol/l) obtenues pour les cas de syndrome de Cushing « atypiques » décrits
chez le chien. .................................................................................................................. 110
Tableau 6 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement
des cas de syndrome de Cushing "atypiques" décrits chez le chat................................. 114
Tableau 7 : Valeurs de progestéronémie basale et post-ACTH (en ng/ml) obtenues pour
les cas de syndrome de Cushing « atypiques » décrits chez le chat............................... 115
Tableau 8 : Protocoles et kits de dosages utilisés pour les dosages d’hormones sexuelles
et de précurseurs stéroïdes dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing
chez le chien dans les différentes publications............................................................... 118
Tableau 9 : Composition selon le sexe et la stérilisation des échantillons de
population utilisés pour l’établissement des intervalles de référence des
dosages plasmatiques pré- et post-ACTH d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes chez le chien ................................................................................ 120
Tableau 10 : Intervalles de référence (< 95ème percentile, en nmol/l) établis par le
LDHVET de Nantes pour le dosage plasmatique basal et post-ACTH de 17-OHP
et d’androstènedione d’après Siliart et al. (2000) pour la 17-OHP et d’après
Ledoux (2002) pour l’androstènedione. ......................................................................... 122
Tableau 11: Intervalles de référence (médiane (5ème – 95ème percentile) en ng/ml et en
nmol/l) établis par le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee
pour le dosage plasmatique basal et post-ACTH d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes chez les chiens non stérilisés d’après Frank et al. (2003)............ 123
Tableau 12 : Intervalles de référence (médiane (5ème – 95ème percentile) en ng/ml et en
nmol/l) établis par le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee
pour le dosage plasmatique basal et post-ACTH d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes chez les chiens stérilisés d’après Frank et al. (2003). ................. 124
Tableau 13 : Caractéristiques de l’échantillon de population « non malade » à partir
duquel est estimée la spécificité du dosage plasmatique d’hormones sexuelles
et de précurseurs stéroïdes avant et après stimulation à l’ACTH dans la
démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing dans les différentes
publications chez le chien .............................................................................................. 126
7
Tableau 14 : Caractéristiques de l’échantillon de population « malade » à partir duquel
est estimée la sensibilité du dosage plasmatique d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes avant et après stimulation à l’ACTH dans la démarche
diagnostique d’un syndrome de Cushing dans les différentes publications chez
le chien. .......................................................................................................................... 127
Tableau 15 : Répartition par sexe et statut de stérilisation des chiens dans l’échantillon
de la population témoin « non malade » et l’échantillon de la population « malade »
à partir desquels sont estimées les qualités diagnostiques des dosages
d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes pour le diagnostic d’un syndrome de
Cushing chez le chien dans les études où le seuil de positivité est défini selon le sexe
et le statut de stérilisation des chiens ............................................................................. 130
Tableau 16 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP
(5ème – 95éme percentile (médiane) en ng/ml et en nmol/l) chez les chiens atteints
de syndrome de Cushing, les chiens avec une autre affection et les chiens sains dans
les différentes publications............................................................................................. 132
Tableau 17 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en
progestérone, androstènedione, testostérone et œstradiol (5ème – 95éme percentile
(médiane) en ng/ml et en nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome de Cushing,
des chiens avec tumeur surrénalienne non sécrétante de cortisol (phéochromocytome
ou autre), des chiens avec éléments cliniques et biologiques de suspicion de
syndrome de Cushing finalement causés par une autre affection et des chiens
sains d’après Hill et al. (2005) et d’après Monroe et al. (2012) .................................... 133
Tableau 18 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en corticostérone
((5ème – 95éme percentile) en ng/ml et en nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome
de Cushing, des chiens avec une tumeur non surrénalienne et des chiens sains
d’après Berhend et al. (2005) ......................................................................................... 134
Tableau 19 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en
17-hydroxyprégnènolone, 21-désoxycortisol et 11-désoxycortisol (5ème – 95éme
percentile (médiane) en ng/ml et en nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome
de Cushing, des chiens avec éléments cliniques et biologiques de suspicion de
syndrome de Cushing finalement causés par une autre affection et des chiens
sains d’après Sieber et al. (2008) ................................................................................... 134
Tableau 20 : Estimations des qualités intrinsèques du dosage de 17-OHP après stimulation
à l’ACTH pour le diagnostic d’un syndrome de Cushing chez le chien dans
différentes publications .................................................................................................. 138
Tableau 21 : Aires sous la courbe ROC correspondant aux dosages de cortisol et de
17-OHP avant et après stimulation à l’ACTH utilisés dans la démarche
diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le chien d’après Chapman et al.
(2003) ............................................................................................................................. 139
Tableau 22 : Aires sous la courbe ROC correspondant aux dosages de cortisol,
17-hydroxyprégnènolone, 17-OHP, 21-désoxycortisol et 11-désoxycortisol avant et
après stimulation à l’ACTH utilisés dans la démarche diagnostique d’un
syndrome Cushing chez le chien d’après Sieber-Rucksthul et al. (2008)...................... 140
Tableau 23 : Intervalles de référence (en nmol/l) établis par le LDHVET de Nantes pour
le dosage plasmatique basal et post-ACTH d'hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes chez le furet.................................................................................. 154
Tableau 24 : Intervalles de référence (en nmol/l) établis par le laboratoire d'endocrinologie
de l'Université du Tennessee pour le dosage plasmatique d'hormones sexuelles et
de précurseurs d'hormones stéroïdes chez le furet ......................................................... 154
8
Tableau 25 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement
des cas de syndrome génito-surrénal décrits chez le chat. ............................................. 156
Tableau 26 : Valeurs de concentration plasmatique basale en hormones sexuelles et
en précurseurs (en ng/ml) avant et après traitement pour les cas de syndrome
génito-surrénal décrits chez le chat ................................................................................ 157
Tableau 27 : Intervalles de référence ((5ème – 95éme percentile), en ng/ml et en nmol/l)
établis par le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee pour le
dosage plasmatique de précurseurs stéroïdes et d’hormones sexuelles avant et
après stimulation à l’ACTH chez le chat stérilisé d’après Meler et al. (2011) .............. 160
Tableau 28 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement
du seul cas de carcinome corticosurrénalien sécrétant de la 11-DOC décrit chez un
chien d’après Reine et al. (1999) ................................................................................... 165
Tableau 29 : Comparaison des valeurs de concentration plasmatique basale en
progestérone (en nmol/l et en ng/ml) chez les chat atteints d’un
syndrome génito-surrénal et les chats atteints de syndrome de Cushing
« atypiques » décrits dans la littérature ........................................................................ 174
Figures
Figure 1 : Représentation schématique d'une glande surrénale............................................... 18
Figure 2 : Représentation schématique d'une coupe histologique de glande surrénale........... 18
Figure 3 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules
corticosurrénaliennes en situation physiologique. ........................................................... 21
Figure 4 : Modalités de régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes et des androgènes
surrénaliens....................................................................................................................... 25
Figure 5 : Modalités de régulation de la sécrétion des minéralocorticoïdes. .......................... 27
Figure 6 : Présentation schématique du transport sanguin des hormones stéroïdes................ 33
Figure 7 : Principe d'un immunodosage par compétition........................................................ 36
Figure 8 : Distribution de la variable quantitative obtenue à un test diagnostique parmi les
« malades » et parmi les "non malades"........................................................................... 43
Figure 9 : Représentation graphique par courbe ROC (Receiver Operating Characteristic)
des qualités intrinsèques d'un test diagnostique à variable quantitative........................... 45
Figure 10 : Détermination au moyen d'une courbe ROC du seuil de positivité permettant
d'obtenir la plus grande puissance diagnostique pour un test à variable quantitative ...... 49
Figure 11 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules
corticosurrénaliennes en cas de bloc enzymatique en 21-hydroxylase ............................ 57
Figure 12 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules
corticosurrénaliennes en cas de bloc enzymatique en 11β-hydroxylase.......................... 58
Figure 13 : Courbes ROC correspondant aux dosages de cortisol et de 17-OHP après
stimulation à l’ACTH utilisés dans la démarche diagnostique d’un syndrome de
Cushing chez le chien d’après Chapman et al. (2003)................................................... 139
Figure 14 : Courbes ROC correspondant aux dosages après stimulation à l’ACTH de
cortisol, 17-OHP, 17-hydroxyprégnènolone, 21-désoxycortisol, 11-désoxycortisol
utilisés dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le chien
d’après Sieber-Rucksthul et al. (2008)........................................................................... 140
9
10
Liste des abréviations
AAHS : Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou axe corticotrope
ACTH : Adrenocorticotrophic hormone ou hormone corticotrope ou corticotropine
ADH : Antidiuretic hormone ou hormone anti-diurétique ou vasopressine
Cbg : Cortisol binding globulin
CRH : Corticotropin releasing hormone, corticolibérine = hormone libérant la corticotropine
CYP11A1 : 11α-hydroxylase, enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol
CYP11B1 : 11β-hydroxylase
CYP11B2 : Aldostérone synthase
CYP17 : 17-hydroxylase/17,20-lyase
CYP21 : 21-hydroxylase
DHEA : Déhydroépiandrostérone
DHEAS : Sulfate de déhydroépiandrostérone
ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay
ENaC : Epithelial sodium channel
FP : Faux positif
FN : Faux négatif
FSH : Follicule stimulating hormone
GH : Growth hormone ou hormone de croissance
GHRH : Growth hormone releasing hormone
GIP : Gastric inhibitory polypeptide
hCG : Human chorionic gonadotropin
HTA : Hypertension artérielle
IRM : Imagerie par résonance magnétique
LDL : Low-density lipoproteins ou lipoprotéines de faible densité
LH : Luteinizing hormone
LPH : Lipotropin
NADPH : Nicotine amide dinucléotide phosphate
POMC : Pro-opiomélanocortine
RCCU : Rapport cortisol sur créatinine urinaire
REL : Réticulum endoplasmique lisse
RIA : Radioimmunoassay ou radio-immunodosage
SARD : Sudden acquired retinal degeneration ou rétinopathie acquise d’origine inconnue
SBP : Sex steroid binding protein = protéine liant les hormones sexuelles
SIAP : Steroid induced alkaline phosphatase
SOPK : Syndrome des ovaires polykystiques
SRA : Système rénine angiotensine
StAR : Steroïdogenic acute regulatory protein
VPN : Valeur prédictive négative
VPP : Valeur prédictive positive
3β
βHSD : 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase
11-DOC : 11-désoxycorticostérone
11β
β-HSD2 : 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase
17-OHP : 17-hydroxyprogestérone
17-HSD : 17-hydroxystéroïde déshydrogénase
18-OH-corticostérone : 18-hydroxycorticostérone
17-OH-prégnènolone : 17-hydroxyprégnènolone
21-DOC : 21-désoxycortisol
11
12
AVANT-PROPOS
Les corticosurrénales sécrètent trois types d’hormones stéroïdes :
- des glucocorticoïdes produits dans les cellules de la zone fasciculée et réticulée, représentés
essentiellement par le cortisol ;
- des minéralocorticoïdes produits dans les cellules de la zone glomérulée, représentés
essentiellement par l’aldostérone ;
- des androgènes produits dans les cellules de la zone réticulée, représentés essentiellement
par la dihydroépiandrostérone (DHEA), le sulfate de dihydroépiandrostérone (DHEAS) et
l’androstènedione.
En pathologie endocrinienne, différentes lésions de l’axe hypothalamo-hypophysairesurrénalien (AHHS) ou axe corticotrope peuvent entraîner une situation d’excès hormonal par
perte de régulation de la sécrétion d’hormones stéroïdes par les corticosurrénales. Selon la
lésion de l’axe corticotrope et les cellules corticosurrénaliennes touchées par cette perte de
régulation de sécrétion hormonale (cellules de la zone glomérulée, fasciculée, ou réticulée), il
peut en résulter de façon un peu schématique, trois grands syndromes endocriniens ou
ensembles de manifestations cliniques et biologiques plus ou moins spécifiques regroupés
sous le terme général d’« hypercorticisme ». Ces trois syndromes sont les suivants :
- un syndrome de Cushing résultant d’un excès chronique de glucocorticoïdes, de cortisol
principalement ;
- un hyperminéralocorticisme primaire résultant d’un excès chronique de minéralocorticoïdes,
d’aldostérone principalement ;
- un syndrome génito-surrénal (hyperandrogénisme et/ou hypœstrogénisme d’origine
surrénalienne) résultant d’un excès chronique d’hormones sexuelles sécrétées directement par
les corticosurrénales ou résultant de la conversion en œstrogènes et androgènes plus puissants
dans les tissus périphériques d’androgènes surrénaliens sécrétés en excès par les
corticosurrénales.
Cette division en trois grands syndromes différents sur laquelle nous nous appuyons pour
organiser le plan de ce manuscrit est, nous l’admettons, un peu arbitraire car en réalité les
frontières ne sont pas si tranchées. Les cellules corticosurrénaliennes admettent un fort degré
de continuité structurelle et fonctionnelle et, chez l’Homme notamment, les sécrétions
hormonales sont souvent mixtes. Toutefois, l’un des syndromes prédomine en général. Ainsi,
13
par souci d’organisation, chacune des entités cliniques regroupées sous le terme général
d’hypercorticisme présentée dans ce manuscrit est traitée arbitrairement dans la partie
correspondant au syndrome prédominant de cette entité clinique. Il est important de souligner
que dans la littérature, le terme « hypercorticisme » fait référence le plus souvent au seul
syndrome de Cushing et non à l’une ou l’autre des différentes formes d’hypercorticisme. Pour
éviter toute confusion, du fait de cette habitude de langage, nous précisons que, dans ce
manuscrit, le terme « hypercorticisme » est employé au sens large faisant référence
indifféremment à l’une ou l’autre des différentes formes d’hypercorticisme et non pas
seulement au syndrome de Cushing.
14
INTRODUCTION
Le diagnostic de lésions de l’axe corticotrope à l’origine d’un hypercorticisme est un
défi important en médecine car, non traitées, ces lésions conduisent pour la plupart à une
morbidité très importante. La démarche conduisant au diagnostic d’hypercorticisme comprend
deux étapes bien distinctes et successives dans le temps. La première étape consiste à
démontrer formellement l’existence d’un hypercorticisme endogène pathologique (diagnostic
stricto sensu). La seconde étape consiste à rechercher la source de l’excès hormonal
(diagnostique étiologique). Le diagnostic stricto sensu d’un hypercorticisme est un diagnostic
clinique et biologique qui repose sur un ensemble de critères épidémiologiques et d’éléments
de suspicion clinique (symptômes, anomalies paracliniques biologiques sanguines et urinaires
non spécifiques) et sur des anomalies biologiques hormonales. L’hormone stéroïde
classiquement dosée au cours d’explorations fonctionnelles de l’axe corticotrope chez le chien
et chez le chat est le cortisol qui permet d’établir un diagnostic biologique de syndrome de
Cushing. Le dosage plasmatique d’aldostérone de plus en plus disponible peut également être
indiqué lorsqu’un hyperminéralocorticisme primaire, affection beaucoup moins fréquente
mais décrite, surtout chez le chat, est suspecté. Chez l’Homme, les dosages plasmatiques de
cortisol, puis d’aldostérone dans une moindre mesure, sont également les dosages d’hormones
stéroïdes les plus utilisés dans une démarche diagnostique d’hypercorticisme. Cependant,
parallèlement aux anomalies de sécrétions en excès du cortisol ou de l’aldostérone, les
anomalies de sécrétion par les corticosurrénales d’hormones sexuelles (testostérone,
œstradiol, œstrone) et de précurseurs stéroïdes (précurseurs du cortisol, de l’aldostérone, ou
d’hormones sexuelles, produits intermédiaires entre le cholestérol et ces hormones stéroïdes)
ont été bien documentées. À côté des dosages de cortisol ou d’aldostérone, un certain nombre
de dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes peuvent être indiqué dans une
démarche diagnostique d’hypercorticisme et possèdent même des indications propres. Ainsi
un bon nombre de précurseurs d’hormones stéroïdes parmi lesquels, la prégnènolone, la 17hydroxyprégnènolone, la progestérone, la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP), le 11désoxycortisol, la 11-désoxycorticostérone (11-DOC), l’androstènedione, la DHEA et sa
forme sulfatée (DHEAS), ainsi que des hormones sexuelles parmi lesquelles œstrone,
œstradiol, testostérone, peuvent être dosés par technique radioimmunologique (RIA) et sont
proposés par les laboratoires d’endocrinologie humaine. Si jusqu’il y a encore une quinzaine
15
d’années, aucun de ces dosages n’était disponible chez le chien et chez le chat, la
confrontation à des situations cliniques particulières et nouvelles évoquant un hypercorticisme
et dans lesquelles les dosages d’hormones stéroïdes classiquement utilisés jusqu’alors
n’étaient pas diagnostiques, a suscité chez ces espèces un intérêt pour ces dosages d’hormones
stéroïdes autres que le cortisol et l’aldostérone sécrétées par les corticosurrénales. De telles
situations avaient déjà suscité un intérêt pour ces dosages en médecine vétérinaire chez le
furet chez qui la forme clinico-biologique d’hypercorticisme rencontrée classiquement est
celle d’un syndrome génito-surrénal. Des dosages d’hormones sexuelles et de leurs
précurseurs sont validés pour cette espèce.
Dans cette revue bibliographique, nous commençons par des rappels sur l’anatomie et
la physiologie des corticosurrénales. Nous faisons ensuite un point sur les facteurs à prendre
en compte pour l’interprétation et la justification de prescription d’un test hormonal dans une
démarche diagnostique de dysendocrinie. Puis nous présentons les intérêts et indications
propres des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche
diagnostique des différentes formes clinico-biologiques d’hypercorticisme chez l’Homme.
Enfin, nous faisons le point sur les données publiées concernant les dosages d’hormones
sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans le cadre d’une suspicion de dysendocrinie
surrénalienne chez les carnivores domestiques afin de répondre aux questions suivantes :
s’agit-il de nouveaux outils biologiques pertinents chez le chien et chez le chat ? Ces dosages
permettent-ils de diagnostiquer de nouvelles formes clinico-biologiques émergentes
d’hypercorticisme chez ces deux espèces ?
16
1. Rappels d’anatomie et de physiologie des corticosurrénales
1.1. Anatomie,
embryologie
et
histologie
fonctionnelle
des
corticosurrénales
Les surrénales sont deux petites glandes endocrines situées en région crânio-médiale de
chacun des deux reins. Chaque surrénale se constitue elle-même de deux glandes endocrines :
• la médullosurrénale au centre dont le rôle principal est de produire des catécholamines
(adrénaline et noradrénaline).
• la corticosurrénale en périphérie (représentant environ 80% de la masse de chaque
surrénale) dont la fonction est de produire un groupe d’hormones appelées hormones stéroïdes
(glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, androgènes surrénaliens). Ce processus s’appelle
« stéroïdogenèse ».
Une même capsule entoure ces deux entités structurelles et fonctionnelles [103, 70, 38]. La
glande surrénale est représentée de manière schématique dans la figure 1.
Corticosurrénale et médullosurrénale sont d’origine embryologique différente. La
médullosurrénale dérive de la crête neurale. Elle est un composant du système nerveux
sympathique constitué principalement de cellules chromaffines. La corticosurrénale dérive de
l’épithélium qui tapisse la cavité coelomique dorsale chez l’embryon. Cet épithélium recouvre
trois paires de crêtes mésoblastiques qui sont de l’extérieur vers l’intérieur :
• les ébauches mésonéphroniques, qui forment les reins provisoires (le mésonéphros) ;
• les crêtes génitales à l’origine des gonades ;
• les ébauches des corticosurrénales qui migrent dans la région des futurs reins pour venir
entourer les ébauches des médullosurrénales et former les glandes surrénales.
Malgré la dualité morphologique et fonctionnelle de ces deux entités, la médullosurrénale et
la corticosurrénale ne constituent pas au sein de la glande surrénale la simple réunion de deux
organes mais bien une association grâce à un système de vascularisation et d’innervation
complexe qui permet une communication et des interactions nombreuses entre ces deux sousunités notamment par l’intermédiaire de stimuli incluant des mécanismes intraglandulaires,
paracrines et autocrines [33, 103, 70, 38].
17
Figure 1 : Représentation schématique d'une glande surrénale
Figure 2 : Représentation schématique d'une coupe histologique de glande surrénale
18
La structure histologique de la corticosurrénale (représentée schématiquement dans la
figure 2) est celle d’un épithélium glandulaire constitué de trois zones, qui sont, de la plus
superficielle à la plus profonde : la zone glomérulée (15% du tissu corticosurrénalien), la zone
fasciculée (80% du tissu corticosurrénalien) et la zone réticulée (5% du tissu
corticosurrénalien), ainsi baptisées en raison de leurs aspects histologiques. Ces trois zones ne
constituent pas non plus au sein de la corticosurrénale la simple réunion de trois entités
fonctionnelles distinctes mais bien une association grâce à un système de vascularisation et
d’innervation complexe qui permet une communication et des interactions nombreuses entre
ces trois zones [103, 70, 38].
1.2. Physiologie des corticosurrénales
1.2.1. Stéroïdogenèse corticosurrénalienne
1.2.1.1. Équipement cellulaire spécifique de la corticosurrénale
Les hormones stéroïdes sont de petites molécules de structure lipidique dérivant toutes
du cholestérol. Comme toutes les cellules spécialisées dans la synthèse des lipides, les cellules
de la corticosurrénale ont en commun le développement important du réticulum
endoplasmique lisse (REL), dépourvu de ribosomes accolés. Le cholestérol peut y être
synthétisé de novo par une suite de réactions longues et complexes à partir d’unités en C2
(acétate, acétylCoA). Toutefois, 80% du cholestérol nécessaire est extrait du sang, convoyé
par des protéines, les lipoprotéines de faible densité circulantes (Low Density Lipoprotein ou
LDL). Il est stocké dans les corticosurrénales sous forme estérifiée, emmagasiné dans des
gouttelettes lipidiques cytoplasmiques. De ce fait, toute malnutrition, malabsorption ou défaut
de transport des lipides peut être à l’origine d’un défaut de synthèse d’hormones stéroïdes. Le
noyau stéroïdien comporte 17 atomes de carbone, numérotés de 1 à 17. Les carbones
supplémentaires ajoutés au cours de la stéroïdogenèse sont numérotés 18, 19, 21. La
conversion du cholestérol en chacune des différentes hormones stéroïdes nécessite une
succession de réactions qui sont pour l’essentiel des réactions d’hydroxylations. Toutes ces
réactions sont catalysées par un faible nombre d’enzymes spécifiques.
19
Deux types d’enzymes assurent la stéroïdogenèse :
• Les Cytochromes P450 : elles sont responsables de l’oxydation des substrats (réactions
d’hydroxylations). Pour ce faire, certaines de ces enzymes reçoivent les électrons de la forme
réduite d’un co-enzyme soluble, le Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate (NADPH)
par l’intermédiaire d’un transfert d’électrons intra-mitochondrial. C’est le cas de la CYP11A1
(ou 11α-hydroxylase ou enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ou P450scc
pour side chaine clivage ou encore cholestérol desmolase), de la CYP11B1 (ou 11βhydroxylase) et de la CYP11B2 (ou aldostérone synthase) qui sont localisées dans la
membrane interne mitochondriale. D’autres enzymes reçoivent les électrons par
l’intermédiaire d’une protéine membranaire, la P450 oxydoréductase. C’est le cas de la
CYP17 (pourvue d’une activité 17-hydroxylase plus ou moins d’une activité 17, 20 lyase) et
de la CYP21A2 (ou 21-hydroxylase) qui sont enchâssées dans la membrane du réticulum
endoplasmique lisse. Dans la dénomination de ces enzymes CYP, les chiffres arabes
correspondent à l’atome de carbone sur lequel la réaction s’opère. Par exemple, la CYP17 ou
17-hydroxylase possède une activité d’hydroxylation sur l’atome de carbone C17.
• Les Hydroxystéroïdes-déshydrogénases (HSD) : leurs activités catalytiques sont
oxydatives (réactions d’hydroxylations) ou réductrices (réductions d’un groupement
hydroxyle en groupement céto). Elles sont enchâssées dans la membrane du réticulum
endoplasmique lisse [103, 104, 38].
1.2.1.2. Les différentes voies de la stéroïdogenèse corticosurrénalienne.
Par souci de clarté, en illustration du texte ci-après, les différentes voies de la
stéroïdogenèse sont représentées dans la figure 3. La biosynthèse des hormones stéroïdes
débute dans chacune des zones de la corticosurrénale par le transport du cholestérol via la
protéine StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein) dans la mitochondrie où se déroule
la transformation du cholestérol en prégnènolone [103, 104, 38].
La conversion du cholestérol en prégnènolone nécessite trois réactions séquentielles
(deux réactions d’hydroxylations et une réaction de clivage de la chaîne latérale du
cholestérol) qui se déroulent grâce à l’action d’une seule enzyme, la CYP11A1
20
Figure 3 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules
corticosurrénaliennes en situation physiologique
21
(ou 11α-hydroxylase ou enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ou encore
cholestérol desmolase), exprimée dans les trois zones de la corticosurrénale. La prégnènolone
quitte alors la mitochondrie pour rejoindre le réticulum endoplasmique lisse, siège des
réactions suivantes [103, 104, 38]. À partir de cette étape, chacune des trois zones de la
corticosurrénale synthétise une classe d’hormone propre selon ses spécificités enzymatiques.
Dans la zone glomérulée où la 17-hydroxylase (CYP17) n’est pas exprimée, la
prégnènolone est transformée en progestérone sous l’action de la 3β-HSD. La majeure partie
de la progestérone synthétisée est alors hydroxylée en C21 par la 21-hydroxylase (CYP21)
pour produire de la 11-désoxycorticostérone (11-DOC). Il existe toutefois une voie alterne qui
transforme une petite partie de la progestérone en 21-désoxycorticostérone (21-DOC) sous
l’action de la 11β-hydroxylase (CYP11B1). La 11-DOC produite est hydroxylée par la
11β-hydroxylase (CYP11B1) pour donner la corticostérone. Enfin, l’aldostérone synthase
(CYP11B2) exprimée spécifiquement par les cellules de la zone glomérulée catalyse la
conversion de la corticostérone en aldostérone en passant par la 18-hydroxycorticostérone
(18-OH-corticostérone) [103, 104, 38].
Dans la zone fasciculée où la 17-hydroxylase (CYP17) est exprimée, les
glucocorticoïdes, en particulier le cortisol, sont synthétisés. Ils sont sécrétés essentiellement
par les cellules de la zone fasciculée et dans une moindre mesure par les cellules de la zone
réticulée où la 17-hydroxylase (CYP17) est également exprimée. En revanche, dans la zone
fasciculée contrairement à la zone réticulée, l’activité 17,20 lyase de la CYP17 (activité
hydrolytique supplémentaire assurée par une forme phosphorylée de l’enzyme et qui permet
le clivage de la liaison C17-C20) est fortement inhibée ne permettant qu’une synthèse minime
d’androgènes surrénaliens dans cette zone. La synthèse du cortisol à partir de la prégnènolone
requiert l’action séquentielle de la 3β-ΗSD et de trois hydroxylases, la 17-hydroxylase
(CYP17), la 21-hydroxylase (CYP21), puis la 11α-hydroxylase (CYP11B1) aux positions
respectives C-17, C-21 et C-11. Deux voies de production sont possibles :
• la 1ère voie est celle qui débute par l’action de la 3β-ΗSD, pour former la progestérone à
partir de la prégnènolone. La majeure partie de la progestérone produite dans la zone
fasciculée est hydroxylée en C-17
par la 17-hydroxylase (CYP17) pour former la
17-hydroxyprogestérone (17-OHP). Une petite part de la progestérone produite dans la zone
fasciculée peut être hydroxylée en C21 par la 21-hydroxylase (CYP21) pour produire de la
11-DOC, à son tour hydroxylée par la 11β-hydroxylase (CYP11B1) pour donner de la
corticostérone, ou encore être hydroxylée directement par la 11β-hydroxylase (CYP11B1)
22
pour donner la 21-DOC (voie alterne). Cette voie permet donc de produire dans la zone
fasciculée outre des glucocorticoïdes, une part importante de précurseurs de l’aldostérone
(11-DOC, corticostérone) ;
- la 2ème voie est celle qui débute par l’action successive inverse de la CYP17 puis de de la
3β-ΗSD.
La
CYP17
catalyse
la
transformation
de
la
prégnènolone
en
17-hydroxyprégnènolone puis la 3β-HSD la transforme en 17-OHP.
La 3β-HSD a la même affinité pour la prégnènolone et la 17-hydroxyprégnènolone ce qui
rend les deux voies possibles pour transformer la prégnènolone en 17-OHP. La majeure partie
de la 17-OHP produite est alors hydroxylée en position C21 par la 21-hydroxylase (CYP21)
pour produire le 11-désoxycortisol (ou composé S). Le 11-désoxycortisol est alors transporté
vers la membrane interne de la mitochondrie où la 11β-hydroxylase (CYP11B1) hydroxyle le
11-désoxycortisol (composé S) en C11 pour donner le cortisol. Une petite partie de la
17-OHP produite peut sous l’action de la 11β-hydroxylase être transformée en
21-désoxycortisol (voie alterne) [103, 104, 38].
Enfin dans la zone réticulée, grâce à l’activité supplémentaire 17,20 lyase de la
CYP17, la 17-hydroxyprégnènolone et la 17-OHP peuvent être transformées respectivement
en DHEA et en androstènedione. La DHEA, précurseur au faible pouvoir androgène peut être
sulfatée (DHEAS) ou non et transformée en androstènedione, androgène plus puissant, grâce
à l’activité de la 3β-HSD. Ces androgènes peu actifs (DHEA, DHEAS, androstènedione)
peuvent alors être convertis en androgènes plus puissants (testostérone) et en œstrogènes
(œstrone, œstradiol), pour une très faible part dans les corticosurrénales et principalement par
conversion périphérique dans d’autres organes que la corticosurrénale. Leur conversion
périphérique a lieu dans le foie, la peau, les follicules pileux, les organes génitaux externes et
le tissu adipeux. Les voies de synthèse des hormones sexuelles d’origine gonadique et
d’origine surrénalienne sont les mêmes. La 17-hydroxystéroïde déshydrogénase (17-HSD),
enzyme soluble et microsomiale transforme l’androstènedione en testostérone, le plus
puissant
des
androgènes
(réduction
en
C17).
Les
œstrogènes
proviennent
de
l’androstènedione et de la testostérone. L’œstrone est obtenue à partir de l’androstènedione
sous l’action d’une hydroxylase pourvue également d’une activité aromatase, la CYP19
(aromatase). L’œstradiol est obtenu à partir d’œstrone sous l’action de la 17-HSD et à partir
de la testostérone sous l’action de la CYP19 [103, 104, 99, 38]. Les corticosurrénales
contribuent pour une faible part à la production d’hormones sexuelles dans l’organisme chez
l’homme. Chez la femme en revanche, la production d’androstènedione par les
23
corticosurrénales représente une source non négligeable de la production de testostérone par
conversion périphérique. Elle est produite dans les mêmes proportions par les
corticosurrénales et par le stroma de l’ovaire [103]. Chez le chien et chez le chat, la
production physiologique des androgènes surrénaliens a été peu étudiée, mais cette production
semble non négligeable dans ces deux espèces [39, 77].
1.2.2. Régulation
de
sécrétion
des
hormones
stéroïdes
par
les
et
des
corticosurrénales
1.2.2.1. Régulation
de
sécrétion
des
glucocorticoïdes
androgènes surrénaliens
Les modalités de régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes sont représentées de
manière schématique dans la figure 4. La régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes par
les corticosurrénales est dépendante de l’axe corticotrope ou axe hypothalamo-hypophysosurrénalien (AHHS). Les interactions fonctionnelles entre hypothalamus et hypophyse
s’effectuent via de nombreux messagers hormonaux ou neurohormonaux. Les neurones
hypothalamiques des noyaux paraventriculaires sécrètent la CRH (corticotropin-releasing
hormone), un peptide de 41 acides aminés. Libérée dans la circulation porte hypothalamohypophysaire, la CRH stimule la sécrétion hypophysaire d’ACTH (adrenocorticotrophin
hormone), un polypeptide de 39 acides aminés. L’ACTH est l’une des hormones produites à
partir de la POMC (pro-opiomélanocortine), un précurseur, par clivage de cette dernière. Le
clivage de la POMC libère de façon équimoléculaire l’ACTH et d’autres peptides dérivés de
la POMC, en particulier les LPH (β ou γ-lipotropin). L’ACTH libérée dans la circulation
sanguine générale stimule directement au niveau de la couche fasciculo-réticulée des
corticosurrénales la sécrétion du cortisol, des androgènes surrénaliens et de précurseurs de
l’aldostérone (11-DOC, corticostérone) produits également dans cette zone. L’ACTH agit
principalement au niveau de la conversion de cholestérol en prégnènolone qui constitue donc
l’étape limitante de la synthèse de cortisol. La portion 1-24 de l’ACTH qui possède l’activité
est utilisée pour l’exploration de la fonction corticotrope. L’ACTH possède également, en
synergie avec des facteurs de croissance, un effet trophique sur les surrénales. Les
glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif au niveau de l’hypophyse et de
24
Figure 4 : Modalités de régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes et des androgènes
surrénaliens
25
l’hypothalamus. Le fonctionnement de l’axe corticotrope est modulé par le caractère pulsatile
des sécrétions et leur rythme circadien. Les stimulations secondaires aux stress physiques ou
psychologiques sont remarquables au cours des agressions exercées par les accidents ou les
interventions chirurgicales et les infections sévères. Ce type de stimulation s’exerce
également pendant les phases de faible production liées au rythme circadien [103, 38, 70].
Peu d’informations sont disponibles sur les modalités spécifiques de régulation de la
sécrétion d’androgènes par les corticosurrénales. Les modalités de régulation de sécrétion
décrites pour les glucocorticoïdes peuvent cependant être considérées comme transposables
en première intention à celles des androgènes. La production des androgènes surrénaliens
comme celle des glucocorticoïdes est stimulée par l’ACTH et soumise à des variations
circadiennes [103, 38, 70]. Toutefois la régulation de sécrétion des androgènes surrénaliens
n’est pas similaire en tout point à la régulation de sécrétion des glucocorticoïdes. Les
androgènes n’exercent pas de rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope. Il existe des
situations chez l’Homme où la sécrétion d’androgènes surrénaliens est dissociée de celle du
cortisol : au cours de la puberté (adrénarche) ou lors du vieillissement. D’autres facteurs de
régulation des androgènes interviennent dans ces situations [103]
1.2.2.2. Régulation de sécrétion des minéralocorticoïdes
Les modalités de régulation de la sécrétion des minéralocorticoïdes sont représentées
de manière schématique dans la figure 5. La sécrétion des minéralocorticoïdes subit d’autres
modalités de régulation que celle des glucocorticoïdes et des androgènes surrénaliens. Sa
sécrétion n’est en effet que très faiblement influencée par l’ACTH. D’importantes
augmentations de concentrations sanguines en ACTH sont nécessaires pour activer la
sécrétion d’aldostérone et cette stimulation est transitoire. L’ACTH stimule en effet la
synthèse de précurseurs de l’aldostérone (11-DOC, corticostérone) au niveau de la zone
fasciculée. L’accumulation résultante de 11-DOC freine indirectement la production de rénine
et donc la concentration d’aldostérone diminue même sous l’influence d’une augmentation
prolongée de concentration sanguine en ACTH. Les deux principaux facteurs de régulation de
la sécrétion de l’aldostérone sont l’angiotensine II via le système rénine-angiotensine (SRA)
et le potassium.
Le gène codant pour l’aldostérone synthase, enzyme exprimée spécifiquement dans la
zone glomérulée et indispensable à la synthèse d’aldostérone, est principalement
26
Figure 5 : Modalités de régulation de la sécrétion des minéralocorticoïdes
27
régulé par le SRA. Lors d’une baisse de la concentration en sodium dans le tube contourné
distal au niveau des cellules de la macula densa ou lors d’une baisse de perfusion vasculaire
rénale (baisse de pression et du débit sanguin dans les artères rénales), la sécrétion de rénine
par les cellules de l’appareil juxtaglomérulaire (localisées le long des artérioles afférentes du
glomérule rénal) est stimulée et le SRA est activé. La rénine libérée dans la circulation
sanguine transforme alors (par clivage) l’angiotensinogène, une volumineuse globuline
d’origine hépatique, en angiotensine I. Grâce à l’action de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine essentiellement présente dans les endothéliums (principalement pulmonaires),
l’angiotensine I est transformée en angiotensine II. Ce peptide stimule la sécrétion
d’aldostérone entraînant le rétablissement de la natrémie et de la volémie en abaissant la
kaliémie. Cela permet de faire disparaître le stimulus à l’origine de la production de rénine.
C’est le rétrocontrôle négatif.
Le potassium est un puissant stimulant de la sécrétion d’aldostérone, indépendamment
du SRA comme l’ont montré des études effectuées sur des sujets anéphriques.
L’augmentation de la kaliémie entraîne une dépolarisation des cellules de la zone glomérulée
des corticosurrénales responsable de la mobilisation du calcium intracellulaire à l’origine de
la production d’aldostérone. L’aldostérone augmente l’excrétion urinaire de potassium dans le
tube contourné distal du rein, faisant disparaître le stimulus à l’origine de la production
d’aldostérone.
La natrémie peut, dans une moindre mesure, influencer directement la sécrétion de
l’aldostérone ; une baisse de la natrémie stimule en effet la sécrétion d’aldostérone. Mais elle
modifie essentiellement la sensibilité des cellules de la zone glomérulée aux autres facteurs
sécrétagogues d’aldostérone.
Plus anecdotique, le facteur atrial natriurétique (FAN) produit par le cœur a également
un rôle inhibiteur de la libération d’aldostérone [70, 103].
1.2.3. Principaux effets biologiques des hormones stéroïdes
1.2.3.1. Mode d’action des hormones stéroïdes - récepteurs stéroïdiens
Toutes les hormones stéroïdes ont un mode d’action cellulaire identique. Ce sont des
petites molécules aux propriétés lipophiles. Une fois libérées dans la circulation sanguine,
elles peuvent ainsi traverser la membrane plasmique des cellules cibles directement par
28
diffusion passive et se lier à leurs récepteurs spécifiques intra-cellulaires (dans le cytoplasme
ou éventuellement dans le noyau des cellules cibles). Le complexe hormone-récepteur se
dimérise et migre dans le noyau où il se fixe à l’ADN sur un des éléments de réponse aux
stéroïdes. Il s’agit de séquences spécifiques de l’ADN associées à des régions promotrices de
gènes spécifiques qui sont activés ou inhibés [103, 94]. Le complexe hormone-récepteur agit
alors comme modulateur de la transcription des gènes et donc de la synthèse de protéines,
modifiant ainsi la fonction cellulaire. Après son action, le complexe retourne dans le
cytoplasme et le récepteur et le ligand stéroïdien se séparent, le récepteur restant dans la
cellule tandis que l’hormone est inactivée ou éliminée [103, 94]. Chacun des chefs de file
d’hormones stéroïdes admet ainsi des fonctions principales à relier à leurs affinités avec ces
récepteurs spécifiques et la localisation de ces récepteurs spécifiques.
Cette spécificité n’est toutefois pas de 100 %. Un même stéroïde peut se fixer sur des
récepteurs de nature différente au sein de la même cellule. Inversement le même récepteur
peut fixer avec des affinités relatives différentes des stéroïdes de nature différente. Cette
spécificité relative explique pourquoi il peut exister des analogies fonctionnelles entre
différentes classes d’hormones en parallèle des effets propres de chaque classe d’hormone
[103, 70]. Certaines hormones peuvent ainsi se fixer sur des récepteurs plus spécifiques
d’autres hormones et peuvent mimer, bloquer ou amplifier ainsi la réponse biologique à relier
à ces récepteurs [103]. Le récepteur des minéralocorticoïdes présente une importante analogie
de structure avec celui des glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes possèdent donc une affinité
élevée pour le récepteur des minéralocorticoïdes [103, 70]. C’est grâce à la présence dans les
cellules cibles de l’aldostérone de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase (11 β-HSD2) qui
inactive localement le cortisol en le transformant en corticostérone que l’aldostérone peut
préférentiellement activer les récepteurs aux minéralocorticoïdes [103]. Dans des situations
où cette enzyme est déficiente, le cortisol peut se fixer sur les récepteurs des
minéralocorticoïdes et mimer une action minéralocorticoïde [103]. Certaines hormones ont
une activité inhibitrice sur les récepteurs des minéralocorticoïdes (progestérone, 17-OHP)
[103]. Chez le chien en particulier, si les récepteurs aux œstrogènes ont une affinité très
spécifique et ne se lient pas avec les androgènes et les progestagènes, les récepteurs aux
androgènes sont, eux, moins spécifiques. Ils fixent préférentiellement les androgènes, mais ils
peuvent également se lier aux œstrogènes ou aux progestagènes [132]. La progestérone et
l’œstradiol peuvent ainsi moduler un effet androgénique en inhibant la synthèse des
récepteurs androgéniques (effet anti-androgène) [132]. Cette moins forte spécificité pourrait
29
expliquer en partie la distribution similaire des lésions cutanées lors de désordres hormonaux
différents chez le chien [132, 43].
Concernant les précurseurs de chacun des trois chefs de files d’hormones stéroïdes, ils
n’ont pas forcément de fonction hormonale connue. Toutefois, certains présentent des
affinités, bien que moindres, pour les mêmes récepteurs que leur chef de file. Chez l’Homme
et chez le chien, la 11-DOC, précurseur de l’aldostérone, possède une activité
minéralocorticoïde en se fixant aux mêmes récepteurs que l’aldostérone [103, 40]. Il existe
ainsi un potentiel de suppléance entre l’aldostérone et son précurseur, la 11-DOC. Toutefois,
on note tout de même que la 11-DOC a une activité minéralocorticoïde 100 fois moins
puissante que l’aldostérone chez l’Homme [103]. Certains précurseurs peuvent également
posséder des activités hormonales différentes du produit final. Ainsi, chez l’Homme ou chez
le chien, la corticostérone, précurseur de l’aldostérone possède une activité glucocorticoïde
principale et une activité minéralocorticoïde très inférieure à celle de l’aldostérone (1000 fois
moins puissante que l’aldostérone chez l’Homme) [103].
1.2.3.2. Effets biologiques des glucocorticoïdes
Les effets biologiques des glucocorticoïdes sont multiples et variés. Le cortisol joue un
rôle dans l’adaptation de l’organisme à de longues périodes de stress comme lors d’une
inflammation, d’une infection, d’une privation de nourriture.
Les effets à retenir sont :
• l’augmentation du catabolisme protéique qui se manifeste par une fonte musculaire, un
amincissement du tissu cutané, une fragilisation des structures ligamentaires et de la matrice
protéique osseuse ;
• l’effet hyperglycémiant, par renforcement de la résistance à l’insuline, diminution de
l’utilisation périphérique du glucose et par stimulation de la néoglucogenèse hépatique à partir
des acides aminés glucoformateurs libérés par le catabolisme protéique ;
• l’inhibition de la croissance de différents types cellulaires, dont les fibroblastes en
particulier ;
• la diminution des réponses immunitaires spécifiques et non spécifiques ;
• la redistribution des lipides : effet lipolytique au niveau du tissu adipeux de certaines
régions et parallèlement dépôt de tissu adipeux dans d’autres régions (description d’une nuque
30
épaisse par dépôt adipeux ou « bosse de bison » chez l’Homme, distribution des graisses en
région abdominale chez le chien) ;
• l’action sur l’hématopoïèse et sur la lymphopoïèse :
- toxicité directe sur les lymphocytes ;
- séquestration médullaire des éosinophiles ;
- démargination des neutrophiles ;
• la diminution de l’absorption intestinale du calcium et l’augmentation de la résorption
osseuse à l’origine d’une augmentation de la calciurèse ;
• un effet psychotonique ;
• un effet asthénique ;
• une activité minéralocorticoïde (dont sont partiellement ou totalement dénués les
glucocorticoïdes de synthèse) à l’origine d’une hypertension artérielle (HTA). Chez l’Homme
en situation pathologique, la 11 β-HSD2 peut être débordée, ce qui permet au cortisol de se
fixer sur les récepteurs aux minéralocorticoïdes. Un tel mécanisme à l’origine de l’HTA
observée lors de syndrome de Cushing n’est pas démontré chez le chien [103, 38].
1.2.3.3. Effets biologiques des minéralocorticoïdes
Les minéralocorticoïdes régulent la concentration des électrolytes (sels minéraux,
notamment du sodium (Na+) et du potassium (K+)) dans le sang et les liquides extracellulaires d’où leur nom. Ils agissent principalement au niveau du rein sur les cellules
épithéliales du tube contourné distal et du tube collecteur et dans une moindre mesure au
niveau de l’intestin grêle, des glandes salivaires et des glandes sudoripares. Leur liaison avec
une forte affinité au récepteur minéralocorticoïde induit la translocation du complexe
hormone-récepteur dans le noyau et le récepteur minéralocorticoïde ainsi activé stimule la
transcription des gènes codant pour la Na/K-ATPase et l’ENaC (Epithelial sodium channel)
avec pour résultat une réabsorption de sodium (et du chlore) en échange d’une excrétion de
potassium ou de protons. La rétention sodée conduit alors à une réabsorption d’eau à l’origine
d’une augmentation de la volémie et de la perfusion rénale [102, 38, 70].
31
1.2.3.4. Effets biologiques des androgènes surrénaliens
Les androgènes surrénaliens (DHEA, sulfate de DHEA, androstènedione) ne
possèdent que peu d’effets biologiques. Ce sont plutôt des précurseurs d’hormones sexuelles
plus puissantes (testostérone, œstradiol, œstrone) [103, 99]. Les hormones sexuelles agissent
en assurant la différenciation, le développement et la maturation du tractus génital et des
organes reproducteurs. Elles stimulent la gamétogenèse et participent à la régulation du cycle
sexuel. Elles permettent le développement de caractères sexuels secondaires. Elles jouent un
rôle important dans les comportements sexuels (de nombreux récepteurs sont présents dans le
cerveau et permettent de déterminer le comportement sexuel de l’individu) et la lactation.
Elles agissent sur le métabolisme ainsi que sur la peau et d’autres organes [99, 132, 43].
Ainsi, en situation pathologique où leur production est excessive, les hormones sexuelles sont
donc susceptibles d’induire un syndrome de virilisation ou de féminisation, d’accélérer la
maturation osseuse et d’autres symptômes que nous décrivons plus en détail dans la suite de
ce manuscrit [103, 99, 132, 43].
1.2.4. Transport sanguin des hormones stéroïdes
Les cellules de la corticosurrénale stockent très peu d’hormones stéroïdes. Elles
stockent essentiellement du cholestérol. Les hormones sont libérées dans la circulation
sanguine au fur et à mesure de leur production et si de faibles concentrations sont retrouvées
dans les érythrocytes, leur signification biologique reste inconnue. Les hormones sont
véhiculées essentiellement dans le plasma où elles sont en majeure partie liées à des
transporteurs protéiques. Les modalités de transport plasmatique des hormones stéroïdes sont
représentées de manière schématique dans la figure 6. L’albumine se lie de manière non
spécifique à tous les stéroïdes avec une faible affinité et une très grande capacité. Une faible
quantité d’aldostérone (pratiquement exempte de liaison protéique lors du transport
plasmatique) peut s’y lier. Deux autres protéines sont dites spécifiques car elles ne se lient
qu’à certains stéroïdes bien définis et ceci avec une haute affinité et une faible capacité. La
Corticosteroid binding globulin (Cbg) ou transcortine est une α-glycoprotéine de poids
moléculaire de 52 000. Elle lie les stéroïdes en C21 ; elle transporte à la fois les
glucocorticoïdes et les progestagènes.
32
Figure 6 : Présentation schématique du transport sanguin des hormones stéroïdes
33
La fraction libre du cortisol (3 à 10% du cortisol total aux concentrations plasmatiques
physiologiques de cortisol), en équilibre continu avec la fraction liée, représente la seule
fraction active, tout au moins pour les régulations importantes. C’est cette fraction libre qui
règle par rétrocontrôle négatif la sécrétion de CRH par les neurones hypothalamiques des
noyaux paraventriculaires et la sécrétion d’ACTH par les cellules corticotropes de
l’hypophyse. C’est elle qui est préférentiellement inactivée par le métabolisme hépatique et
ultrafiltrée au niveau du rein. La Sex steroid binding protein (SBP) est une β-glycoprotéine
produite par le foie. Elle lie les stéroïdes en C19 ou C18 ; elle assure le transport des
androgènes, des œstrogènes et des progestagènes avec des affinités plus ou moins marquées
pour chacune de ces hormones [103, 70]. Ces différences d’affinités des hormones pour une
même protéine de transport permettent de comprendre la complexité des intrications de ces
différentes hormones et l’impact que peut avoir une modification de sécrétion d’une hormone
sur les parts respectives de fraction libre (seule fraction active) et de fraction liée d’une autre
hormone.
1.2.5. Catabolisme des hormones stéroïdes
Les hormones stéroïdes sont inactivées par le foie puis regagnent la circulation
sanguine générale avant d’être éliminées par voie urinaire. Les métabolites du cortisol (et du
11-désoxycortisol) sont les 17-hydroxycorticostéroïdes. Leurs dosages dans les urines ont été
utilisés pendant des années chez l’Homme pour objectiver une production excessive de
glucocorticoïdes, mais ils sont aujourd’hui largement supplantés par les dosages plasmatiques
des hormones. Une faible quantité de cortisol libre est directement excrétée par le rein. Cette
quantité de cortisol libre urinaire reflète la fraction libre, seule fraction active du cortisol
plasmatique. Le dosage de cortisol dans les urines qui reflète le plus fidèlement la
cortisolémie active est intéressant pour confirmer un diagnostic de syndrome de Cushing. Les
métabolites urinaires des androgènes surrénaliens (DHEA, sulfate de DHEA) sont les
17-cétostéroïdes. Leurs dosages ont également été longtemps utilisés chez l’Homme pour
confirmer une production excessive d’androgènes surrénaliens, mais ils sont également
désormais supplantés par les dosages plasmatiques des hormones [103].
34
2. Facteurs à prendre en compte pour l’interprétation et la
justification de prescription d’un test hormonal
Le diagnostic biologique d’un hypercorticisme nécessite le recours à des tests
hormonaux. Le choix des tests diagnostiques les plus pertinents (test fiable, test avec le
meilleur pouvoir discriminant) est le premier point sur lequel une bonne démarche
diagnostique doit s’appuyer. Le deuxième point essentiel concerne l’interprétation des
dosages hormonaux qui doit tenir compte de nombreux facteurs et ne doit pas reposer
uniquement sur la comparaison des résultats obtenus à l’intervalle de référence du laboratoire
[89].
2.1. Performances techniques d’un test hormonal
2.1.1. Méthodes de dosage des hormones stéroïdes
Les concentrations très faibles des hormones dans les milieux biologiques (urines,
plasma, salive) nécessitent des méthodes de dosage particulières. En pratique courante, ces
dosages utilisent des méthodes immunologiques par compétition. Le principe des
immunodosages par compétition est représenté schématiquement dans la figure 7. Ces
techniques permettent de doser n’importe quel antigène (Ag) ou hormone pour laquelle on
dispose d’anticorps (Ac) spécifiques monoclonaux ou polyclonaux. Elles sont caractérisées
par leur très grande sensibilité analytique. Elles utilisent un anticorps spécifique qui peut être
couplé à une phase solide (tube ou puits de microplaque) et un antigène marqué, de structure
identique à l’hormone, traité pour être reconnu par les anticorps spécifiques de l’hormone
(compétition entre l’hormone à doser et l’antigène marqué). L’antigène purifié est marqué par
un traceur comme le tritium 3H ou à l’iode radioactif
125
I pour les techniques radio-
immunologiques, (RIA ou « radioimmunoassay ») ou une enzyme pour les techniques
immuno-enzymatiques (ELISA : « Enzyme-Linked Immunosorbent Assay », technique
froide). Le traceur permet de distinguer l’hormone à doser non marquée de l’antigène marqué.
Les techniques de dosages radio-immunologiques par compétition beaucoup plus sensibles
constituent les techniques de référence utilisées pour le dosage des hormones stéroïdes et de
35
Figure 7 : Principe d'un immunodosage par compétition d’après [113]
36
leurs précurseurs. Après une période d’incubation de la solution d’hormone à doser en
présence d’un substrat d’anticorps spécifiques dont le nombre de sites de fixation est connu et
d’une quantité également connue d’antigène purifié radiomarqué, la fraction non liée est
éliminée. Les anticorps fixant les antigènes (hormone à doser non radiomarquée et antigène
radiomarqué en compétition) étant en quantité connue, on en déduit la quantité fixée globale
de d’antigène radiomarqué et d’hormone à doser non radiomarquée. L’addition de quantités
croissantes de l’hormone non radiomarquée (hormone à doser) diminue par compétition avec
l’antigène radiomarqué le signal (radioactivité) dans la préparation. Par référence à une
courbe étalon obtenue avec une solution d’antigène non radiomarqué de concentration connue
(préparation de référence), il est possible de déterminer la concentration de l’hormone dans le
liquide biologique par comptage de la radioactivité à l’aide d’un spectromètre gamma (niveau
de radioactivité exprimé en coups par minute, cpm) [107, 109]. Les résultats sont exprimés en
ng/ml ou en nmol/l. Une table de conversion des unités pour les différentes hormones et
précurseurs stéroïdes est disposée en annexe 1 de ce manuscrit. Lorsque des techniques
froides comme les dosages immuno-enzymatiques ont été validées, elles simplifient les
pratiques (conservation longue durée des traceurs, automatisation plus facile des dosages,
moindres contraintes administratives et techniques avec absence de nécessité d’autorisation
préalable d’utilisation ou de problèmes de déchets radioactifs à éliminer) rendant les dosages
plus disponibles mais souvent au détriment de la qualité des dosages [107, 41]. Le recueil des
prélèvements destinés à ces dosages nécessite dans certains cas (rénine, ACTH) le respect de
chaînes du froid. Les conditions de prélèvement (sérum ou plasma sur un type défini
d’anticoagulant) doivent être respectées [107, 41].
2.1.2. Caractéristiques analytiques des dosages d’hormones stéroïdes
Les caractéristiques analytiques d’un dosage sont importantes à connaître pour juger
de la fiabilité des résultats et comprendre les limites d’interprétation de ce dosage. Ces
caractéristiques analytiques sont :
- la précision ou reproductibilité : évaluation des variations lors de la répétition des dosages
dans des conditions identiques d’un jour à l’autre, d’un manipulateur à l’autre, d’un
échantillon à l’autre (nommées variations intra-essais et inter-essais). Une technique est
d’autant plus précise que les dosages répétés d’un même échantillon offrent des résultats
identiques. Pour la plupart des dosages hormonaux celle-ci est de l’ordre de 10% pour la
37
gamme de concentrations standards. Pour déterminer la concentration d'une hormone, le
laboratoire mesure un paramètre (par exemple la radioactivité) et en déduit la concentration à
l'aide d'une courbe d'étalonnage. La technique est validée et précise dans une zone de linéarité
entre le paramètre mesuré et la concentration. Dans cette zone, la relation entre le paramètre
mesuré et la concentration en hormone est linéaire, la précision est satisfaisante. Hors de cette
zone, la technique est imprécise (une faible variation du paramètre mesuré correspond à une
forte variation de la concentration). Pour les dosages utilisés en endocrinologie vétérinaire,
certains peuvent être mal adaptés aux détections de valeurs basses ou très élevées (précision et
reproductibilité moyennes dans ces gammes de valeurs). En effet, les kits de dosages utilisés
en endocrinologie vétérinaire ont pour la plupart été primitivement développés pour un usage
en endocrinologie humaine, or la gamme de concentrations standards n’est pas toujours
comparable chez l'Homme et chez l'animal. Les concentrations standards chez l’animal
peuvent ne pas se situer sur une « portion linéaire » de la courbe d’étalonnage. Ceci oblige à
n’interpréter les valeurs obtenues que dans la gamme de valeurs suffisamment précises ;
- l’exactitude : elle concerne une valeur de référence. Une technique est d’autant plus exacte
que le résultat obtenu est proche d’un étalon de référence. En endocrinologie, de tels étalons
n’existent pas. On entend alors par exactitude l’évaluation de la concordance des dosages
réalisés sur différentes dilutions d’un échantillon (pour les immunodosages : évaluation de
l’effet du sérum ou du plasma du patient sur le dosage) ;
- la limite de détection, définie comme étant la plus petite quantité d’hormone décelable,
comparée à un témoin sans hormone. Elle présente peu d’intérêt pour le clinicien ;
- la sensibilité analytique : définie comme la plus petite quantité d’hormone décelable avec
une précision correcte. Elle est donc quantifiable et peut être nettement supérieure à la limite
de détection ;
- la spécificité analytique : c’est la capacité à ne doser que le paramètre recherché. La
structure chimique des différentes hormones stéroïdes et de leurs précurseurs est très voisine.
Il peut être difficile d’obtenir des anticorps parfaitement spécifiques du seul stéroïde que l’on
souhaite doser. En effet, alors que les anticorps permettent de distinguer aisément chaque
classe principale de stéroïdes, comme les androgènes, les œstrogènes, les glucocorticoïdes et
les minéralocorticoïdes, la discrimination des structures à l’intérieur de chacune de ces classes
est moins aisée. Les différences de structure entre les stéroïdes d’une même classe sont, en
effet, généralement limitées à la présence ou à l’absence d’une double liaison, d’une fonction
hydroxyle, ou à la substitution d’une fonction cétone par une fonction hydroxyle. En outre, les
métabolites des stéroïdes circulants dans le plasma sont très nombreux et de structures
38
voisines. Il peut alors y avoir des réactions croisées entre l’hormone à doser et ces différents
précurseurs ou métabolites et la valeur de concentration obtenue pour un dosage peut de ce
fait être surestimée. Ceci oblige à beaucoup de vigilance dans le contrôle de la spécificité
analytique [41, 107]. Afin de s’affranchir de ce problème de réactions croisées, dans l’idéal,
les dosages plasmatiques de stéroïdes exigent une étape de séparation chromatographique
préalable, la plus résolutive possible, des différents stéroïdes, avant l’étape d’immunoanalyse
proprement dite [41].
2.2. Intervalles de référence
Le but d’un test diagnostique est de permettre une discrimination entre une population de
sujets sains ou « non malades » et une population de sujets malades. La détermination
d’intervalles de référence chez des sujets sains constitue donc l’étape préalable indispensable
à l’interprétation du résultat d’un test diagnostique. Les intervalles de référence d’un
paramètre biologique sont déterminés chez des sujets sains par des mesures sur le plus grand
nombre possible de sujets. La distribution des valeurs suit en général une distribution
normale. Par convention, les limites des intervalles de référence sont le plus souvent les
bornes de l’intervalle comportant 95% de cette population. Les résultats sont mentionnés sous
la forme « moyenne +- écart-type ou déviation standard SD », avec 95% des valeurs
comprises entre la moyenne – 2 SD et la moyenne + 2 SD. Par conséquent, il existe une
possibilité d’observer des valeurs au-delà de ces limites chez un individu sain. Ce risque de
5% est nommé risque de première espèce ou risque α. L’existence de ce risque invite à la
prudence et à ne pas systématiquement interpréter l’obtention d’un résultat en-dehors de
l’intervalle de référence comme un résultat anormal [55, 108]. Des variations physiologiques
des intervalles de référence liées à l’espèce, au sexe, à l’âge et, chez les carnivores
domestiques à la race, sont possibles. Lorsque de telles variations existent, elles doivent être
prises en compte pour une interprétation correcte du résultat d’un dosage hormonal. Les
variations physiologiques de certains paramètres imposent également des conditions de
prélèvement précises (contrôle de l’horaire pour le dosage d’hormones dont la concentration
basale est soumise à des variations nycthémérales parallèles à celles du cortisol, contrôle de la
phase du cycle sexuel pour le dosage d’hormones sexuelles et de leurs précurseurs en raison
de l’origine mixte surrénalienne et gonadique de ces hormones, contrôle de la posture et des
apports sodés pour les dosages d’aldostérone et de rénine). Il n’existe pas de sérum étalon,
39
donc chaque laboratoire doit réétalonner sa technique et établir ses propres intervalles de
référence. L’utilisation d’étalons différents selon les laboratoires explique en partie la nonéquivalence des intervalles de référence entre laboratoires. Ces valeurs peuvent donc varier
très significativement d’un laboratoire à un autre mais aussi d’une espèce à une autre. Il est
indispensable de s’assurer auprès du laboratoire de la possibilité d’effectuer un dosage pour
telle ou telle espèce : les intervalles de référence pour l’Homme, le chien, le chat ou le furet
sont généralement différents. Les valeurs mentionnées dans ce manuscrit sont citées à titre
indicatif. Il est inutile de vouloir utiliser ces données de la littérature pour interpréter un
dosage puisque au niveau individuel, il convient de tenir compte des méthodes de dosage
utilisées par chaque laboratoire et de leurs propres intervalles de référence [55, 108].
2.3. Qualités intrinsèques d’un test diagnostique : sensibilité, spécificité
2.3.1. Définition des qualités intrinsèques d’un test diagnostique
Les qualités intrinsèques d’un test diagnostique déterminent la valeur diagnostique du
résultat d’un test (capacité à bien classer un sujet touché par la maladie et un sujet non touché
par la maladie). On parle de sensibilité et spécificité diagnostiques, à distinguer de la
sensibilité et de la spécificité analytiques. La définition de la maladie repose sur un certain
nombre de critères cliniques et biologiques. Le ou les critères dont la présence dans une
situation clinique donnée définissent la maladie sont rassemblés sous le terme international de
« gold standard » (dont la traduction littérale serait « standard or »). Par exemple,
l’information centrale qui confirme la présence d’une lésion cancéreuse repose sur la lecture
de la biopsie. Le « gold standard » de la lésion cancéreuse se résume à une information
histopathologique [59].
La sensibilité (Se) d’un test diagnostique d’une maladie M est la probabilité d’avoir un
résultat « positif » au test diagnostique chez des sujets touchés par la maladie telle qu’elle est
définie par le « gold standard ». C’est l’indice qui évalue la capacité d’une mesure à bien
classer les malades.
La spécificité (Sp) d’un test diagnostique d’une maladie M est la probabilité d’avoir un
résultat « négatif » au test chez des sujets définis comme « non malades » dans la situation
diagnostique considérée. C’est l’indice qui évalue la capacité d’une mesure à bien classer les
40
« non malades ». Les « non malades » sont définis par soustraction par les sujets qui, dans la
situation clinique où la démarche diagnostique est effectuée, ne répondent pas aux critères du
« gold standard » et n’appartiennent donc pas au groupe des malades. La valeur de la
spécificité est donc directement dépendante de la situation dans laquelle la démarche
diagnostique est effectuée [59].
2.3.2. Estimation des qualités intrinsèques d’un test à variable quantitative
2.3.2.1. Méthode d’estimation des qualités intrinsèques d’un test à
variable quantitative
L’estimation des qualités intrinsèques d’un test diagnostique nécessite la constitution
d’échantillons représentatifs de deux populations de sujets que l’on souhaite comparer et
distinguer l’une de l’autre :
- un échantillon de population de sujets souffrant de la maladie M telle qu’elle est définie par
le « gold standard », nommée population malade. L’intérêt de cette population « malade »
réside dans le fait qu’elle permet de calculer la sensibilité du test diagnostique.
-
un échantillon de population de sujets « non malades », nommée population témoin.
L’intérêt de cette population réside dans le fait qu’elle permet de calculer la spécificité du test
diagnostique.
L’inclusion d’individus dans chacun de ces échantillons de populations repose sur des critères
cliniques, paracliniques plus ou moins spécifiques et sur le résultat à un examen de référence
(« gold standard » dans l’idéal) permettant de classer les sujets dans l’échantillon de la
population malade ou dans celui de la population « non malade » sans risque d’erreur [59].
Pour un test diagnostique à variable quantitative comme un dosage hormonal, la
distribution des valeurs obtenues dans chacune de ces populations suit une distribution
normale. Dans l’idéal, il n’existe aucune zone de recouvrement entre la distribution de la
variable parmi les « non malades » et celle parmi les « malades ». Dans les situations
habituelles, il existe une zone de recouvrement plus ou moins importante entre la distribution
de la variable parmi les « non malades » et celle parmi les « malades ». Ces deux situations
sont représentées dans la figure 8. Le choix d’une valeur comme seuil de positivité permet de
transformer une réponse quantitative (concentration hormonale) en une réponse binaire
41
(résultat positif ou négatif au test) qui génère quatre sous-populations : les « vrais positifs »
(VP), les « faux positifs » (FP), les « vrais négatifs » (VN) et les « faux négatifs » (FN)
(figure 8). Le nombre de sujets de chaque sous-population peut être représenté dans un
tableau à quatre cases (tableau 1). À partir de ce tableau vont pouvoir être calculées la
sensibilité et la spécificité du test diagnostique pour la maladie M dans ces populations [59,
89].
Le calcul de la sensibilité se fait grâce à la formule suivante : Se = VP / (VP + FN)
Le calcul de la spécificité se fait grâce à la formule suivante : Sp = VN / (VN + FP)
Plus la sensibilité est élevée, plus le nombre de « faux négatifs » (FN) dans la population
« malade » est faible. Plus la spécificité est élevée, plus le nombre de « faux positifs » (FP)
dans la population témoin ou « non malade » est faible. Chaque seuil de positivité choisi
génère quatre populations différentes et donc des valeurs de sensibilité et spécificité propres.
La sensibilité et la spécificité d’un test ne sont jamais de 100% du fait de l’existence d’une
zone de recouvrement entre les deux populations. Plus la zone de recouvrement est importante
entre la population « malade » et la population « non malade », moins le test diagnostique est
discriminant. Si le seuil est déplacé vers les valeurs « normales » (valeurs de la population
témoin ou « non malade »), le nombre de « faux négatifs » diminue, donc la sensibilité
augmente et la spécificité diminue. Si le seuil est déplacé vers les valeurs pathologiques
(valeurs de la population « malade »), le nombre de « faux positifs » diminue, donc la
spécificité augmente et la sensibilité diminue [59, 89].
Le pouvoir discriminant d’un test à variable quantitative peut être résumé grâce à une
approche graphique qui consiste à tracer la courbe représentant la sensibilité obtenue pour
différents seuils de positivité en fonction de (1 - la spécificité correspondante). Elle confronte
le taux de « vrais positifs » (sensibilité) au taux de « faux positifs » (1 - spécificité). Cette
courbe s’appelle courbe ROC pour « Receiver Operating Characteristic » (terminologie
provenant de l’étude des caractéristiques d’appareils de réception de signaux radio) [54, 60].
42
Figure 8 : Distribution de la variable quantitative obtenue à un test diagnostique parmi les
« malades » et parmi les "non malades"
Tableau 1 : Tableau à quatre cases illustrant les quatre situations découlant du choix d'un
seuil de positivité permettant d’obtenir une réponse binaire à un test à variable quantitative
Maladie M
(test de référence)
Test
diagnostique à
l’étude
Animaux malades
Animaux indemnes
positif
VP
FP
négatif
FN
VN
43
À chaque valeur seuil, est associé un couple « sensibilité/spécificité » (figure 9). L’exactitude
globale du test est représentée par l’aire sous la courbe ROC (comprise entre 0,5 et 1) qui
quantifie la capacité du test à bien classer les malades. Plus l’aire est grande (proche de 1),
meilleur est le test diagnostique. Autrement dit, plus la courbe se situe dans le coin supérieur
gauche, meilleur est le test, car il identifie bien à la fois les « malades » (sensibilité élevée) et
les « non malades » (spécificité élevée). Les tests bien discriminants sont dans le coin
supérieur gauche. Les tests peu performants se rapprochent de la diagonale. Une courbe
coïncidant avec la diagonale (aire sous la courbe égale à 0,5) correspond à un test
diagnostique inutile qui est aussi souvent positif chez les « malades » que chez les « non
malades » [54, 60].
Les courbes ROC permettent également de comparer des tests diagnostiques alternatifs
pour un même diagnostic, sous réserve que l’un de ces tests diagnostiques ne constitue pas le
test de référence ou un critère d’inclusion dans l’une ou l’autre des populations « malade » et
« non malade ». On compare alors les résultats de ces tests en comparant les aires sous la
courbe obtenues pour chacun de ces tests [54, 60]. De telles courbes sont très utiles, mais ne
sont pas toujours disponibles.
2.3.2.2. Améliorations et variations des estimations des qualités
diagnostiques dans les différentes publications
Les valeurs de sensibilité et de spécificité estimées peuvent varier d’une publication à
une autre. Ces variations apparaissent de façon fortuite ou sont utilisées de manière
intentionnelle pour améliorer les caractéristiques intrinsèques d’un examen lors de sa
première publication. Ces facteurs de variation sont les suivants :
• populations comparées : Les valeurs de sensibilité et de spécificité diagnostiques obtenues
au sein des populations utilisées dans l’étude dont elles sont tirées ne sont extrapolables qu’à
des populations de même type. Elles ne sont pas identiques si l’on compare une population de
sujets « malades » à des sujets sains ou ces mêmes sujets « malades » à des sujets souffrant
d’une autre affection ou encore à des sujets présentant des symptômes évocateurs de la
maladie M mais finalement touchés par une autre affection à l’origine des symptômes. Si l’on
44
Figure 9 : Représentation graphique par courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) des
qualités intrinsèques d'un test diagnostique à variable quantitative
45
choisit un échantillon de population témoin « non malade » composée de sujets les plus sains,
on limite le nombre de « faux positifs » et donc on améliore la spécificité. Si on choisit un
échantillon de population « malade » composée de sujets avec le stade le plus avancé de la
maladie, on diminue le nombre de « faux négatifs » et on augmente ainsi la sensibilité. Ce
biais permet d’obtenir les meilleures caractéristiques intrinsèques d’un test. Toutefois, il faut
s’attendre à de moins bons résultats dans les situations cliniques habituelles. Pour obtenir
l’estimation la plus proche de la spécificité attendue dans les conditions dans lesquelles la
démarche diagnostique est effectuée, l’échantillon de population « non malade » doit être
constituée de sujets « non malades » définis par soustraction, c’est-à-dire des sujets suspects
de la maladie mais qui ne répondent pas aux critères du « gold standard » (ou test de
référence) et éventuellement chez lesquels un autre diagnostic est établi in fine [108].
• Critères d’inclusion dans les populations témoin « non malade » et malade : Un sujet
est inclus dans la population « malade » ou dans la population témoin « non malade » sur un
ensemble de critères cliniques et paracliniques plus ou moins spécifiques et sur le résultat à un
examen de référence (examen biologique, examen histopathologique…). Lorsqu’il n’existe
pas de « gold standard » de la maladie, l’examen de référence retenu n’est pas incontestable.
Plus l’examen de référence est spécifique de la maladie, moins on risque avec ce test de
classer des sujets par erreur dans la population « malade » et moins on risque de sous-estimer
la sensibilité et de surestimer la spécificité du test dont on cherche à estimer les qualités
diagnostiques. À l’inverse, moins le test de référence est spécifique de la maladie, plus on
risque avec ce test de classer des sujets par erreur dans la population « malade » et donc plus
on risque de sous-estimer la sensibilité et de surestimer la spécificité du test dont on cherche à
estimer les qualités diagnostiques. Dans le cadre du diagnostic d’un syndrome de Cushing, on
se retrouve dans cette situation. Il n’y a pas de « gold standard » pour le syndrome de Cushing
quelle que soit l’espèce considérée [108].
• Variations d’appréciation des symptômes : ce facteur intervient essentiellement dans les
études multicentriques où l’appréciation d’un signe clinique comme critère d’inclusion peut
varier d’un clinicien à un autre. Ce problème se retrouve également dans les études
rétrospectives dans lesquelles les critères d’inclusion n’ont pas été définis avec précision « à
priori » [108].
46
• biais du référé : dans les études publiées, les sujets chez lesquels les tests diagnostiques
sont effectués sont le plus souvent sélectionnés dans des clientèles de référé. Le recrutement
de ces sujets est donc différent par rapport à une clientèle classique. Ce biais augmente de
façon générale le nombre de résultats positifs au test diagnostique (« vrais positifs » et
« faux positifs ») et donc améliore la sensibilité et diminue la spécificité [108].
• Technique utilisée et laboratoire : les caractéristiques analytiques varient selon la
technique utilisée et le laboratoire et cela peut entraîner des variations de sensibilité et
spécificité diagnostiques [108].
• Taille des échantillons de populations et précision des estimations : L’extrapolation avec
précision des résultats d’estimation des qualités intrinsèques d’un test diagnostique nécessite
des échantillons de population de taille suffisante. Il est essentiel de donner les intervalles de
confiance correspondants pour les qualités intrinsèques estimées lorsque les estimations sont
faites à partir d’échantillons de taille insuffisante [108].
2.3.2.3. Choix du seuil de positivité d’un test diagnostique à variable
quantitative
Du choix du seuil de positivité découlent les qualités intrinsèques d’un test diagnostique.
Dans l’idéal, on choisit un seuil à la fois très sensible et très spécifique. Mais du fait de
l’existence d’une zone de recouvrement plus ou moins importante entre la distribution de la
variable parmi les « non malades » et parmi les « malades », ceci n’est pas toujours possible.
Il faut faire un compromis. Le choix du seuil de positivité dépend alors de la stratégie
diagnostique. En fonction de l’utilisation souhaitée du test, on peut choisir un seuil
privilégiant la sensibilité ou bien la spécificité. Le but est généralement d’éviter la
conséquence la plus péjorative en cas d’erreur de diagnostic. Les tests très sensibles (peu de
« faux négatifs ») sont utiles pour s’assurer qu’une maladie n’est pas présente. Une très bonne
sensibilité est exigée pour un test de dépistage. Les tests qui sont très spécifiques (peu de
« faux positifs ») sont utiles pour s’assurer qu’une maladie est bien présente. Une bonne
spécificité est exigée pour un test utilisé dans une démarche de confirmation d’un diagnostic
dans un contexte de suspicion clinique. La nature de la maladie peut également être décisive
47
dans le choix du seuil de positivité d’un test, notamment si le test doit être utilisé dans un
contexte de suspicion clinique équivoque. Si le test est destiné au diagnostic d’une maladie
grave, on privilégie la sensibilité en choisissant un seuil de positivité donnant peu de « faux
négatifs » au risque d’avoir des « faux positifs » qui devront être réévalués avec un test plus
spécifique. Si le test est destiné au diagnostic d’une maladie où le traitement est long et/ou
dangereux, ou coûteux, on privilégie la spécificité du test en choisissant un seuil de positivité
donnant peu de « faux positifs », quitte à devoir réévaluer des patients négatifs mais
« douteux » cliniquement plus tard si les signes persistent où s’aggravent [60, 89].
Lorsqu’une courbe ROC est disponible pour un test diagnostique, elle permet de choisir
le seuil de positivité permettant d’obtenir la plus grande puissance diagnostique c’est-à-dire le
seuil qui présente le meilleur compromis entre la sensibilité et la spécificité, c’est-à-dire
permettant de minimiser à la fois les « faux positifs » et les « faux négatifs ». Ce seuil
correspond au point d’inflexion de la courbe ROC, point d’intersection entre la courbe ROC
et la droite d’équation y = 1 - x (figure 10). Toutefois ce seuil n’est pas toujours choisi. On
peut choisir de privilégier une meilleure spécificité dans le cas d’une maladie dont le
traitement est long et dangereux ou de privilégier une meilleure sensibilité dans le cas d’une
maladie grave. Lorsque de telles courbes ne sont pas disponibles, le choix du seuil se fait
simplement par rapport aux intervalles de référence ou par rapport aux valeurs obtenues dans
une population témoin « non malade » (chez des sujets touchés par autre affection par
exemple). Le choix d’un seuil se rapprochant de la population témoin (valeur seuil déplacée
vers les valeurs « normales ») améliore la sensibilité au détriment de la spécificité. À
l’inverse, le choix d’un seuil s’écartant de la population témoin (seuil de décision déplacé vers
les valeurs pathologiques) améliore la spécificité au détriment de la sensibilité [60, 89].
2.4. Valeurs prédictives d’un test diagnostique
Les qualités intrinsèques d’un test (sensibilité et spécificité diagnostiques) sont des
qualités propres au test à prendre en compte en parallèle du coût et de la dangerosité de ce
test pour décider de le prescrire ou non selon la stratégie diagnostique. Mais ces qualités
intrinsèques ont leurs limites. Une fois le test réalisé, la confiance que l’on peut accorder au
résultat obtenu est déterminée par les valeurs prédictives du test [61, 89, 108].
48
Figure 10 : Détermination au moyen d'une courbe ROC du seuil de positivité permettant
d'obtenir la plus grande puissance diagnostique pour un test à variable quantitative
Le seuil correspondant au point d’inflexion de la courbe ROC ou son intersection avec la
droite d’équation y = 1-x, en rouge, est le seuil permettant d’obtenir la plus grande puissance
diagnostique pour ce test.
49
2.4.1. Définition des valeurs prédictives d’un test diagnostique
La valeur prédictive positive d’un test (VPP) correspond à la proportion de « vrais
positifs » parmi l’ensemble des réponses positives à ce test. Il s’agit de la probabilité que le
sujet testé soit vraiment malade si le résultat du test est positif [61, 89, 108].
Le calcul de la VPP s’effectue grâce à la formule suivante : VPP = VP/ (VP + FP)
La valeur prédictive négative (VPN) d’un test correspond à la proportion de « vrais négatifs »
parmi l’ensemble des réponses négatives à ce test. Il s’agit de la probabilité que le sujet testé
n’ait vraiment pas la maladie si le résultat du test est négatif [61, 89, 108].
Le calcul de la VPN s’effectue grâce à la formule suivante : VPN = VN/ (VN + FN)
2.4.2. Estimation des valeurs prédictives d’un test diagnostique
2.4.2.1. Impact des qualités intrinsèques d’un test diagnostique sur les
valeurs prédictives
Des définitions énoncées précédemment découle le fait que les valeurs prédictives
dépendent de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé :
• Plus un test est sensible (peu de FN), meilleure est la VPN du test diagnostique (plus le
clinicien est sûr qu’un résultat négatif élimine la maladie suspectée) ;
• Plus un test est spécifique (peu de FP), meilleure est la VPP du test diagnostique (plus le
clinicien est sûr qu’un résultat positif confirme le diagnostic) [61, 89, 108].
50
2.4.2.2. Rôle primordial de la probabilité primaire : théorème de
Bayes (raisonnement bayésien)
Si les qualités intrinsèques du test diagnostique utilisé ont un impact sur les valeurs
prédictives, ces dernières dépendent toutefois en premier lieu de la probabilité primaire ou
préanalytique, c’est-à-dire de la prévalence de la maladie dans la population étudiée. Cette
notion a été mise sous forme de théorème par le révérend Bayes au XVIIIème siècle. Il définit
les valeurs prédictives en fonction de la prévalence de la maladie et de la sensibilité et de la
spécificité du test diagnostique :
VPP = (p x Se) / [p x Se + (1 – p) x (1 – Sp)]
VPN = [(1 – p) x Sp] / [(1 – p) x Sp + p x (1 – Se)]
Les valeurs prédictives sont des probabilités et non des certitudes qui résultent de la
modification d’une probabilité antérieure de la maladie, dite probabilité primaire, par la
capacité discriminante d’une information clinique ou du résultat d’un examen dit
complémentaire (test hormonal en l’occurrence). La nouvelle information « révise » la
probabilité primaire en une nouvelle probabilité dite probabilité révisée ou probabilité
secondaire [61, 89, 108].
A l’échelle d’une médecine individuelle, il n’est pas utile de raisonner avec la prévalence
absolue de la maladie dans la population pour estimer la valeur prédictive positive (VPP) et la
valeur prédictive négative (VPN) d’un test diagnostique. En effet, ce test diagnostique est
destiné à être utilisé chez des sujets suspects de la maladie et non chez des sujets « tout
venant ». Par conséquent, il est possible d’utiliser la notion de prévalence relative, notion
subjective qui correspond alors à la probabilité estimée par le praticien de diagnostiquer la
maladie chez un sujet, en fonction de son anamnèse, de ses commémoratifs, de son examen
clinique et des examens complémentaires réalisés. Ainsi plus la suspicion de la maladie est
forte (éléments épidémiologiques, cliniques…) meilleure est la valeur prédictive positive
(VPP) et moins la suspicion de la maladie est forte, meilleure est la valeur prédictive négative
(VPN). Ces notions impliquent qu’en l’absence d’une estimation même approximative de la
probabilité primaire, toute prescription d’une investigation diagnostique à la recherche d’une
maladie ne peut être justifiée puisque son résultat n’est pas exploitable en terme de valeurs
51
prédictives. En revanche un résultat concordant avec le tableau clinique est hautement
crédible, même lorsque les qualités diagnostiques des tests employés sont imparfaites [61, 89,
108].
52
3. Intérêts des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un hypercorticisme
chez l’Homme
En médecine humaine, les sécrétions dérégulées d’hormones stéroïdes autres que le
cortisol
et
l’aldostérone
(hormones
sexuelles
et
précurseurs
stéroïdes)
par
les
corticosurrénales et les profils d’expression d’enzymes de la stéroïdogenèse associés à ces
anomalies de sécrétion ont été bien documentés [103]. Les dosages d’hormones sexuelles
et/ou de précurseurs stéroïdes possèdent des indications propres dans la démarche
diagnostique d’un hypercorticisme chez l’Homme [103, 1, 94]. Les connaissances établies en
médecine vétérinaire le sont le plus souvent à partir de travaux effectués en parallèle des
connaissances établies chez l’Homme. C’est pourquoi il est intéressant dans ce manuscrit de
faire un point sur l’intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
sécrétés par les corticosurrénales chez l’Homme avant d’aborder leurs intérêts en médecine
vétérinaire.
3.1. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing
chez l’Homme
3.1.1. Étiologie, pathogénie et physiopathologie d’un syndrome de Cushing
chez l’Homme
Un syndrome de Cushing relève de multiples causes qui se classent en deux grandes
catégories. On distingue les syndromes de Cushing dépendant de l’ACTH (80% des cas) des
syndromes de Cushing indépendants de l’ACTH (20% des cas) [103, 94].
Dans les syndromes de Cushing dépendants de l’ACTH, la production excessive de
glucocorticoïdes est due à une stimulation exagérée de la corticosurrénale par l’ACTH sécrété
de manière dérégulée. La sécrétion d’ACTH ne répond pas au rétrocontrôle négatif qui lui est
appliqué par les glucocorticoïdes sécrétés en excès et entraîne une hyperplasie diffuse ou
53
nodulaire des zones fasciculée et réticulée de la corticosurrénale et une stimulation excessive
de la sécrétion des hormones stéroïdes produites par ces deux zones : cortisol majoritairement,
mais également des androgènes dans une moindre mesure et leurs précurseurs dans les mêmes
proportions. La virilisation qui résulte de cette sécrétion d’androgènes est généralement
modérée [103, 94]. Les lésions en cause sont :
• un adénome hypophysaire corticotrope (70% des cas de syndrome de Cushing) : il s’agit
presque toujours d’un microadénome corticotrope hypophysaire (< 1 cm) et plus rarement
d’un macroadénome. On parle de maladie de Cushing pour désigner cette forme de syndrome
de Cushing d’origine hypophysaire. Les cellules corticotropes adénomateuses ont une
résistance au rétrocontrôle par le cortisol dont la quantité nécessaire pour freiner la sécrétion
d’ACTH est supérieure à la normale. Néanmoins, l’administration de fortes doses de
corticoïdes (dexaméthasone par exemple) est capable de freiner cette sécrétion excessive
d’ACTH et de cortisol [103] ;
• une tumeur non hypophysaire à l’origine d’une sécrétion ectopique paranéoplasique d’une
substance à activité ACTH (10% des cas de syndrome de Cushing) : dans un cas sur deux il
s’agit d’une tumeur bronchopulmonaire (cancer bronchique à petites cellules), plus rarement
d’une tumeur du pancréas ou du thymus, d’une tumeur de la thyroïde, ou encore d’un
phéochromocytome [103, 152].
Dans les syndromes de Cushing indépendants de l’ACTH ou syndromes de Cushing
d’origine surrénalienne, le tissu corticosurrénalien anormal sécrète du cortisol de façon
autonome et donc freine la production d’ACTH endogène. Les lésions en cause sont :
• une atteinte primitive bilatérale ACTH-indépendante (5% des cas de syndrome de
Cushing) : ces atteintes sont assez exceptionnelles. Les surrénales sont stimulées par d’autres
facteurs circulants que l’ACTH suite à l’expression illégitime ou excessive de récepteurs
membranaires qui deviennent alors stimulables par le peptide GIP (Gastric Inhibitory
Polypeptide) insulinotropique, les catécholamines ou même la LH (Luteinizing Hormone)
[103, 75].
•
une tumeur corticosurrénalienne sécrétant du cortisol (15% des cas de syndrome de
Cushing) : il s’agit pour la moitié des cas d’une tumeur bénigne (adénome cortisolique) et
pour l’autre moitié des cas d’une tumeur maligne (adénocarcinome corticosurrénalien
également nommé corticosurrénalome). Il s’agit habituellement d’une lésion unilatérale dont
la sécrétion autonome freine l’axe corticotrope (inhibition des cellules corticotropes de
l’antéhypophyse) et met au repos la surrénale controlatérale (atrophie du tissu sain restant), ce
qui entraîne une insuffisance surrénale au moment de l’ablation de la tumeur [103, 76]. Les
54
tumeurs corticosurrénaliennes sécrétant du cortisol sont rares [103, 76]. Si la majorité des
tumeurs corticosurrénaliennes sont bénignes et non sécrétantes, celles qui sont sécrétantes
produisent majoritairement du cortisol en excès à l’origine d’un syndrome de Cushing isolé
(dans 30 à 40% des cas de corticosurrénalomes chez l’adulte et dans 3% des cas de
corticosurrénalomes chez l’enfant) ou en association avec une sécrétion en excès
d’androgènes à l’origine d’une virilisation (dans 10 à 30% des cas de corticosurrénalomes
chez l’adulte et dans 50% des cas de corticosurrénalomes chez l’enfant) [1, 94, 103, 76, 126].
Elles produisent plus rarement des minéralocorticoïdes en excès à l’origine d’un
hyperminéralocorticisme primaire et encore plus rarement (sauf chez les enfants)
exclusivement des androgènes en excès à l’origine d’un syndrome génito-surrénal avec signes
de virilisation (hyperandrogénisme) [1, 94, 103, 76, 126]. Ces tumeurs à l’origine d’un
syndrome de virilisation ou de féminisation pure, ou d’un hyperminéralocorticisme primaire
sont traitées dans les sous-parties 3.2. puis 3.3.
L’association d’un syndrome de virilisation est possible dans le cas d’un adénome
cortisolique, mais les signes de virilisation sont surtout marqués dans le cas d’un
corticosurrénalome [1, 94, 103, 76, 126]. Les mécanismes pathogéniques déterminant la
tumorigenèse des cellules corticosurrénaliennes ne sont pas bien compris [103]. L’acquisition
d’un phénotype tumoral par la cellule va de pair avec de multiples changements
physiopathologiques tels qu’une augmentation des capacités de prolifération ou encore une
évolution vers un moindre degré de différenciation. Grâce à l’hybridation comparative
génomique, technique permettant d’identifier les régions chromosomiques comportant des
modifications du nombre de copies d’ADN (pertes, gains, amplifications), il a pu être montré
que la plupart des tumeurs surrénaliennes, bénignes ou malignes, comportent des anomalies
chromosomiques avec une grande fréquence de gains et d’amplifications [31]. Ces
modifications peuvent concerner des acteurs de la stéroïdogenèse et ainsi entraîner des
altérations des capacités de sécrétions hormonales par les cellules tumorales [94, 1, 76, 103].
Les tumeurs bénignes conservent en général des voies de stéroïdogenèse intègres et efficaces
et sont à l’origine d’une sécrétion autonome d’une seule classe d’hormones [103, 6]. En effet,
des études montrent que, dans le cas d’adénomes cortisoliques, les voies de synthèse restent
intègres avec une augmentation de l’expression, via des altérations dans les facteurs de
transcription, de l’ensemble des enzymes nécessaires à la production du cortisol [103, 6]. Les
voies de la stéroïdogenèse étant intègres, les précurseurs du cortisol et des hormones sexuelles
sont produits dans les mêmes proportions que les produits finaux. En revanche, dans le cas
des corticosurrénalomes, les pertes chromosomiques entraînant le défaut de nombreuses
55
enzymes
sont
extensives
corticosurrénaliennes
[103,
comparativement
1,
127].
aux
L’équipement
adénomes
et
enzymatique
hyperplasies
des
cellules
corticosurrénaliennes tumorales est alors incomplet avec un déficit partiel ou complet en une
ou plusieurs enzymes d’une voie de stéroïdogenèse. Ce trouble porte le nom de « bloc
enzymatique » [103, 1]. Des déficits enzymatiques partiels en 21-hydroxylase, ou en
11β-hydroxylase en particulier, ont été mis en évidence dans les cas de tumeurs
corticosurrénaliennes malignes grâce aux techniques de génétique moléculaire [103, 127]. Les
carcinomes produisent des stéroïdes surrénaliens et en particulier du cortisol en excès
uniquement du fait de leur taille importante [103]. Sièges de pertes importantes touchant des
acteurs des voies de synthèse d’hormones stéroïdes dans les cellules tumorales, ils sont
inefficaces pour convertir le cholestérol en cortisol. Les précurseurs sont alors accumulés et
sécrétés en grande quantité (engorgements enzymatiques) [94, 103, 1]. L’augmentation de
production de précurseurs du cortisol (progestérone, 17-OHP, 11-désoxycortisol, DHEAS) est
alors disproportionnée par rapport à l’augmentation de sécrétion du cortisol dans les cas de
corticosurrénalomes [79, 103, 1, 94]. L’excrétion urinaire de DHEAS et 17-cétostéroïdes est
alors généralement élevée (plus de 20 mg par jour) [103]. Des sécrétions mixtes sont donc
fréquentes dans le cas des corticosurrénalomes. Les précurseurs accumulés peuvent être
directement à l’origine de symptômes. Ainsi la 11-DOC accumulée peut être à l’origine d’une
hypertension artérielle (HTA) par son effet minéralocorticoïde. Ces précurseurs accumulés
(17-OHP, 17-hydroxyprégnènolone) peuvent également entraîner par effet shunt une
production importante d’androgènes surrénaliens (DHEA, DHEAS, androstènedione) qui sont
convertis en hormones sexuelles à l’origine d’une virilisation marquée, voire plus rarement
d’une féminisation en association au syndrome de Cushing [103]. Les voies de stéroïdogenèse
en cas de déficit enzymatique en 21-hydroxylase ou en 11β-hydroxylase qui peuvent être à
l’origine d’une sécrétion en excès d’androgènes sont représentées de manière schématique
dans les figures 11 et 12. Une production en quantité modérée à importante d’androgènes
surrénaliens est toutefois possible dans le cas d’adénomes cortisoliques [66, 125, 103]. Elle
est alors à relier à une augmentation de l’activité 17,20 lyase résultant d’une forte expression
du cytochrome b5 [125, 103].
Des tumeurs corticosurrénaliennes peuvent également être le siège de sécrétions
mixtes de cortisol et d’aldostérone à l’origine d’un syndrome de Cushing en association à des
signes d’hyperaldostéronisme primaire [103]. Des cas d’adénomes sécrétant des combinaisons
d’aldostérone, de cortisol et de leurs précurseurs respectifs (18-hydroxycorticostérone,
56
Figure 11 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules
corticosurrénaliennes en cas de bloc enzymatique en 21-hydroxylase
57
Figure 12 : Représentation schématique des voies de stéroïdogenèse dans les cellules
corticosurrénaliennes en cas de bloc enzymatique en 11β-hydroxylase
58
corticostérone, 11-DOC pour l’aldostérone et 17-OHP, progestérone pour le cortisol) et plus
récemment, le cas d’un adénome sécrétant à la fois de l’aldostérone, puis du cortisol et des
androgènes ont été décrits [58, 82]. Cette possibilité de sécrétion mixte de cortisol et
d’aldostérone par des adénomes est liée à une polyclonalité de la tumeur pour 20 à 40% de
ces tumeurs bénignes [103, 94]. Contrairement aux tumeurs monoclonales (cas de la totalité
des corticosurrénalomes et du reste des adénomes corticosurrénaliens), les tumeurs
polyclonales qui se développent à partir non pas d’une seule cellule génétiquement modifiée
(c’est-à-dire par mutation oncogénique d’une seule cellule à l’origine d’un clone malin) mais
à partir d’un groupe de cellules (origine multicellulaire) sous l’effet d’un stimulus commun
(facteurs de croissance généralement) peuvent sécréter des hormones de classe différentes
[103, 94].
Le syndrome de Cushing spontané ou endogène causé par une lésion de l’axe
corticotrope et une perte de régulation de la sécrétion du cortisol est à distinguer de ce qu’on
nomme souvent abusivement syndrome de Cushing iatrogène. Certains sujets ayant reçu des
corticoïdes exogènes, quelle que soit la voie d’administration, peuvent présenter un tableau
clinique comparable à celui des sujets atteints de syndrome de Cushing spontané ou
endogène. Il s’agit d’une situation très fréquente chez l’Homme. Cette administration de
corticoïdes a pour conséquence un aplanissement complet de l’axe corticotrope à l’origine
d’une hypocortisolémie endogène (effet inhibiteur des corticoïdes exogènes sur la synthèse
d’ACTH endogène). Les symptômes observés ne sont pas dus à un hypercortisolisme
endogène, mais aux corticoïdes exogènes. Il s’agit d’une insuffisance corticotrope iatrogène
[103].
3.1.2. Épidémiologie d’un syndrome de Cushing chez l’Homme
Chez l’Homme, le syndrome de Cushing spontané est une affection très rare dont
l’incidence, difficile à chiffrer du fait de l'absence de données épidémiologiques précises, est
estimée entre 8 et 12 cas par million d'individus et par an. L’épidémiologie varie selon
l’étiologie du syndrome de Cushing. La maladie de Cushing touche préférentiellement des
femmes,
généralement
de jeunes
adultes
(entre 20
et
45
ans).
Les
tumeurs
corticosurrénaliennes touchent aussi préférentiellement les femmes. Les corticosurrénalomes
présentent une distribution bimodale avec un pic avant 5 ans et un deuxième pic entre 40 et 50
ans. Les caractéristiques épidémiologiques d’un syndrome de Cushing lié à une sécrétion
59
ectopique d’ACTH correspondent aux caractéristiques épidémiologiques de la tumeur sousjacente à l’origine de la sécrétion ectopique d’ACTH [103, 94].
3.1.3. Éléments de suspicion clinique d’un syndrome de Cushing chez
l’Homme
3.1.3.1. Principaux symptômes d’un syndrome de Cushing chez l’Homme
Les signes cliniques, liés à l’activité des glucocorticoïdes en excès, sont
majoritairement communs aux différentes entités étiologiques. La présentation clinique peut
être très polymorphe ; le cortisol agit sur de nombreux organes. Ces signes cliniques
dépendent du degré et de la durée d’exposition à un excès chronique de cortisol. Aucun signe
clinique pris séparément n’est spécifique. Ils sont nombreux et aucun n’est pathognomonique.
Le tableau clinique est très évocateur s’il est complet mais le début peut être lent et insidieux,
rendant le diagnostic plus difficile et donc plus tardif, avec le risque de voir se développer des
complications [103, 94]. Les modifications morphologiques dominent en général le tableau
clinique. Le cortisol entraîne une augmentation et une redistribution de la masse graisseuse à
l’origine d’une obésité facio-tronculaire avec faciès lunaire et « bosse de bison » cervicale
basse. La raison de la distribution particulière des masses graisseuses, avec surcharge faciotronculaire et amincissement des extrémités, est peu claire. Une atrophie musculaire,
prédominante aux racines des membres, est fréquente. Elle provoque une faiblesse musculaire
parfois très invalidante pouvant aller jusqu’à une myopathie. Un certain nombre de signes
cliniques cutanés peuvent être observés. La peau est mince, fragile (atrophie cutanée),
facilement excoriée, cicatrise difficilement, est maculée de taches purpuriques, d’ecchymoses
spontanées ou survenant pour des traumatismes minimes (à relier à une fragilité capillaire). La
rupture des fibres élastiques de la peau est responsable de vergetures typiquement larges,
rouges (en lien avec une polycythémie), verticales, siégeant sur l’abdomen, la racine des
cuisses et des bras, les seins. Une érythrose des pommettes, donnant un aspect de « trogne »
au visage bouffi (en lien avec une polycythémie) peut également s’observer. Des signes de
virilisation modérée comme un hirsutisme discret (pilosité excessive de type masculin,
souvent sur le visage, le cou, le thorax et la partie inférieure de l’abdomen) associés à une
acné, une séborrhée peuvent s’observer. Ils sont dus à une sécrétion en excès d’androgènes en
60
parallèle de celle du cortisol (hyperandrogénisme). Un certain nombre d’autres signes peuvent
s’observer comme une aménorrhée chez la femme (par freinage de l’axe gonadotrope), des
douleurs osseuses (notamment lombaires), des fractures spontanées (tassements vertébraux
surtout, dus à la destruction de la trame osseuse protéique), une polyurie (à relier à une
hypercalciurie et une glycosurie) et une polydipsie, des troubles psychiques très
fréquents (habituellement sur le mode dépressif, parfois une irritabilité, une agressivité).
Enfin, les complications suivantes peuvent s’observer lorsque la maladie est reconnue à un
stade avancé : complications oculaires, rénales, cardiovasculaires liées à l’HTA (insuffisance
cardiaque congestive, œdèmes, glaucomes, rétinopathie, glomérulopathie), des calculs
urinaires (à relier à l’action des glucocorticoïdes sur le métabolisme calcique), un diabète
sucré, des thromboses veineuses (phlébites), des infections récurrentes [103, 94].
Si des signes de virilisation modérée comme un hirsutisme discret, de l’acné, ou une
séborrhée sont observables quelle que soit la cause du syndrome de Cushing, ils orientent
davantage, lorsqu’ils sont importants et s’accompagnent d’autres signes de virilisation
(aménorrhée, baisse de libido), vers un corticosurrénalome, même s’il faut rester prudent, des
signes de virilisation marquée étant possible dans de plus rares cas d’adénomes cortisoliques
[103, 66]. Certains signes orientent vers un syndrome de Cushing causé par une sécrétion
ectopique d’ACTH comme une hyperpigmentation cutanée. Celle-ci évoque une forte
sécrétion d’ACTH, voire de β-Lipotropin (β-LPH) dérivée de la POMC et donc sécrétée
davantage dans le cas d’un hypercortisolisme associé à une sécrétion ectopique d’ACTH.
L’ACTH partage avec la β-LPH des effets sur la pigmentation cutanée par l’intermédiaire du
récepteur mélanocortine de type 1. Un syndrome de Cushing causé par une sécrétion
ectopique d’ACTH est le plus souvent cliniquement incomplet du fait de sa rapidité
d’installation. Les modifications morphologiques classiquement décrites sont plus souvent
absentes. En revanche, les modifications métaboliques (diabète sucré, œdème des membres
inférieurs et amyotrophie) souvent plus discrètes en cas de maladie de Cushing sont
importantes compte tenu de la sécrétion très importante de cortisol qui découle de cette
sécrétion ectopique d’ACTH. La présentation clinique est malgré tout parfois strictement
identique à celle d’une maladie de Cushing si la tumeur responsable de la sécrétion ectopique
d’ACTH est indolente [103, 94]. Dans le cas d’un corticosurrénalome, une symptomatologie
évocatrice d’un syndrome tumoral peut prédominer du fait de la rapidité de développement de
la tumeur : palpation d’une masse abdominale, existence de nausées, de vomissements,
sensation de réplétion abdominale ou douleurs abdominales non spécifiques dans environ
50% des cas, douleurs des membres inférieurs, thrombose veineuse, fièvre, perte de poids ou
61
anorexie [103, 94, 1]. Ces circonstances particulières de découverte pour les
corticosurrénalomes sécrétants du cortisol sont importantes à prendre en considération pour
l’interprétation des tests hormonaux utilisés pour le diagnostic stricto sensu de syndrome de
Cushing car elles influencent le niveau de certitude diagnostique.
3.1.3.2. Éléments paracliniques d’orientation d’un syndrome de Cushing
chez l’Homme
Outre les signes cliniques que nous venons de citer, des explorations paracliniques
peuvent aider lors de la démarche diagnostique. Les résultats de ces examens seuls ne sont
toutefois pas spécifiques.
Des anomalies hématologiques sont à rechercher. L’excès de glucocorticoïdes peut
être responsable d’une démargination des neutrophiles et des monocytes et donc d’une
neutrophilie et d’une monocytose (inconstantes et peu spécifiques). Ces anomalies peuvent
s’accompagner d’une éosinopénie et d’une lymphopénie (plus intéressantes à rechercher),
dues respectivement à une séquestration médullaire des éosinophiles et à un effet cytotoxique
direct des glucocorticoïdes. L’excès de glucocorticoïdes peut entraîner outre une « formule de
stress », une polyglobulie, ainsi qu’une thrombocytose [103, 94].
Les anomalies biochimiques sanguines et urinaires à rechercher sont les suivantes :
- une hyperglycémie (diabète « vrai » ou seulement intolérance au glucose) ;
- une hyperlipidémie par augmentation de la synthèse hépatique des triglycérides, VLDL,
LDL, HDL;
- une hypernatrémie et une alcalose hypokaliémique généralement modérées, liée à l’action
minéralocorticoïde du cortisol. Elles se manifestent surtout quand la production de cortisol est
très importante, comme dans le cas d’un syndrome de Cushing lié à une sécrétion ectopique
paranéoplasique d’ACTH ;
- une élévation des facteurs de coagulation V et VIII et de la prothrombine ;
- une insuffisance gonadotrope et/ ou thyréotrope par freinage hypothalamique ;
- une hypercalciurie sans hypercalcémie [103].
Une mesure de pression artérielle révèle fréquemment une hypertension artérielle
[103].
Une tumeur corticosurrénalienne sécrétant du cortisol à l’origine de symptômes plus
discrets peut être découverte fortuitement lors d’un examen d’imagerie. Le développement
62
croissant de l’emploi de techniques d’imagerie abdominale comme l’échographie, la
tomodensitométrie ou encore l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a conduit à la
découverte fortuite de masses surrénales (généralement < 1 cm) alors qu’aucun argument
clinique ou biologique ne semble orienter le clinicien vers une atteinte surrénale. On désigne
ces masses surrénales non fonctionnelles en apparence des « incidentalomes », néologisme
dérivé de l’expression anglo-saxonne « incidental tumor », ou encore « fortuitome » [144,
103, 97]. Cette définition exclut naturellement la découverte d’une masse surrénalienne au
cours d’un bilan d’extension d’un cancer connu ou lors de la recherche de la cause d’une
hypertension artérielle. La découverte d’une masse surrénale fortuitement impose au clinicien
une démarche diagnostique à rebours, partant de la masse pour déterminer la maladie causale.
Il peut s’agir de lésions touchant toute la glande (jusqu’à 5% des cas selon les études) :
kystes, infection, abcès, métastases, myélolipomes ou autres lésions plus rares. Il peut s’agir
d’une tumeur des cellules chromaffines de la médullosurrénale sécrétant des catécholamines
(phéochromocytome, entre 3 et 10% des cas) ou d’une tumeur de la corticosurrénale (lésion
bénigne ou maligne, sécrétante ou non d’hormones stéroïdes) [144, 103, 97]. Les deux
principaux problèmes soulevés par la découverte d’une masse surrénale sont l’indication de
l’exérèse chirurgicale et, en l’absence d’indication chirurgicale, les modalités et le rythme de
surveillance. L’indication opératoire est principalement conditionnée par la nature de la
lésion. L’exérèse chirurgicale de ces masses (lorsque celle-ci reste techniquement possible)
n’est impérative qu’en cas de lésion tumorale sécrétante (fortuitome surrénalien fonctionnel
c’est-à-dire un phéochromocytome ou une tumeur corticosurrénalienne sécrétante) ou de
suspicion de carcinome primitif (corticosurrénalome ou phéochromocytome malin) [144, 103,
97]. La démarche diagnostique vise donc à répondre à plusieurs questions : la masse est-elle
tumorale ? Présente-t-elle des signes de malignité ? Est-elle une tumeur primitive ou
métastatique ? La masse sécrète-t-elle des hormones stéroïdes ou des catécholamines en
excès ? Bien que la plupart des fortuitomes surrénaliens soient non fonctionnels (75% des
fortuitomes surrénaliens sont des adénomes corticosurrénaliens non sécrétants), jusqu’à 15%
d’entre
eux
peuvent
être
sécrétants
(tumeur
corticosurrénalienne
sécrétante
ou
phéochromocytome) et entraîner une forme mineure de sécrétion en excès de cortisol,
d’aldostérone, d’hormones sexuelles, ou de catécholamines. La présence d’une sécrétion
hormonale en excès peut parfois être suspectée d’après l’anamnèse rétrospective du patient,
son examen clinique, ou des examens biologiques courants. La démarche diagnostique
commence par la reprise d’une anamnèse détaillée et d’un examen physique à la
recherche d’antécédents néoplasiques, d’une maladie familiale ou associée orientant vers un
63
syndrome de prédisposition génétique aux tumeurs surrénaliennes, de signes cliniques
évoquant une néoplasie sous-jacente ou une sécrétion en excès d’hormones stéroïdes ou de
catécholamines. Ainsi on doit rechercher les signes cliniques et paracliniques d’un syndrome
de Cushing (recherche d’une hyperglycémie notamment), d’un hyperaldostéronisme primaire
(recherche d’une hypokaliémie et d’une HTA), d’un hyperandrogénisme chez une femme, ou
les signes classiquement associés à un phéochromocytome (HTA paroxystique et « crises » de
palpitations, céphalées, sudation, pâleur, malaises généralisés…) [144, 103, 97]. Ces
anomalies cliniques peuvent toutefois être absentes ou très discrètes lorsque la sécrétion
hormonale en excès reste modérée. Il s’agit de fortuitomes surrénaliens « non fonctionnels en
apparence ». De telles sécrétions en excès mais « infra-cliniques » sont à rechercher. Selon les
publications, si environ 10% des fortuitomes surrénaliens sécrètent du cortisol, une part
importante des adénomes cortisoliques découverts fortuitement est représentée par des
adénomes cortisoliques « infra-cliniques » responsables d’une hypersécrétion plus modeste de
cortisol ne donnant pas le tableau clinique classique d’un syndrome de Cushing [144, 103]. Il
s’agit de tumeurs bénignes produisant du cortisol de manière autonome à un degré variable,
souvent en quantité insuffisante pour entraîner un syndrome de Cushing clinique et biologique
patent mais pouvant freiner à des degrés variables l’activité de l’axe corticotrope et de la
surrénale contro-latérale [144, 103, 97]. L’importance de l’impact clinique de cette sécrétion
cortisolique minimale et la possibilité pour ces formes « infra-cliniques » d’évoluer en formes
cliniques de syndrome de Cushing qui conditionne l’indication d’un traitement chirurgical
sont insuffisamment précisées. Toutefois, des études ont montré une fréquence non
négligeable de l’obésité, d’une HTA, d’une augmentation des concentrations plasmatiques en
cholestérol et triglycérides, ou un diabète sucré, se résolvant après exérèse chirurgicale chez
des patients porteurs d’un adénome cortisolique « infra-clinique » [121, 144].
64
3.1.4. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d’un
syndrome de Cushing chez l’Homme
Quels que soient les signes d’appel de départ (éléments épidémiologiques, cliniques,
paracliniques), des dosages hormonaux sont nécessaires pour établir le diagnostic stricto
sensu d’un syndrome de Cushing. Le diagnostic biologique d’un syndrome de Cushing repose
sur la mise en évidence d’anomalies biologiques quantitatives (sécrétion cortisolique
excessive) et qualitatives (perte du rythme circadien de sécrétion du cortisol et abolition du
rétrocontrôle négatif des corticoïdes exogènes sur la production de cortisol) [103].
3.1.4.1. Causes d’hypercortisolémie non en rapport avec un syndrome de
Cushing
Il est important de rappeler avant d’envisager les tests classiquement utilisés pour
établir un diagnostic biologique de syndrome de Cushing que diverses conditions
physiopathologiques beaucoup plus fréquentes qu’un syndrome de Cushing peuvent
« mimer » un syndrome de Cushing au moins sur le plan biologique (hypercortisolémie ±
hypercortisolurie), plus rarement sur le plan clinique [103].
La prise exogène de glucocorticoïdes peut entraîner un syndrome clinique mimant un
syndrome de Cushing et rendre compte de concentrations élevées de cortisol dans le sang et
les urines du fait de l’interférence de certains d’entre eux avec les dosages de cortisol
(cortisone, hydrocortisone, prednisolone, ou méthylprednisolone). On parle dans ce cas de
syndrome de Cushing « iatrogène » (présenté dans la partie 3.1.1.) à distinguer d’un syndrome
de Cushing spontané [103].
Certaines conditions pathologiques entraînent une activation de l’axe corticotrope et
de l’activité corticosurrénalienne. C’est le cas lors de dépression chronique, d’alcoolisme
chronique, d’anorexie mentale, ou d’activité physique excessive. On désigne ces situations
par le terme de syndrome de « pseudo-Cushing ». Dans de telles conditions, il n’y a pas de
tableau clinique évocateur d’un syndrome de Cushing à l’exception de l’alcoolisme qui pose
parfois des problèmes diagnostiques. Le bilan doit être fait en période d’abstinence. Les états
de stress physiques ou psychiques, les hypoglycémies ou autres altérations métaboliques
65
peuvent également entraîner une activation de l’axe corticotrope et de l’activité
corticosurrénalienne. Ils posent peu de problème en pratique car ils sont généralement
reconnus préalablement et de durée brève. Cette possible activation de l’axe corticotrope
impose des conditions de prélèvement les moins stressantes possibles pour le patient [103].
Les états associés à une élévation (par augmentation de synthèse) de la transcortine entraînent
une augmentation artéfactuelle de la cortisolémie. En effet, la mesure de cortisol plasmatique
rend compte de la concentration totale de l’hormone plasmatique (hormone libre plus
hormone liée aux transporteurs) qui peut donc se révéler élevée dans ces situations alors que
la fraction libre, seule fraction active du cortisol reste inchangée. Cela survient lors de la prise
d'œstrogènes (prise de pilule contraceptive) ou de tamoxifène, au cours d’une grossesse, ou en
cas d’hyperthyroïdie [103].
3.1.4.2. Dosage plasmatique basal du cortisol
Le dosage plasmatique de cortisol à huit heures est un mauvais test diagnostique. La
cortisolémie à huit heures peut être supérieure à l’intervalle de référence chez un individu sain
sans syndrome de Cushing pour les raisons évoquées au paragraphe précédent. De plus, le
caractère pulsatile de la sécrétion de cortisol entraîne des variations relativement importantes
de la cortisolémie au cours du nycthémère à l’origine d’un recouvrement important des
valeurs entre individus sains et individus touchés par un syndrome de Cushing [103, 94].
Enfin, la concentration plasmatique de cortisol à huit heures peut être conforme à l’intervalle
de référence chez un patient avec un syndrome de Cushing parfois caractérisé essentiellement
par des anomalies qualitatives de la sécrétion de cortisol (sécrétion autonome ou perte du
rétrocontrôle négatif de la boucle de régulation) [103, 94]. Le dosage de cortisol plasmatique
à minuit peut dans ce cas être utile. Il permet l’évaluation du rythme circadien du cortisol. Le
profil circadien normal (pic le matin, décroissance l’après-midi jusqu’à un nadir très bas à
minuit) est souvent aboli dans le syndrome de Cushing alors qu’il ne l’est pas chez un
individu normal ou atteint d’un « pseudo-Cushing ». La cortisolémie à minuit peut être
élevée. Toutefois, ce test est sujet à de nombreux « faux positifs » et « faux négatifs » [103,
94]. La cortisolémie basale est surtout intéressante dans le cadre d’explorations fonctionnelles
dynamiques. Un test dynamique vise à explorer une ou plusieurs boucles de régulation et
nécessite donc plusieurs prélèvements : un prélèvement basal et un ou plusieurs prélèvements
faisant suite au déclenchement d’une stimulation ou d’une inhibition (freinage). Un test de
66
stimulation évalue les réserves d’un tissu endocrinien. Un test de freinage évalue l’intégrité
d’une boucle de régulation. Il est donc habituel de proposer une épreuve de stimulation pour
le diagnostic d’une dysendocrinie caractérisée par un défaut de sécrétion et, au contraire, de
proposer un test de freinage pour le diagnostic d’une dysendocrinie caractérisée par une
sécrétion hormonale excessive [103, 94]. Le test de stimulation de la cortisolémie à l’ACTH
est le test de référence du diagnostic des insuffisances surrénaliennes chez l’Homme. Il est
utilisé pour le diagnostic d’une insuffisance corticotrope ou syndrome de Cushing iatrogène.
Dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing iatrogène (commémoratifs de prise
exogène de glucocorticoïdes), le diagnostic est confirmé par l’obtention d’une cortisolémie
après stimulation à l’ACTH inférieure à l’intervalle de référence [103, 94]. Ce test doit être
entrepris après arrêt de la corticothérapie. Dans le cadre d’une suspicion de syndrome de
Cushing endogène, dysendocrinie caractérisée par une sécrétion hormonale excessive, il est
logique de proposer un test de freinage.
3.1.4.3. Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion
de cortisol
Le test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion de cortisol permet
d’évaluer l’intégrité de la boucle de régulation de l’axe corticotrope. La dexaméthasone a une
puissante action glucocorticoïde freinant la sécrétion d’ACTH. Elle entraîne chez un individu
normal une baisse de la cortisolémie plasmatique. En revanche le cortisol plasmatique ne
répond pas à un freinage rapide ou standard avec de faibles doses de dexaméthasone dans le
cas d’un syndrome de Cushing, qu’elle qu’en soit l’origine. Le test de freinage standard
développé par Liddle reste le « gold standard » historique. Il consiste à administrer 0,5 mg de
dexaméthasone per os toutes les six heures pendant deux jours et à mesurer la concentration
plasmatique du cortisol et la concentration urinaire en 17-hydroxycorticostéroïdes urinaires et
cortisol libre. Chez les sujets normaux, la dexaméthasone fait très puissamment chuter la
concentration plasmatique en cortisol et la concentration urinaire en 17-hydroxycorticostéroïdes et de cortisol libre, ce qui n’est pas le cas chez les patients atteints d’un
syndrome de Cushing. Le test simplifié consiste à administrer une dose unique de 1 mg de
dexaméthasone entre 23 heures et minuit et à réaliser le dosage plasmatique de cortisol entre
huit et neuf heures le lendemain matin. La sensibilité de ce test est excellente (98 à 99%) et
67
l’on peut quasiment exclure un syndrome de Cushing si le résultat du test est inférieur au seuil
de positivité (seuil de positivité autour de 140 nmol/l selon les techniques utilisées). Le test
peut être malgré tout faussement négatif dans de rares cas d’adénomes hypophysaires qui
peuvent rester partiellement freinables par la dexaméthasone à dose faible. Ce test est moins
fiable que le cortisol libre urinaire des 24 heures pour confirmer un syndrome de Cushing,
surtout chez les patients obèses car sa spécificité est faible (70-80%). C’est la raison pour
laquelle il est maintenant réservé uniquement aux patients ayant une concentration équivoque
en cortisol sur urines collectées pendant 24 heures. À côté des possibles conditions à l’origine
d’une hypercortisolémie sans syndrome de Cushing citées dans la partie 3.1.4.1., un certain
nombre d’autres écueils propres au test de freinage à la dexaméthasone sont également
responsables d’un manque de spécificité de ce test. La prise d'inducteurs enzymatiques
(rifampicine, phénobarbital, diphénylhydantoïne) peut être à l'origine de « faux positifs » du
fait d'une accélération du métabolisme hépatique de la dexaméthasone. De plus, il existe une
variabilité inter-individuelle du métabolisme de la dexaméthasone. Dans l'idéal, la
détermination de la dexaméthasonémie devrait se faire afin d'interpréter correctement les
résultats du test. Ceci « alourdit » considérablement la procédure mais ce paramètre est un
outil précieux pour une interprétation correcte des résultats [103].
3.1.4.4. Cortisolurie des 24 heures
La mesure de la cortisolurie des 24 heures constitue le test le plus performant pour
confirmer un syndrome de Cushing chez l’Homme. Ce test permet d’apprécier indirectement
les concentrations plasmatiques de cortisol libre puisque seul le cortisol libre est filtré sans
réabsorption par le rein. De plus, il permet d’apprécier la quantité d’hormone produite par les
corticosurrénales sur 24 heures, reflétant beaucoup plus fidèlement le statut du patient en
comparaison à une appréciation ponctuelle offerte par un échantillon plasmatique. C’est le
test conjuguant la meilleure sensibilité (supérieure à 95%) et la meilleure spécificité (95-98%)
pour autant que la collecte urinaire soit bien complète et éventuellement répétée et que la
technique de dosage du cortisol urinaire soit fiable. L’écueil principal de ce test réside en effet
dans la difficulté d’obtention d’un recueil complet des urines des 24 heures. La mesure
simultanée de la créatininurie (témoin de la filtration rénale) est donc impérative pour valider
l’intégralité du recueil urinaire. Il est recommandé de réaliser ce dosage pendant deux ou trois
jours consécutifs du fait de la variabilité de la sécrétion cortisolique. Ce test permet
68
généralement une discrimination correcte entre les patients atteints d’un syndrome de Cushing
et ceux qui ont une obésité simple, une affection psychiatrique (hormis certaines dépressions)
ou une augmentation des concentrations plasmatiques en transcortine. La cortisolurie est
cependant souvent élevée dans les syndromes dits de « Pseudo-Cushing ». Le test peut être
faussement négatif dans les syndromes de Cushing débutants ou cycliques. Dans ce cas, seule
la forte suspicion du clinicien lui dicte de répéter le dosage après quelques semaines ou
quelques mois [103, 94].
3.1.4.5. Particularités propres au diagnostic biologique d’un adénome
cortisolique « infra-clinique »
Il n’existe pas de consensus pour le diagnostic de cas de syndrome de Cushing « infraclinique ». Ceux-ci sont souvent considérés comme plus ou moins probables selon l’intensité
et le nombre des anomalies biologiques [144, 103]. Les explorations biologiques utilisées
pour le diagnostic du syndrome de Cushing clinique (cortisolurie des 24 heures, cortisolémie
à minuit) ont une bonne spécificité mais sont peu sensibles pour le dépistage d’un adénome
surrénalien responsable d’une sécrétion « infra-clinique » de cortisol. Le test rapide de
freinage à la dexaméthasone est plus sensible, à condition toutefois de fixer un seuil
d’interprétation assez bas. Le consensus de la société française d’endocrinologie recommande
de dépister une sécrétion de cortisol infra-clinique par un test de freinage rapide à la
dexaméthasone avec un seuil de positivité de 50 nmol/l. Il s’agit d’un seuil très sensible
(> 98%) permettant de dépister une sécrétion cortisolique même minime, mais peu spécifique
(< 80%). Pour cette raison, un patient présentant une cortisolémie supérieure à 50 nmol/l lors
du test rapide de freinage à la dexaméthasone doit être exploré plus complètement en
deuxième intention avec au minimum une mesure de la cortisolurie, une mesure de la
cortisolémie et une mesure de la concentration plasmatique en ACTH [144].
69
3.1.5.
Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic étiologique d’un
syndrome de Cushing chez l’Homme
Une fois le diagnostic de syndrome de Cushing stricto sensu établi, le diagnostic
étiologique est nécessaire pour savoir quelle attitude thérapeutique adopter. La stratégie
diagnostique est dominée par les examens d’imagerie surrénalienne (non détaillés dans ce
manuscrit) à articuler avec un choix de tests hormonaux pertinents.
3.1.5.1. Dosage plasmatique d’ACTH endogène
Le dosage plasmatique d’ACTH endogène permet de déterminer si l’hypercortisolisme
est indépendant ou dépendant d’une sécrétion en excès d’ACTH. Les trousses actuelles de
dosage radio-immunométrique pour l’ACTH possèdent une grande sensibilité et une grande
spécificité. Toutefois, des erreurs diagnostiques sont possibles si les conditions de
conservation et d’acheminement du prélèvement destiné au dosage ne sont pas respectées.
L’ACTH est en effet extrêmement fragile (stable vingt minutes à température ambiante) ce
qui nécessite que les échantillons soient acheminés et conservés dans la glace. Trois cas de
figure peuvent se présenter pour le résultat de ce test. Les plus fréquents sont les deux
suivants :
- valeur de concentration plasmatique en ACTH endogène normale mais avec perte du rythme
circadien pour la cortisolémie, ou élevée (> 20 pg/ml) : l’hypercortisolisme est lié à un
adénome hypophysaire ou à une sécrétion ectopique d’ACTH ;
- valeur de concentration plasmatique en ACTH endogène indétectable (< 5 pg/ml) :
l’hypercortisolisme est d’origine surrénalienne. Une valeur effondrée peut également signer la
dégradation de l’ACTH avant dosage si les modalités de prélèvement et d’acheminement
n’ont pas été respectées.
Plus rarement la valeur de concentration plasmatique en ACTH est équivoque (entre 5 pg/ml
et 20 pg/ml). Dans cette situation, il est recommandé de pratiquer un test de stimulation de la
sécrétion d’ACTH à la CRH [94, 103].
Des tests hormonaux plus spécialisés articulés aux examens d’imagerie permettent
ensuite de distinguer une origine hypophysaire d’une sécrétion ectopique d’ACTH, d’orienter
vers le potentiel malin d’une tumeur corticosurrénalienne, ou encore d’aider à distinguer une
70
origine hypophysaire d’une origine surrénalienne quand le dosage d’ACTH et les examens
d’imagerie sont équivoques [94, 103].
3.1.5.2. Test de freinage à la dexaméthasone à dose forte de la sécrétion
du cortisol
Le test de freinage à la dexaméthasone à dose forte de la sécrétion du cortisol est
réalisé à l’aide de 2 mg de dexaméthasone per os toutes les six heures pendant deux jours. Ce
test permet de savoir s’il persiste un rétrocontrôle négatif du cortisol sur la sécrétion d’ACTH.
C’est le cas pour les adénomes hypophysaires. En revanche, la production d’ACTH n’est
classiquement pas freinée par de fortes doses de dexaméthasone dans le cas des tumeurs
corticosurrénaliennes ou de sécrétion ectopique d’ACTH. Toutefois, certaines tumeurs
corticosurrénaliennes possèdent des récepteurs aux glucocorticoïdes et peuvent être
freinables, d’où des difficultés diagnostiques possibles par ce simple test [103].
3.1.5.3. Test de stimulation à la CRH de la sécrétion d’ACTH
Une injection intra-veineuse de 1 µg/kg ou d’une dose fixe de 100 µg de CRH entraîne
une sécrétion exagérée d’ACTH en cas de maladie de Cushing. Une élévation de la
concentration plasmatique en ACTH d’amplitude supérieure à 50% de la concentration
plasmatique basale permet d’éliminer un hypercortisolisme d’origine surrénalienne ou une
sécrétion ectopique d’ACTH et de confirmer une origine hypophysaire. Une absence de
réponse ne permet en revanche pas de conclure [94, 103].
3.1.5.4. Test à la métopirone (avec dosage plasmatique de 11désoxycortisol et d’ACTH)
La métopirone inhibe l’activité de la 11β-hydroxylase, ce qui induit une chute de la
cortisolémie et une augmentation de la concentration plasmatique du précurseur du cortisol
situé en amont du bloc transitoire, à savoir le 11-désoxycortisol (composé S). La chute de
cortisolémie entraîne une stimulation des cellules corticotropes hypophysaires. En cas
71
d’adénome hypophysaire, la réponse est explosive avec élévation des concentrations
plasmatiques d’ACTH et des précurseurs du cortisol (en particulier du 11-désoxycortisol)
contrairement aux cas de sécrétion ectopique d’ACTH où l’élévation est très faible du fait du
freinage de la sécrétion d’ACTH hypophysaire. Une réponse positive à ce test est donc en
faveur d’une origine hypophysaire [94, 103].
3.1.5.5. Dosage de la β-LPH
Le dosage de β-LPH (β-lipotropine) est indiqué pour déterminer l’origine d’un
syndrome de Cushing dépendant de l’ACTH (adénome hypophysaire ou sécrétion ectopique
d’ACTH). La β-LPH, protéine dérivée de la POMC (précurseur de l’ACTH), est sécrétée
davantage en parallèle de l’ACTH dans le cas de tumeurs à l’origine d’une sécrétion
ectopique d’ACTH. Le rapport β-LPH/ACTH, lorsqu’il est très élevé, oriente vers une
sécrétion ectopique d’ACTH [94, 103].
3.1.5.6. Dosage
plasmatique
basal
d’hormones
sexuelles et de
précurseurs stéroïdes
Le dosage plasmatique basal d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes est
indiqué devant toute suspicion de corticosurrénalome fondée surtout sur les éléments
épidémiologiques, cliniques et morphologiques (taille et aspect de la lésion, critères
densitométriques à l’examen tomodensitométrique notamment). Une sécrétion en excès
d’hormones sexuelles (testostérone, œstradiol, œstrone) a constamment une traduction
clinique franche. De fait, il semble justifié de doser ces hormones sexuelles chez les patients
uniquement lorsque des stigmates d’hyperandrogénisme ou d’hyperœstrogénisme sont
découverts à l’examen clinique [1, 103, 144]. En revanche, le dosage d’un certain nombre de
précurseurs sans activité biologique patente et donc sans traduction clinique est indiqué
systématiquement pour orienter vers le potentiel malin d’une lésion surrénalienne à l’origine
du syndrome de Cushing. Les dosages de ces précurseurs stéroïdes sont également indiqués
face à toute masse surrénalienne « non fonctionnelle en apparence », c’est-à-dire en l’absence
d’éléments cliniques et de résultats d’examens biologiques, recommandés dans ce cas
72
(présentés dans le tableau 2), en faveur d’une sécrétion hormonale en excès
(glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, hormones sexuelles, catécholamines), dans le but
d’établir l’origine corticosurrénalienne et le potentiel malin de cette masse [1, 103, 144].
Parmi les corticosurrénalomes dont les trois-quart sont sécrétants, une part non négligeable est
en effet non fonctionnelle seulement en apparence. Ils sécrètent des précurseurs d’hormones
stéroïdes sans activité biologique patente et donc sans traduction clinique [1, 103, 144].
L’augmentation des concentrations plasmatiques de plusieurs précurseurs simultanément
permet d’augmenter la spécificité de ces dosages pour orienter vers le potentiel malin d’une
lésion surrénalienne. En effet, une élévation isolée des concentrations plasmatiques en
androgènes surrénaliens associée à une hypercortisolémie est possible dans le cas d’adénomes
même si cela reste rare [66, 125]. Dans les cas de corticosurrénalomes, l’augmentation de la
concentration plasmatique en DHEAS s’accompagne d’autres anomalies biologiques telles
qu’une augmentation des concentrations plasmatiques en 11-désoxycortisol, 17-OHP, 17hydroxyprégnènolone ou des concentrations plasmatiques en précurseurs de l’aldostérone
(11-DOC, 18-hydroxycorticostérone) [4, 5, 87, 103]. L’augmentation importante et
disproportionnée par rapport à l’augmentation de la cortisolémie des concentrations
plasmatiques en hormones sexuelles et en précurseurs d’hormones stéroïdes en association à
une
tumeur
surrénalienne
volumineuse
est
hautement
pathognomonique
d’un
corticosurrénalome. Cette augmentation constitue un critère de malignité de la lésion
surrénalienne intéressant en cas de résultat d’examen d’imagerie (tumeur < 4 cm) et d’analyse
histologique équivoques [103, 1].
L’obtention d’un résultat conforme à l’intervalle de référence dans un contexte de
tumeur surrénalienne équivoque ne permet pas en revanche d’exclure la malignité de la lésion
[87, 103, 1]. Mais une concentration plasmatique effondrée en DHEAS, en l’absence
d’insuffisance surrénalienne, plaide plutôt en faveur d’une lésion bénigne. On ne peut évoquer
la bénignité qu’en cas de concentration plasmatique en DHEAS effondrée car un quart des
carcinomes présente des valeurs de DHEAS conformes aux intervalles de référence [103, 1].
L’abaissement de la concentration plasmatique en DHEAS dans le cas d’adénomes
corticosurrénaliens est principalement dû à une baisse d’activité 17,20 lyase elle-même
expliquée en partie par une faible expression du cytochrome b5 [103, 124].
73
Tableau 2 : Recommandations du European Network for the Study of Adrenal Tumors
(ENSAT) Mai 2005 : bilan hormonal à réaliser devant tout patient porteur ou suspect de
corticosurrénalome
Statut hormonal
Excès de glucocorticoïdes
Bilan
-Test de freinage minute à la dexaméthasone 1 mg (à 23
heures)
- Cortisol libre urinaire des 24 heures
- Cortisol basal (à 8 heures)
- ACTH plasmatique basal (à 8 heures)
Stéroïdes sexuels et précurseurs
- DHEAS plasmatique
- 17-hydroxyprogestérone plasmatique
- Androstènedione plasmatique
- Testostérone plasmatique si stigmates de virilisation
- 17β-œstradiol plasmatique, uniquement chez l’homme
ou la femme ménopausée si stigmates de féminisation
- Kaliémie
- Rapport aldostérone/rénine (uniquement si HTA ou
hypokaliémie)
- Catécholamines urinaires des 24 heures
- Métadrénaline urinaire des 24 heures
- Mét- et normétadrénaline plasmatique
Excès de minéralocorticoïdes
Exclusion d’un phéochromocytome
Les précurseurs en excès servent également de marqueurs tumoraux pour le
monitoring thérapeutique des corticosurrénalomes [103, 1, 126]. Les fonctionnalités des
tumeurs récidivantes peuvent être différentes de la tumeur initiale. Seuls des précurseurs
peuvent être sécrétés en excès lors d’une récidive [87, 88].
Le prélèvement pour le dosage plasmatique basal des précurseurs stéroïdes doit être
effectué le matin entre 8 heures et 9 heures du fait de l’existence d’un cycle nycthéméral
similaire à celui du cortisol pour ces précurseurs et, de plus, pour le dosage des hormones
sexuelles et de leurs précurseurs (DHEAS, androstènedione, progestérone, 17-OHP, 17hydroxyprégnènolone), le prélèvement doit être effectué au cours de la phase folliculaire
précoce chez la femme [103].
74
3.2. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome génitosurrénal chez l’Homme
3.2.1. Etiologie, pathogénie et physiopathologie d’un syndrome génitosurrénal chez l’Homme
Les hyperplasies congénitales des surrénales constituent la cause la plus fréquente de
syndrome génito-surrénal chez l’Homme. Elles constituent un groupe d’affections liées à des
mutations génétiques congénitales sur les gènes qui codent pour les enzymes de la
stéroïdogenèse. Ces mutations génétiques sont toutes transmises selon un mode autosomal
récessif. Le dénominateur commun de ces affections est le défaut de sécrétion de cortisol ou
sa conservation au prix d’une augmentation de la sécrétion d’ACTH et de CRH du fait de la
perte du rétrocontrôle négatif du cortisol endogène sur l’antéhypophyse. L’ACTH sécrétée en
excès entraîne une hyperplasie des glandes surrénales. C’est pourquoi l’on fait référence à ce
groupe d’affections en utilisant le terme d’« hyperplasie congénitale des surrénales » [103,
142]. Les signes cliniques découlent d’une part de la carence plus ou moins marquée en
minéralocorticoïdes et en glucocorticoïdes et des précurseurs accumulés en amont du bloc.
Lorsque le bloc n’intéresse pas la voie de synthèse de l’aldostérone, la 11-DOC en excès peut
entraîner une HTA par son effet minéralocorticoïde. Les signes peuvent également découler
de la sécrétion en excès d’autres hormones synthétisées (habituellement en plus petite
quantité) à partir des précurseurs accumulés, en particulier les androgènes surrénaliens (à
l’origine d’une virilisation) lorsque le déficit n’intéresse pas leur chaîne de synthèse [103,
142]. Les déficits enzymatiques congénitaux entraînant une sécrétion en excès d’androgènes
surrénaliens avec des signes de virilisation prédominants dans le tableau clinique sont le
déficit en 21-hydroxylase qui représente 90% des hyperplasies congénitales des surrénales et
le déficit en 11β-hydroxylase, beaucoup moins fréquent, qui représente 5 à 10% de ce groupe
d’affections [103, 142]. La déficit en 21-hydroxylase entraîne sur le plan biologique un
abaissement de la concentration plasmatique en cortisol, voire en aldostérone, à l’origine de
signes d’insuffisance (signes d’hypocortisolisme, syndrome de perte en sel) et une
augmentation des concentrations plasmatiques en 17-OHP (substrat de la 21-hydroxylase), en
21-désoxycortisol (produit à partir de la 17-OHP via une voie alterne sous l’action de la
75
11β-hydroxylase) et en androgènes surrénaliens à l’origine du syndrome génito-surrénal [103,
142]. Dans le cas d’un déficit enzymatique congénital en 11β-hydroxylase, les modifications
biologiques décrites pour le déficit en 21-hydroxylase sont en partie transposables et le déficit
en 11β-hydroxylase donne un tableau clinique très proche de celui du bloc en 21-hydroxylase.
Toutefois, dans ce cas, la concentration plasmatique en aldostérone n’est pas modifiée car le
gène CYP11B2 régulé par l’angiotensine n’est pas altéré et il n’y a pas de signes
d’hypominéralocorticisme [103, 142]. Le principal métabolite accumulé est non pas la 17OHP mais le 11-désoxycortisol [103, 142]. L’accumulation de 11-DOC en quantité très
élevée entraîne par son action minéralocorticoïde (même faible) une hypertension artérielle
par rétention hydrosodée chez deux tiers des patients atteints de déficit congénital en 11βhydroxylase [103, 142]. Dans ce type d’hyperandrogénie causée par un déficit enzymatique
congénital, les structures mûllériennes sont toujours normales, la régression des canaux
wolffiens
est
complète.
Plusieurs
hypothèses
tentent
d’expliquer
ce
paradoxe.
L’hyperandrogénie fœtale survient alors que les voies génitales internes sont déjà
différenciées. La concentration locale en androgènes est insuffisante pour stimuler le
développement des canaux de Wolff ; l’action virilisante des androgènes surrénaliens est trop
faible [103, 142]. Le traitement classique de ces déficits enzymatiques congénitaux repose sur
l'administration de corticoïdes (hydrocortisone, cortisone) à visée freinatrice sur l'axe
corticotrope. L’hormone glucocorticoïde supplée l’insuffisance cortisolique et freinant
l’ACTH
endogène,
diminue
l’hyperplasie
surrénalienne
productrice
d’androgènes.
L’antéhypophyse retrouve son rétrocontrôle. Lorsque l’hirsutisme est au premier plan, les
anti-androgènes parmi lesquels on peut retenir l'acétate de cyprotérone apportent de meilleurs
résultats que les corticoïdes [103, 142].
Les tumeurs virilisantes (et/ou féminisantes) pures de la corticosurrénale constituent le
deuxième groupe d’affections à l’origine d’un syndrome génito-surrénal chez l’Homme. Ces
tumeurs sont très rares. Ce sont des tumeurs dérivées de la zone fasciculo-réticulée dont il est
parfois difficile de prédire le potentiel de malignité sur l’aspect histologique [18]. Les tumeurs
virilisantes de la corticosurrénale sont considérées comme majoritairement malignes chez
l’adulte [103, 1, 94]. Chez l’enfant, en revanche, elles paraissent souvent plus agressives
qu’elles ne le sont en réalité [94, 126, 153]. Les tumeurs corticosurrénaliennes féminisantes
sont des carcinomes dans 90% des cas. Certains auteurs considèrent d’emblée les tumeurs
corticosurrénaliennes féminisantes comme des tumeurs malignes d’autant que certaines
peuvent sembler bénignes et pourtant récidivent [71, 88, 91, 18]. Les tumeurs virilisantes
76
et/ou féminisantes sécrètent de façon autonome de grandes quantités de DHEAS et
d’androstènedione [103, 94, 71]. C’est à partir de ces précurseurs que sont produits la
testostérone et/ou les œstrogènes qui vont respectivement viriliser ou féminiser le malade.
Cette conversion se fait le plus souvent en périphérie dans les tissus cibles, en particulier pour
la testostérone [103, 94]. La conversion en œstrogènes peut également se faire directement au
sein du tissu tumoral grâce à l’augmentation de l’activité aromatase [91, 71, 88]. La sécrétion
en excès d’androgènes surrénaliens résulte le plus souvent de déficits enzymatiques intratumoraux en 21-hydroxylase, en 11β-hydroxylase dans les cas de corticosurrénalomes [124,
103]. Un déficit partiel en 11β-hydroxylase peut être à l’origine d’une élévation de la
concentration plasmatique en 11-DOC en association avec l’élévation des concentrations
plasmatiques en androgènes. L’HTA qui résulte de la sécrétion en excès de 11-DOC a un
caractère plus contingent dans le tableau clinique en regard des signes de virilisation [94, 1].
3.2.2. Épidémiologie d’un syndrome génito-surrénal chez l’Homme
L’incidence du déficit congénital en 21-hydroxylase est de 1 sur 5000 à 1 sur 15000
naissances par an dans les populations occidentales. Le déficit enzymatique congénital en
11β-hydroxylase est beaucoup plus rare avec une incidence de 1 sur 100 000 naissances [142,
103].
Les tumeurs virilisantes pures sont rares. Toutefois, elles représentent 20 à 30% des
corticosurrénalomes chez l’adulte et 40% des tumeurs corticosurrénaliennes de l’enfant
majoritairement sécrétantes qu’elles soient bénignes ou malignes [103, 1, 126]. Les tumeurs
virilisantes de la corticosurrénale touchent davantage les patients de sexe féminin [94, 103].
Les tumeurs féminisantes de la corticosurrénale sont exceptionnelles. Seuls 1 à 2% des
carcinomes corticosurrénaliens sont à l’origine d’un syndrome de féminisation [94, 71, 103].
Les tumeurs féminisantes de la corticosurrénale sont plus fréquentes chez les hommes [94, 71,
103]. Il existe pour ces tumeurs virilisantes et féminisantes majoritairement malignes deux
pics d’incidence comme pour tous les corticosurrénalomes : un premier pic dans l’enfance
(première décennie) et un second pic entre trente et cinquante ans [94, 1, 103].
77
3.2.3. Éléments de suspicion clinique d’un syndrome génito-surrénal chez
l’Homme
3.2.3.1. Principaux symptômes d’un syndrome génito-surrénal chez
l’Homme
Les signes cliniques liés à l’activité des hormones sexuelles en excès sont plus
spécifiques que ceux liés à un excès de glucocorticoïdes ou de minéralocorticoïdes. Ils sont
divers mais globalement communs aux différentes origines surrénaliennes mais également
aux origines non surrénaliennes (origine gonadique ou origine exogène). La présentation
clinique peut en revanche être polymorphe et peut varier selon le degré et la durée
d’exposition à un excès chronique d’androgènes et/ou d’œstrogènes [103].
Le déficit enzymatique congénital en 21-hydroxylase est caractérisé par un très grand
polymorphisme avec l’existence de plusieurs formes cliniques en fonction du caractère
complet ou partiel du déficit et de l’âge d’apparition des symptômes [142, 103]. La forme
classique ou forme à révélation précoce se déclare dès la naissance ou dans l’enfance. Chez
75% des patients, l’absence d’enzyme est complète et un syndrome de perte en sel (lié à la
carence en minéralocorticoïdes) prédomine. Il entraîne une déshydratation et peut conduire au
décès de l’enfant dans les jours qui suivent la naissance. Ce syndrome de perte en sel peut
s’accompagner chez la fille de signes de virilisation. Chez le fœtus fille, l’imprégnation
androgénique in utero peut être responsable d’une virilisation des organes génitaux externes.
Cette virilisation est d’ampleur variable, mais peut aller de la simple hypertrophie
clitoridienne jusqu’à une ambiguïté sexuelle complète (différenciation masculine presque
parfaite avec scrotum et abouchement de l’urètre à l’extrémité du pénis) dans certains cas.
Quand l’ambiguïté est complète, elle est facilement décelable à la naissance ce qui rend le
diagnostic évident. On parle de pseudo-hermaphrodisme féminin pour désigner ce type
d’ambiguïté sexuelle où il y a discordance entre le sexe chromosomique féminin (XX) et les
caractères sexuels apparents masculins. Le déficit en 21-hydroxylase est responsable de 50%
des cas d’ambiguïté sexuelle chez les nouveaux-nés et de la majorité des cas de pseudohermaphrodisme féminin. Le déficit en 11β-hydroxylase peut également être à l’origine d’un
pseudo-hermaphrodisme femelle. Pour le traitement de ces anomalies des organes génitaux
externes, les traitements classiques (suppléance en cortisol, anti-androgènes) ne sont pas
78
suffisants et un geste chirurgical est nécessaire [142, 103]. Chez 25% des patients touchés par
la forme précoce ou classique, il existe une activité enzymatique résiduelle qui permet à la
voie de l’aldostérone de fonctionner. On parle de forme virilisante pure. Les signes se
manifestent plus ou moins tôt dans l’enfance. L’hyperandrogénisme se manifeste par une
pseudo-puberté précoce, isosexuelle (chez le garçon) ou hétéro-sexuelle (chez la fillette) avec
développement prématuré de caractères sexuels secondaires comme l’apparition de poils
pubiens accompagnée d’un hirsutisme, d’une acné et d’une séborrhée. Il entraîne également
une virilisation des organes génitaux externes (hypertrophie du clitoris chez la fille,
développement du pénis sans augmentation du volume testiculaire chez le garçon), une
croissance linéaire accélérée et une maturation osseuse également accélérée (avance de l’âge
osseux) avec stature courte (par soudure prématurée des cartilages de conjugaison entre 3 et
8 ans). La forme non classique ou forme à révélation tardive où la production de l’enzyme est
de l’ordre de 30% de la normale se révèle en période péri-pubertaire ou post-pubertaire. Elle
se manifeste classiquement par une virilisation tardive chez la jeune-fille ou la femme. Il
existe un continuum phénotypique allant des formes asymptomatiques ou « cryptiques » à un
hirsutisme isolé ou associé à des formes sévères où les signes de virilisation sont marqués
(hypertrophie clitoridienne, modifications vocales jusqu’à raucité de la voix, élargissement
des épaules dû à une augmentation de la masse musculaire, hypotrophie mammaire,
disparition des crêtes du vagin, alopécie androgénique du cuir chevelu, aménorrhée, syndrome
polykystique des ovaires) [68, 142, 103]. Cette variabilité d'expression est liée à la nature des
mutations avec le plus souvent une bonne corrélation entre le génotype et le phénotype, mais
il existe d'autres facteurs pouvant moduler cette expression comme notamment la réceptivité
périphérique aux androgènes [142, 103]. Les formes asymptomatiques ou formes
« cryptiques » ne sont pas rares, notamment chez les patients de sexe masculin qui sont
concernés pour la moitié d’entre eux. Dans ces formes cryptiques, les patients ne présentent
pas d’anomalie clinique mais seulement des anomalies biochimiques de même type que celles
rencontrées dans les formes symptomatiques [142, 103].
Les tumeurs virilisantes de la surrénale chez la femme et l’enfant se caractérisent par
l’installation plus rapide des signes de virilisation semblables à ceux rencontrés dans le cas
d’un déficit enzymatique congénital. Les signes sont généralement plus sévères. Toutefois, il
faut rester prudent, car certaines tumeurs plus indolentes entraînent une symptomatologie plus
modérée et d’installation plus progressive et une forme tardive de déficit enzymatique
congénital en 21-hydroxylase peut à l’inverse se manifester de manière plus aiguë [28, 126,
153, 94, 103]. Chez l’homme, les tumeurs sécrétant des androgènes n’ont pratiquement pas de
79
traduction clinique orientant vers une sécrétion hormonale en excès. C’est donc une
symptomatologie évocatrice d’un syndrome tumoral (palpation d’une masse abdominale,
existence de nausées, de vomissements, sensation de réplétion abdominale ou douleurs
abdominales non spécifiques, fièvre, perte de poids ou anorexie…) qui conduit généralement
à leur suspicion chez l’homme [94].
Les tumeurs féminisantes de la corticosurrénale entraînent chez l’homme une
gynécomastie, une atrophie testiculaire, une diminution de la libido et des problèmes
d’impuissance. Chez la femme en période pré-pubertaire, c’est la survenue d’une pseudopuberté qui attire l’attention. Chez la femme en période d’activité génitale, le diagnostic est
difficile et le point d’appel est généralement l’apparition de métrorragies. Les métrorragies
sont également le point d’appel chez les femmes ménopausées [71, 94].
Dans le cas d’un corticosurrénalome, d’autres symptômes plus discrets liés à
l’existence de sécrétions mixtes (signes discrets d’hypercortisolisme, HTA liée à une cosécrétion de 11-DOC) peuvent être associés aux signes prédominants d’hyperandrogénisme
et/ou d’ hyperœstrogénisme [1, 94, 103].
3.2.3.2. Éléments paracliniques d’orientation d’un syndrome génitosurrénal chez l’Homme
Une HTA associée à une modification du ionogramme sanguin (hypernatrémie,
hypokaliémie) est à rechercher car elle a une valeur d’orientation diagnostique étiologique.
Dans le cas d’une suspicion de déficit enzymatique congénital, l’existence d’une HTA permet
de distinguer un déficit en 11β-hydroxylase d’un déficit en 21-hydroxylase sur le plan
clinique [103, 142]. La mise en évidence d’une HTA avec hypokaliémie dans le cas d’une
suspicion de tumeur corticosurrénalienne oriente vers un corticosurrénalome (co-sécrétion de
cortisol ou de 11-DOC) [103, 94, 1]. D’autres anomalies biochimiques sanguines et urinaires
évocatrices d’une co-sécrétion de stéroïdes peuvent être recherchées [103, 94, 1].
Une tumeur corticosurrénalienne sécrétant des hormones sexuelles est rarement
découverte fortuitement car elle entraîne en général des stigmates de virilisation ou de
féminisation évidents à l’examen clinique [144].
80
3.2.4. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d’un
syndrome génito-surrénal chez l’Homme
3.2.4.1. Causes non surrénaliennes d’hyperandrogénisme et
d’hyperœstrogénisme
Les hormones sexuelles sont principalement produites par les gonades. Un certain
nombre de lésions gonadiques peuvent être à l’origine d’un hyperandrogénisme ou d’un
hyperœstrogénisme endogène. Elles sont à considérer en premier lieu dans le diagnostic
différentiel d’un syndrome génito-surrénal. Chez la femme, les différentes affections
d’origine ovarienne entraînant un hyperandrogénisme sont les suivantes :
- le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) qui représente de loin la cause la plus
fréquente d’un hyperandrogénisme chez la femme ;
- l’hyperthécose ovarienne : il s’agit d’une « forme sévère » de syndrome des ovaires
polykystiques ;
- les tumeurs virilisantes de l’ovaire : la principale tumeur virilisante de l’ovaire est
l’arrhénoblastome. L’identification de ces tumeurs peut être difficile en raison de leur petite
taille [103, 28, 94].
Des tumeurs ovariennes peuvent également être à l’origine d’un hyperœstrogénisme. Chez
l’homme, les tumeurs testiculaires représentent la principale cause d’hyperœstrogénisme
[103, 94].
Des causes iatrogènes ou exogènes d’hyperandrogénisme et d’hyperœstrogénisme sont
également possibles. Ainsi, la prise d’œstrogènes exogènes per os ou en pommade, ou la prise
de stéroïdes anabolisants peuvent entraîner respectivement un hyperœstrogénisme ou un
hyperandrogénisme. Une virilisation du fœtus féminin à l’origine d’anomalies de la
différenciation sexuelle (pseudo-hermaphrodisme féminin) peut être causée par une
hyperandrogénie maternelle endogène (lésion surrénalienne ou ovarienne virilisante) ou
exogène (certains produits hormonaux administrés à la mère pendant les premiers mois de
grossesse sont susceptibles de masculiniser les organes génitaux externes d’un fœtus féminin)
[103, 94]. Ces androgènes ou œstrogènes exogènes ne sont pas tous mis en évidence par les
dosages réalisés et ces causes exogènes sont facilement écartées ou confirmées grâce à la
reprise des commémoratifs et de l’anamnèse détaillée.
81
Des causes plus rares liées à la production d’hormones sexuelles en périphérie sont
également possibles (tumeurs hépatiques à l’origine d’une féminisation …).
3.2.4.2. Dosage plasmatique basal d’androgènes et/ou d’œstrogènes
En pratique, le diagnostic biologique d’un hyperandrogénisme et/ou d’un
hyperœstrogénisme endogène repose essentiellement sur le dosage plasmatique basal des
principaux androgènes et œstrogènes circulants. Ces dosages ne permettent pas d’étiqueter
l’origine d’un hyperandrogénisme et/ou d’un hyperœstrogénisme (origine surrénalienne,
gonadique…). Néanmoins, ces examens ont une grande valeur de débrouillage car, normaux,
ils éliminent beaucoup de causes nécessitant un traitement spécifique, et anormaux, ils
doivent pousser à faire un bilan plus complet à visée étiologique (examens d’imagerie, tests
hormonaux plus spécifiques).
Lorsque l’on dose les hormones sexuelles, la concentration plasmatique obtenue est
dans une certaine mesure le reflet de sa production globale par les différents sites de
production (gonades, corticosurrénales, tissus périphériques : peau, foie, follicule pilaire…) et
non de sa sécrétion par une seule glande endocrine. Seules les concentrations plasmatiques de
DHEA et surtout de DHEAS principalement d’origine corticosurrénalienne chez la femme
apportent des informations sur la sécrétion androgénique d’origine surrénalienne [103, 94,
109]. Les tumeurs virilisantes de la corticosurrénale sécrètent de grandes quantités de DHEAS
[103, 94, 109]. Les concentrations plasmatiques de DHEA et surtout de DHEAS sont en
revanche dans les limites de la normale lors de déficits enzymatiques surrénaliens
congénitaux en 21-hydroxylase et en 11β-hydroxylase qui s’expriment plutôt par une
accumulation de l’androstènedione et de la testostérone [103, 142, 109]. Le dosage de
DHEAS peut s’avérer utile lorsque l’on a des arguments en faveur de l’existence d’une
tumeur surrénalienne (anamnèse, éléments de suspicion clinique, testostéronémie élevée)
mais son intérêt reste limité [103, 94, 109]. Si lors de tumeur virilisante de la surrénale, la
concentration plasmatique en DHEA sous sa forme sulfate mais aussi libre est très
augmentée (jusqu’à 100 fois supérieure à la limite supérieure de l’intervalle de référence), les
concentrations plasmatiques en androstènedione et en testostérone sont également augmentées
(de 2 à 20 fois supérieures à la limite supérieure de l’intervalle de référence). Les
concentrations plasmatiques en testostérone et en androstènedione ainsi que les résultats des
explorations morphologiques apportent habituellement les éléments diagnostiques décisifs
82
[103, 109]. La concentration plasmatique en DHEAS peut être mesurée pour exclure (si la
valeur obtenue n’est pas très élevée) la présence d’une tumeur surrénalienne sécrétant des
androgènes, bien que le tableau clinique soit généralement le meilleur prédicteur. Le résultat
doit être interprété en confrontation aux intervalles de référence correspondant à l’âge de la
patiente [103, 109].
La concentration plasmatique en androstènedione, précurseur immédiat de la
testostérone, reflète souvent celle de la testostérone. Le faible nombre de données normatives
et cliniques chez les femmes atteintes d’hyperandrogénisme limite l’utilisation systématique
de son dosage. Il peut s’avérer intéressant pour les cas où une dissociation existe, avec
élévation isolée de l’androstènedionémie sans élévation de la testostéronémie notamment en
cas de baisse de SBP [103, 109].
Le dosage plasmatique de testostérone, principal androgène actif circulant, est le dosage
le plus intéressant dans un contexte de suspicion d’hyperandrogénisme [103, 109]. Un certain
nombre d’états ou affections associés à une élévation de la concentration plasmatique en SBP
circulante entraînent une augmentation artéfactuelle de la testostéronémie : hyperthyroïdie,
cirrhose hépatique, vieillissement, prise d’œstrogènes oraux, usage d’anticonvulsivants oraux
ou de l’insuline. À l’inverse, un certain nombre d’états ou affections associés à une
diminution de la concentration plasmatique en SBP circulante entraînent une diminution
artéfactuelle de la testostéronémie : obésité modérée, hypothyroïdie, syndrome néphrotique,
prise d’androgènes, de glucocorticoïdes, ou de progestagènes [103, 109]. Malgré tout, le
dosage de testostérone totale est le seul dosage validé au plan diagnostique. Les dosages de
testostérone libre qui sous-estiment constamment la testostérone circulante doivent être
proscrits [103, 109]. Pour estimer le taux de testostérone active (fraction libre), il existe des
méthodes pour le dosage de SBP qui présentent d’excellentes qualités analytiques [103, 109].
Les méthodes de dosage utilisées pour la testostérone totale doivent comporter une étape de
purification par chromatographie sous peine d’un manque de spécificité analytique chez la
femme et l’enfant. Chez ces derniers, les concentrations plasmatiques d’androstènedione et de
dihydrotestotérone (androgènes donnant lieu à des réactions croisées à l’origine
d’interférences) sont importantes en regard de celle de la testostérone contrairement à
l’homme chez qui elles sont plus faibles [103, 109]. Le prélèvement pour le dosage de
testostérone totale doit être réalisé à distance de toute prise d’œstro-progestatif (un délai de
deux à trois mois après l’arrêt de ce médicament est souhaitable) ou de glucocorticoïdes qui
modifient la concentration plasmatique en SBP circulante, sous peine de possibles erreurs
d’interprétation des résultats des dosages de testostérone totale. Bien qu’il soit recommandé
83
de mesurer la testostéronémie en phase folliculaire précoce, ses variations sont peu
significatives au cours du cycle menstruel de la femme [103, 109]. Le résultat doit être
interprété en confrontation aux intervalles de référence correspondant à l’âge de la patiente
[103, 109].
En cas de suspicion de tumeur féminisante de la corticosurrénale, le dosage plasmatique
d’œstrogènes (œstrone en particulier, essentiellement produite par les corticosurrénales, et
œstradiol) est indiqué. Leur concentration plasmatique est considérablement augmentée [103,
109]. La concentration plasmatique en DHEAS peut chez la femme être un indicateur de
tumeur corticosurrénalienne féminisante [103, 109].
3.2.5. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic étiologique d’un
syndrome génito-surrénal chez l’Homme
Une fois le diagnostic d’hyperandrogénisme et/ou d’hyperœstrogénisme établi, il reste
à déterminer l’origine surrénalienne ou gonadique de ces anomalies cliniques et biologiques.
Pour les cas d’hyperandrogénisme, le dosage plasmatique de testostérone possède à lui
seul une valeur d’orientation diagnostique. Les concentrations plasmatiques en testostérone
sont significativement plus élevées dans le cas d’une pathologie tumorale (tumeur
corticosurrénalienne ou ovarienne) que dans le cas d’une affection non tumorale (SOPK,
hyperplasie congénitale des surrénales) [109, 28]. Lorsque la concentration plasmatique en
testostérone est deux fois plus élevée que la valeur supérieure de l’intervalle de référence, le
diagnostic le plus probable est une affection tumorale (surrénalienne ou ovarienne).
L’élévation de la testostéronémie est plus rarement associée à une forte élévation de SBP. En
cas de doute, le dosage de SBP est recommandé pour trancher. Lorsque la concentration
plasmatique en testostérone est simplement supérieure à la valeur supérieure de l’intervalle de
référence, le diagnostic le plus probable est une affection non tumorale (SOPK, déficit
enzymatique congénital en 21-hydroxylase…) [109]. Toutefois, il existe un recouvrement
important des valeurs de testostéronémie entre les cas d’hyperandrogénisme d’origine
tumorale et les cas d’hyperandrogénisme d’origine non tumorale et des valeurs de
testostéronémie très élevées (supérieures au seuil de positivité) peuvent notamment être
obtenues dans le cas d’une hyperthécose ovarienne [28]. Les résultats doivent s’interpréter en
confrontation au degré de suspicion clinique qui repose sur des critères épidémiologiques,
cliniques et paracliniques.
84
Une symptomatologie récente et explosive associée à une testostéronémie très élevée
doit alerter sur la possibilité d’une origine tumorale (surrénalienne ou ovarienne) [103, 109,
28]. L’examen tomodensitométrique abdominal constitue l’examen de choix. Il permet la
mise en évidence de tumeurs corticosurrénaliennes le plus souvent volumineuses
contrairement aux tumeurs ovariennes qui sont souvent petites. Ce n’est qu’en cas d’examen
tomodensitométrique abdominal négatif qu’un cathétérisme des veines surrénaliennes et
ovariennes est indiqué pour faire la preuve de l’origine de la sécrétion en excès d’androgènes.
Cette technique est, à ce jour, le seul moyen d’établir de façon certaine l’origine d’une
hypersécrétion tumorale d’androgènes. Des tests dynamiques ont été proposés pour tenter de
distinguer les hypersécrétions d’origine surrénalienne et ovarienne comme ceux de freinage
ovarien par un anti-gonadotrope ou de stimulation par l’hCG (human Chorionic
Gonadotropin), un analogue de LH (Luteinizing Hormone), hormone de régulation de l’axe
gondotrope, ou de freinage par la dexaméthasone ou de stimulation à l’ACTH, mais ils ne
présentent aucun intérêt dans la pratique. Une élévation des concentrations plasmatiques
basales de plusieurs précurseurs (17-OHP, 11-désoxycortisol) à confronter aux critères
d’imagerie (taille et aspect de la tumeur surrénalienne) peut s’avérer être un outil intéressant
pour orienter vers le potentiel malin d’une tumeur corticosurrénalienne virilisante [103, 1].
Une symptomatologie ancienne associé à une concentration plasmatique en
testostérone plus modérée oriente vers une affection non tumorale (SOPK, hyperplasie
congénitale des surrénales) [103, 109, 28, 142]. Le diagnostic d’un SOPK est un diagnostic
d’exclusion [103, 109]. L’existence d’antécédents familiaux peut renforcer la suspicion
clinique de déficit enzymatique congénital. Le diagnostic d’un déficit enzymatique congénital
en 21-hydroxylase repose sur le dosage plasmatique de 17-OHP. Il est important de doser la
17-OHP entre 8 heures et 9 heures le matin et en phase folliculaire du cycle menstruel si la
patiente est cyclée (patiente pubère et non atteinte d’aménorrhée). L’élévation de la
concentration plasmatique en 17-OHP dépend du caractère complet ou partiel du déficit. On
note une augmentation frappante de la concentration plasmatique basale, souvent jusqu’à 100
fois plus que la limite supérieure de l’intervalle de référence dans les cas de bloc complet. En
revanche, dans le cas d’un bloc partiel (forme non classique à révélation tardive), une
stimulation à l’ACTH est souvent requise pour mettre en évidence une élévation de 17-OHP
[103, 142, 109]. En pratique, on injecte le tétracosactide, ACTH de synthèse (Synacthène
Immédiat) par voie intra-musculaire ou intra-veineuse. Le tissu corticosurrénalien étant
hyperplasié, l’ACTH dont le site d’action principal est l’étape de conversion du cholestérol en
prégnènolone entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques des précurseurs
85
stéroïdes en amont du bloc, en particulier de la 17-OHP. Le dosage plasmatique de 17-OHP
est également utile pour évaluer l’efficacité du traitement. Le dosage plasmatique de
21-désoxycortisol (hormone synthétisée à partir de la 17-OHP par une voie alterne) peut
également être intéressant pour le diagnostic des formes hétérozygotes. Lorsque le diagnostic
est établi, la prise en charge du patient doit passer par une étude moléculaire du gène CYP21B
(identification de la mutation) et une enquête familiale doit être proposée. À ce jour, plus de
50 mutations du gène ont été caractérisées. Le principe est identique pour le diagnostic d’un
déficit congénital en 11β-hydroxylase mais il repose non pas sur la mesure de la concentration
plasmatique en 17-OHP mais sur la mesure des concentrations plasmatiques en 11-DOC et en
11-désoxycortisol (composé S) avant et surtout après stimulation par l’ACTH [103, 109, 142].
Un déficit enzymatique congénital doit également être recherché face à un fortuitome
surrénalien non fonctionnel. Plusieurs travaux ont fait état de la fréquence des masses
surrénaliennes dans le cas d’un déficit enzymatique congénital en 21-hydroxylase, touchant
parfois 82% des individus atteints [135, 30]. Les lésions classiquement bilatérales et de taille
modérée sont supracentrimétriques dans la moitié des cas. Ceci constitue donc un piège en cas
de méconnaissance du déficit enzymatique congénital qu'il convient de dépister par le dosage
systématique de la 17-OHP [142]. Il peut en effet s’agir d’une forme cryptique de déficit
congénital en 21-hydroxylase. En cas d'élévation modérée de la concentration plasmatique
basale en 17-OHP (entre 2 et 5 ng/ml), la répétition du dosage après stimulation à l’ACTH
mérite d'être réalisée, une concentration supérieure à 10 ng/ml signant le bloc enzymatique.
En présence d’une telle anomalie, l’indication chirurgicale est écartée. Il convient de garder à
l’esprit que le déficit enzymatique peut également être entièrement acquis de manière
intrinsèque par la tumeur surrénalienne (adénome cortisolique « infra-clinique », adénomes
non fonctionnels) comme l’évoque la normalisation de l’anomalie biologique après exérèse
tumorale dans certains cas [147, 135, 30, 121]. Quoi qu’il en soit et d’un point de vue
pragmatique, l’élévation de la 17-OHP après stimulation par l’ACTH est également dans ce
cas, le témoin d’un processus tumoral à priori bénin ne justifiant pas une exérèse chirurgicale.
En effet, dans les cas des corticosurrénalomes avec bloc enzymatique en 21-hydroxylase,
d’autres anomalies biologiques telles qu’une augmentation des concentrations plasmatiques
en DHEAS et en autres précurseurs (androstènedione…) accompagnent l’augmentation de la
concentration plasmatique en 17-OHP et la concentration plasmatique en 17-OHP n’augmente
habituellement pas après stimulation à l’ACTH [144, 103].
Pour les cas d’hyperœstrogénisme, l’examen tomodensitométrique abdominal est
l’examen de choix pour déterminer l’origine de la sécrétion en excès d’œstrogènes [103, 94].
86
3.3. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes
dans
la
démarche
diagnostique
d’un
hyperminéralocorticisme primaire chez l’Homme
3.3.1. Étiologie,
pathogénie
et
physiopatholgie
d’un
hyperminérlocorticisme primaire chez l’Homme
L’hyperminéralocorticisme primaire correspond à une sécrétion autonome de
minéralocorticoïdes (aldostérone dans la majorité des cas) indépendamment du système
rénine-angiotensine. On parle alors d’hyperaldostéronisme primaire lorsque l’aldostérone est
sécrétée en excès. L’hyperaldostéronisme primaire s’oppose aux hyperaldostéronismes
secondaires (à une sécrétion en excès de rénine), beaucoup plus fréquents, en rapport avec une
cause extra-surrénalienne (activation du système rénine-angiotensine le plus souvent due à
une diminution de la volémie comme en cas d’insuffisance cardio-vasculaire, d’insuffisance
rénale, ou de dysfonctionnement hépatocellulaire important) [103]. L’hyperaldostéronisme
primaire est dû le plus souvent chez l’Homme à une tumeur bénigne de cellules de la zone
glomérulée de la corticosurrénale (adénome de Conn dans 60% des cas). On parle d’adénome
de Conn ou de syndrome de Conn. Le cas princeps d’hyperaldostéonisme primaire associé à
un adénome a été publié par Jérôme Conn en 1955 [103]. L’adénome de Conn est une tumeur
bénigne ne dépassant pas 20 mm de diamètre et sécrétant exclusivement de l’aldostérone
[103]. Dans environ 40% des cas, l’hyperaldostéronisme primaire est dû à une hyperplasie
bilatérale de la zone glomérulée. Le mécanisme pathogénique à l’origine de cette hyperplasie
de la zone glomérulée n’est pas connu. C’est pourquoi on parle alors d’hyperaldostéronisme
idiopathique [103]. Il existe d’autres causes beaucoup plus rares d’hyperaldostéronisme
primaire : l’adénocarcinome corticosurrénalien, l’hyperaldostéronisme familial de type I,
l’hyperplasie surrénalienne primitive unilatérale, les adénomes producteurs d’aldostérone
sensibles à la rénine [103, 94]. Les hyperaldostéronismes primaires sont définis par la triade
« hypertension artérielle (HTA), hypokaliémie et activité rénine basse ». L’aldostérone
sécrétée en excès entraîne une réabsorption importante de sodium (Na+) qui s’accompagne
d’une importante réabsorption d’eau à l’origine d’une hypervolémie et d’une HTA, et une
augmentation de l’excrétion rénale de potassium (K +) ou d’hydrogène (H+) à l’origine d’une
hypokaliémie et d’un état d’alcalose avec des urines acides. L’augmentation de la natrémie
87
associée à une hypervolémie et la baisse de la kaliémie entraînent secondairement un freinage
du SRA par la mise en jeu des cellules de la macula densa au niveau du tube contourné distal
du néphron [103, 94]. L’hypervolémie (absente dans le cas d’un hyperaldostéronisme
secondaire) entraîne une diminution de la réabsorption du sodium au niveau du tube
contourné proximal du néphron et la quantité de sodium excrété dans les urines devient
normale : ce phénomène appelé « échappement » permet de comprendre pourquoi dans le cas
d’un hyperaldostéronisme primaire, l’hypertension artérielle reste modérée et les oedèmes
sont absents contrairement aux situations d’hyperaldostéronisme secondaire [103, 109].
D’autres formes d’hyperminéralocorticisme primaire où le minéralocorticoïde
responsable n’est pas l’aldostérone mais un précurseur de l’aldostérone peuvent entraîner les
mêmes signes qu’un hyperaldostéronisme primaire. Les lésions responsables ne touchent pas
nécessairement des cellules de la zone glomérulée de la corticosurrénale. La zone fasciculée
est en effet en mesure d’assurer une production de précurseurs de minéralocorticoïdes. Ces
voies métaboliques mineures en situation physiologique prennent une place particulière dans
la
pathologie
tumorale
à
la
sécrétion
souvent
composite.
Certaines
tumeurs
corticosurrénaliennes s’accompagnent donc de signes évocateurs d’hyperaldostéronisme mais
sécrètent en excès non pas de l’aldostérone mais des précurseurs de l’aldostérone (11-DOC,
18-hydroxycorticostérone) à l’origine des symptômes. Il s’agit le plus souvent d’une
hypersécrétion de 11-DOC. Le premier cas de tumeur à 11-DOC a été décrit en 1974 [106].
Ces tumeurs sont typiquement malignes même si d’exceptionnels cas d’adénomes à 11-DOC
sont décrits et des co-sécrétions d’autres hormones (androgènes, progestérone) sont possibles
[103, 96, 141].
3.3.2. Épidémiologie d’un hyperminéralocorticisme primaire chez l’Homme
L’hyperaldostéronisme primaire est une affection rare qui est responsable de 1 à 2%
des
hypertensions
artérielles.
Chez
l’Homme,
l’hyperaldostéronisme
primaire
est
généralement diagnostiqué au cours de la cinquième décennie, deux fois plus souvent chez les
femmes que chez les hommes. Les tumeurs à 11-DOC ou à 18-hydroxycorticostérone sont
extrêmement rares puisque à ce jour, seulement une dizaine de cas sont décrits dans la
littérature [103, 96].
88
3.3.3. Éléments de suspicion clinique d’un hyperminéralocorticisme
primaire chez l’Homme
3.3.3.1. Principaux symptômes d’un hyperminéralocorticisme primaire
chez l’Homme
Les symptômes d’un hyperminéralocorticisme primaire sont frustes. Les signes
majeurs sont des troubles associés à l’existence d’une HTA. On doit suspecter un
hyperminéralocorticisme primaire si l’HTA est réfractaire aux traitements chez un sujet de
moins de cinquante ans, notamment de sexe féminin. Lorsque l’hypokaliémie est présente,
elle est le plus souvent asymptomatique mais elle engendre parfois un syndrome polyuropolydipsique, un certain nombre de troubles neuromusculaires (accès de faiblesse musculaire,
tétanies, crampes, paresthésies, pseudo-paralysies) et des troubles du rythme cardiaque ou
seulement un trouble diffus de la repolarisation à l’électrocardiogramme (allongement du
segment QT) [94, 103].
3.3.3.2. Éléments
paracliniques
d’orientation
d’un
hyper-
minéralocorticisme primaire chez l’Homme
La mesure de la pression artérielle est indispensable puisque l’HTA représente le signe
majeur d’un hyperminéralocorticisme primaire [94, 103].
Une hypokaliémie (kaliémie inférieure à 3,9 nmol/l) avec kaliurèse conservée et une
alcalose métabolique s’associent de façon inconstante à l’hypertension artérielle. Un
ionogramme est donc indiqué pour rechercher ces éventuelles anomalies. L’hypokaliémie
peut être masquée par un régime sans sel ou révélée par un traitement diurétique. Il est donc
préférable de vérifier la kaliémie en régime normosodé ou après arrêt d’un éventuel
médicament hypokaliémiant et recharge potassique. L’hypokaliémie n’est présente dans les
séries contemporaines que dans moins de 50% des cas [94, 103].
Un adénome de Conn peut être découvert fortuitement même si seulement environ 1%
des fortuitomes suurénaliens sont des adénomes de Conn [144]. Si l’hypokaliémie est le plus
souvent absente, l’adénome de Conn est rarement silencieux. La mise en évidence d’une HTA
89
suffit à inciter à la recherche d’un adénome de Conn face à un fortuitome surrénalien,
indépendamment de la kaliémie [144, 103].
3.3.4. Tests hormonaux utilisés pour le diagnostic biologique d’un
hyperminéralocorticisme primaire chez l’Homme
3.3.4.1. Dosage plasmatique basal d’aldostérone couplé à une mesure
d’activité rénine
Dans l’idéal, le diagnostic d’un hyperaldostéronisme primaire repose sur la
démonstration de l’autonomie de la sécrétion d’aldostérone. Pour ce faire, le « gold standard »
pour le diagnostic d’hyperaldostéronisme primaire est l’absence de freinage de la production
d’aldostérone par la fludrocortisone ou une charge sodée, mais ces tests mal standardisés sont
tombés en désuétude. L’aldostéronémie basale seule a peu d’intérêt étant donné l’existence
d’un rythme circadien de la sécrétion d’aldostérone. Elle peut être normale ou augmentée. Le
diagnostic biologique d’un hyperaldostéronisme primaire nécessite le recours au dosage
plasmatique basal d’aldostérone couplé à la mesure plasmatique d’activité rénine
concomitante (rapport aldostéronémie/activité rénine plasmatique (ARP)). Le dosage
plasmatique basal d’aldostérone et la mesure d’actvité rénine plasmatique (ARP) doivent se
faire sur des prélèvements réalisés dans des conditions extrêmement rigoureuses, sous peine
d’être totalement ininterprétables :
- le déficit potassique doit être préalablement corrigé par du chlorure de potassium car
l’hypokaliémie comporte non seulement un risque arythmogène mais a également pour effet
d’inhiber la production d’aldostérone et de stimuler celle de rénine, d’où une modification
trompeuse du rapport aldostérone/rénine ;
- le patient doit être maintenu en régime normosodé depuis quelques jours, ce qui pourra être
vérifié par une natriurèse des 24 heures de l’ordre de 100 mmol (soit 6 g de NaCl) ;
- la position du patient au moment du prélèvement sanguin ne fait pas l’objet d’un consensus:
on recommande le plus souvent de faire un prélèvement après une heure de repos en position
couchée, puis après une heure de marche ;
- ces dosages plasmatiques doivent être associés à un dosage de l’aldostéronurie des 24
heures, couplé à une mesure de l’excrétion urinaire de créatinine ;
- les médicaments susceptibles de perturber les dosages doivent être interrompus :
90
• depuis six semaines s’il s’agit de diurétiques épargneurs de potassium ;
• depuis une à deux semaines s’il s’agit d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, de
diurétiques thiazidiques ou de l’anse, ou de bêta-bloquants ;
- idéalement les prélèvements plasmatiques doivent se faire à deux reprises.
Le diagnostic définitif d’hyperaldostéronisme primaire repose sur l’obtention d’un rapport
aldostéronémie/ARP supérieur au seuil de positivité (seuil variable selon les laboratoires)
témoignant d’une mesure d’aldostéronémie basale conforme ou supérieure à l’intervalle de
référence confrontée à une mesure plasmatique d’activité rénine basse. La mesure
plasmatique de l’activité rénine reste basse même en cas de déplétion sodée ou en cas
d’administration de furosémide. Dans le cas d’un hyperaldostéronisme secondaire, la mesure
plasmatique de l’activité rénine reste supérieure à l’intervalle de référence malgré une
aldostéronémie basale supérieure à l’intervalle de référence [103, 94].
3.3.4.2. Dosage plasmatique basal de précurseurs de l’aldostérone
couplé à une mesure d’activité rénine
Lorsque la mesure plasmatique de l’activité rénine est inférieure à l’intervalle de
référence, voire effondrée et que l’aldostéronémie basale est effondrée, ce résultat oriente vers
un hyperminéralocorticisme primaire en rapport avec une autre substance que l’aldostérone.
Le dosage de 11-DOC est alors indiqué. Il doit être réalisé sur un prélèvement sanguin
effectué le matin à 8 heures, chez un sujet reposé. Une concentration plasmatique de 11-DOC
supérieure à l’intervalle de référence couplée à une mesure d’activité rénine basse permet
d’établir le diagnostic d’hyperminéralocorticisme primaire lié à la 11-DOC [103, 96].
3.3.5. Dosage plasmatique basal de précurseurs de l’aldostérone utilisés
pour le diagnostic étiologique d’un hyperminéralocorticisme
primaire chez l’Homme
L’examen tomodensitométrique abdominal avec et sans injection permet en règle
générale de visualiser une tumeur corticosurrénalienne à l’origine des symptômes. Dans le cas
d’une hyperplasie bilatérale idiopathique, les images sont toujours normales. Si les images
91
sont normales, on ne peut exclure un adénome de Conn. Un cathétérisme des veines
surrénaliennes avec prélèvement sanguin dans les veines surrénaliennes droite et gauche peut
alors se faire pour distinguer un adénome unilatéral d’une hyperplasie bilatérale. Une atteinte
unilatérale produit une augmentation marquée (habituellement plus de 10 fois) de la
concentration d’aldostérone du côté de la tumeur alors qu’il n’y a pas de différence entre les
deux côtés en cas d’hyperplasie bilatérale. Le test peut être sensibilisé par l’administration
préalable d’ACTH et il faut de plus mesurer simultanément la concentration de cortisol pour
être sûr que le prélèvement est bien fait dans les veines surrénales et non pas dans la veine
cave [103]. Cet examen est invasif et seulement réalisé dans les centres spécialisés. Le dosage
de 18-hydroxycorticostérone, précurseur de l’aldostérone, bien que réservé à un nombre très
restreint de laboratoires, est un examen non invasif qui peut aider à distinguer une tumeur
surrénalienne d’une hyperplasie bilatérale. La 18-hydroxycorticostérone est dosée dans le
plasma à 8 heures du matin. Une concentration plasmatique supérieure à 100 ng/ml avant le
lever est obtenue chez environ 80% des patients dans les études de séries de patients opérés
d’un adénome de Conn. L’excès de ce précurseur immédiat de l’aldostérone signe une activité
accrue de l’aldostérone synthase dans les cas d’adénomes de Conn. Sa concentration
plasmatique demeure en général inférieure à 50 ng/mL en cas d’hyperaldostéronisme primaire
idiopathique [103].
92
4. Intérêts des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes
dans le cadre d’une suspicion de dysendocrinie
surrénalienne chez les carnivores domestiques
4.1. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing
chez le chien et chez le chat
4.1.1. Étiologie, pathogénie et physiopathologie d’un syndrome de Cushing
chez le chien et chez le chat
Chez le chien et chez le chat, le syndrome de Cushing est d’origine hypophysaire
(adénome corticotrope, microadénome le plus souvent chez le chien, macroadénome fréquent
chez le chat) dans 85% des cas et d’origine surrénalienne (tumeur corticosurrénalienne) dans
15% des cas [38, 39, 24]. Pour les cas de syndrome de Cushing d’origine surrénalienne, il
s’agit d’adénomes corticosurrénaliens pour la moitié des cas et de carcinomes
corticosurrénaliens pour l’autre moitié des cas [38, 39, 24]. Des causes plus rares sont
rapportées. Des cas de syndromes de Cushing d’origine mixte (hypophysaire et surrénalienne)
sont décrits [38]. Deux cas suspectés de sécrétion ectopique d’ACTH ont été décrits chez le
chien lors d’un carcinome hépatique et lors d’une tumeur pancréatique [26, 53]. Le syndrome
de Cushing iatrogène, entité clinique à distinguer d’un syndrome de Cushing spontané, est
fréquent chez le chien mais est en revanche beaucoup plus rare chez le chat [38, 39, 24]. Pour
ces différentes causes, les mécanismes physiopathogéniques à l’origine des sécrétions
hormonales en excès (cortisol principalement) sont identiques à ceux décrits pour l’Homme.
93
4.1.2. Épidémiologie d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez le
chat
Le syndrome de Cushing est très fréquent chez le chien. Une prévalence de 0,1% dans
la population générale est le plus souvent estimée [67, 149]. Ce syndrome, quelle que soit son
origine, touche majoritairement des chiens d’âge moyen à avancé. La moyenne d’âge des
chiens atteints est d’environ 10 ans pour les cas d’origine hypophysaire. De très rares cas ont
été décrits chez des chiens âgés de six mois ou un an. La moyenne d’âge est d’environ 11 ans
pour les cas d’origine surrénalienne. Plus de 90% des chiens atteints ont plus de 9 ans [38].
Les femelles sont six fois plus touchées pour les cas de syndrome de Cushing d’origine
surrénalienne. En revanche, les mâles et les femelles sont atteints dans les mêmes proportions
par la maladie de Cushing [38]. Plusieurs races de chiens semblent prédisposées : le caniche,
le bichon, le teckel, le beagle, le boxer, le boston terrier, le berger allemand, le labrador [38].
Les chiens de moins de 20 kg sont touchés en plus grande proportion par la maladie de
Cushing (77% des cas) [38].
Chez le chat, le syndrome de Cushing est très rare contrairement au chien. Une
centaine de cas seulement ont été décrits. Le syndrome de Cushing touche des chats d’âge
moyen à avancé. La moyenne d’âge des chats atteints est d’environ 11 ans. Une
prédisposition au syndrome de Cushing semble exister chez les femelles (60% environ des
chats atteints selon les études). Aucune race féline ne semble prédisposée à ce syndrome [39,
24].
4.1.3. Éléments de suspicion clinique d’un syndrome de Cushing chez le
chien et chez le chat
4.1.3.1. Principaux symptômes d’un syndrome de Cushing chez le chien
et chez le chat
Comme chez l’Homme, les signes cliniques d’hypercortisolisme sont souvent d’apparition
progressive chez le chien et chez le chat. Aucun signe clinique pris séparément n’est
spécifique. Ils sont nombreux et aucun n’est pathognomonique. La présentation clinique peut
être très polymorphe ; le cortisol agit sur de nombreux organes [38, 39, 24].
94
Chez le chien, on décrit classiquement des signes cliniques cutanés non spécifiques : une
alopécie tronculaire, bilatérale, symétrique et non prurigineuse, une hyperpigmentation focale
ou diffuse, des comédons, un poil laineux, un retard de la repousse du poil, des pyodermites
récurrentes. Des signes cutanés plus spécifiques peuvent être recherchés : une atrophie
cutanée révélée par la visibilité des vaisseaux sanguins sous-cutanés au niveau de l’abdomen,
des hématomes, des phlébectasies, des télangiectasies, un retard de la cicatrisation, une perte
d’élasticité cutanée. L’existence d’une calcinose cutanée est un signe quasiment
pathognomonique de syndrome de Cushing spontané ou d’une exposition chronique à des
glucocorticoïdes exogènes. À côté des signes cutanés, on peut observer des signes cliniques
plus généraux qui sont parfois les seuls présents. Un syndrome polyuro-polydipsique est
rapporté dans 80-85% des cas. La polyurie résulte d’une augmentation de la diurèse par
stimulation de la filtration glomérulaire et inhibition de la sécrétion de vasopressine ou
hormone antidiurétique (ADH) par le cortisol. Une polyphagie est rapportée dans 80-90% des
cas. Une faiblesse musculaire et/ou une distension abdominale sont également décrites. Plus
rarement une dyspnée restrictive peut s’observer [38]. Des signes de virilisation associés à
une sécrétion en excès d’androgènes sont susceptibles de survenir quelle que soit l’origine du
syndrome de Cushing. Ainsi, un cas de circumanalome chez une chienne atteinte d’une
maladie de Cushing a été décrit [32]. Le circumanalome chez cette chienne a disparu avec la
mise en place d’un traitement au mitotane. L’association de signes de virilisation à ceux d’un
syndrome de Cushing est beaucoup moins fréquente chez le chien que chez l’Homme [103,
94, 38]. Des troubles de la reproduction peuvent survenir : atrophie testiculaire, anœstrus
prolongé (par rétrocontrôle négatif des glucocorticoïdes sur l’axe gonadotrope). Certaines
modifications morphologiques représentent des signes d’appel pour le syndrome de Cushing
mais elles se rencontrent plus rarement. Il s’agit de l’amyotrophie (particulièrement visible au
niveau temporal) et de la laxité ligamentaire pouvant aller jusqu’à la rupture. Chez le caniche
(abricot surtout), on observe parfois une raideur des postérieurs que l’on qualifie de
pseudomyotonie et qui est quasiment pathognomonique du syndrome de Cushing dans cette
race. Des complications éventuelles de syndrome de Cushing touchant de nombreux appareils
sont également décrites : complications cardiovasculaires avec HTA, insuffisance cardiaque
congestive, démodécie, signes d’infections urinaires, thrombo-embolie, calculs urinaires
calciques, diabète sucré. Certaines complications sont dues à la croissance d’un
macroadénome hypophysaire :
troubles
nerveux,
troubles
comportementaux,
autres
dysendocrinies (signes d’atteinte d’autres axes que l’axe corticotrope). Les symptômes
95
associés à ces complications constituent parfois le seul signe d’appel d’un syndrome de
Cushing [38].
Chez le chat, le tableau clinique est en général dominé par des symptômes liés au
développement d’un diabète sucré très souvent insulino-résistant (polyuro-polydipsie,
polyphagie, amaigrissement…) chez 75% des chats atteints [39, 24]. Une fragilité cutanée
s’observe également chez la moitié des chats atteints. Les plaies spontanées sont fréquentes
[39, 24]. Les autres symptômes que l’on peut retrouver lors d’un syndrome de Cushing chez
le chat sont similaires à ceux que l’on observe chez le chien. Une faiblesse, une fonte
musculaire ainsi que d’autres signes cutanés accompagnant la fragilité cutanée dominante
comme des hématomes, une alopécie touchant le ventre et les flancs, une séborrhée, un poil
terne et piqué, des comédons, une hyperpigmentation, des pyodermites récurrentes peuvent
ainsi s’observer. La calcinose cutanée n’est pas retrouvée chez le chat. [39, 24]. La possibilité
pour un chat atteint de syndrome de Cushing sans diabète sucré concomitant de présenter une
polyurie-polydipsie analogue à celle du chien reste controversée. Dans le cas où ce signe
pourrait être observé indépendamment d'une glycosurie intermittente, les mêmes hypothèses
physiopathogéniques que chez le chien seraient avancées [39].
4.1.3.2. Éléments paracliniques d’orientation d’un syndrome de Cushing
chez le chien et chez le chat
Les anomalies biologiques à rechercher chez le chien sont :
- une formule de stress à l’examen hématologique ;
- une augmentation de l’activité des phosphatases alcalines (PAL) dans la grande majorité des
cas (85 à 90% des cas), souvent supérieure à 1000 UI/L. Elle résulte de la stimulation par les
glucocorticoïdes de la synthèse hépatique d’une iso-enzyme des phosphatases alcalines
(Steroid Induced Alkaline Phosphatase, ou SIAP). L’activité de cette iso-enzyme est mesurée
sans discrimination par la plupart des techniques de dosage des phosphatases alcalines ;
- une augmentation de la glycémie et le développement parfois d’un diabète sucré
concomitant au syndrome de Cushing par effet hyperglycémiant des glucocorticoïdes et
augmentation de l’insulinorésistance. Toutefois, dans la majorité des cas, l’insulinorésistance
est compensée par une augmentation de la sécrétion d’insuline ;
- une augmentation des concentrations plasmatiques en cholestérol, triglycérides et lipides
dans 95% des cas du fait de la stimulation de la lipolyse ;
96
- une augmentation souvent modérée de la concentration plasmatique en alanine aminotransférase (ALAT). Cette augmentation est due à l’hépatopathie stéroïdienne (cytolyse
hépatique) ;
- une diminution fréquente de l’urémie, l’excrétion de l’urée étant augmentée par l’effet
diurétique des glucocorticoïdes chez le chien ;
- une diminution de la phosphatémie présente chez un tiers des chiens du fait de
l’augmentation de la sécrétion urinaire de phosphate ;
- une baisse de la thyroxinémie basale dans environ 70% des cas. Elle est due au rétrocontrôle
négatif exercé par les glucocorticoïdes sur l’axe thyréotrope. Cette « hypothyroïdie » est
considérée comme fonctionnelle ;
- une baisse de densité urinaire (inférieure à 1,015 dans la majorité des cas) ;
- une glycosurie est retrouvée dans moins de 20% des cas (en association avec le
développement d’un diabète sucré concomitant) [38].
Les anomalies biologiques à rechercher chez le chat sont en partie semblables à celles
retrouvées chez le chien. Toutefois, une hyperglycémie associée à une glycosurie est
retrouvée beaucoup plus souvent (dans 75% des cas). L’activité des phosphatases alcalines
(PAL) n’est augmentée que dans seulement 25% des cas. Chez le chat, il n’y a pas stimulation
de la synthèse hépatique d’une iso-enzyme des phosphatases alcalines (SIAP) par les
glucocorticoïdes. L’augmentation de l’activité des phosphatases alcalines (PAL) chez le chat
est à relier plutôt à l’existence d’un diabète sucré concomitant dans ce cas. Un freinage de
l’axe thyréotrope est possible mais beaucoup moins fréquent que chez le chien (9% des cas
seulement). La densité urinaire reste souvent supérieure à 1,030 malgré un syndrome polyuropolydipsique en raison du diabète sucré concomitant et de la glycosurie qui en résulte [39,
24].
La mesure de pression artérielle peut révéler l’existence d’une hypertension artérielle
(59 à 85% des chiens atteints de syndrome de Cushing). Le mécanisme physiopathologique de
cette HTA n’est pas bien compris chez le chien. Un effet hypertenseur par potentialisation des
catécholamines a été démontré. En revanche, les conclusions des études sur le rôle potentiel
de l’aldostérone sont contradictoires [38].
Comme chez l’Homme, le développement croissant de l’emploi de techniques
d’imagerie abdominale en médecine vétérinaire a conduit à l’augmentation de l’incidence des
fortuitomes surrénaliens chez le chien et chez le chat. Les problèmes soulevés par la
découverte d’un fortuitome surrénalien chez le chien et chez le chat sont les mêmes que chez
l’Homme et la démarche diagnostique similaire [97].
97
4.1.4. Tests hormonaux classiquement utilisés dans la démarche
diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez le chat
Comme chez l’Homme, le diagnostic biologique d’un syndrome de Cushing chez le
chien et chez le chat repose sur la mise en évidence d’anomalies biologiques quantitatives
(sécrétion cortisolique excessive) et qualitatives (perte du rythme circadien de sécrétion du
cortisol et abolition du rétrocontrôle négatif des corticoïdes exogènes sur la production de
cortisol).
4.1.4.1. Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic
biologique d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez le
chat
4.1.4.1.1. Rapport cortisol urinaire sur créatinine urinaire
Le recueil des urines des 24 heures n’est pas possible chez le chien et chez le chat. Le
rapport cortisol urinaire/créatinine urinaire (RCCU) est un test d’évaluation de la cortisolurie
sur un unique échantillon urinaire. Cette cortisolurie n’a pas la même valeur intégrative de la
production de cortisol par les corticosurrénales si l’échantillon prélevé représente une urine
produite sur une longue période (temps long entre deux mictions) ou une urine produite sur
une courte période (dernière miction quelques minutes avant le prélèvement). Afin
d’appréhender la durée de production de l’urine analysée, la mesure de cortisolurie est
normalisée par la créatininurie dans ce test. Il est vivement conseillé de faire prélever les
premières urines du matin par le propriétaire. Ceci permet en effet d’appréhender une longue
période de production du cortisol (durée entre la dernière miction de la nuit et la première
miction de la matinée) et place de plus l’animal hors de tout stress inhabituel (peur du
vétérinaire par exemple), la production de cortisol s’élevant de manière importante à la suite
d’un stress. Ce prélèvement doit être conservé réfrigéré jusqu’à l’analyse. Le RCCU des
animaux présentant un syndrome de Cushing, quelle que soit son origine, est en moyenne plus
élevé que chez les animaux sains. En revanche, une part importante des chats et près de 80%
des chiens ayant une affection sans relation avec un syndrome de Cushing (notamment une
affection entraînant une protéinurie) présentent des résultats semblables à ceux d’animaux
98
atteints d’un syndrome de Cushing. Dans la plupart des laboratoires, le choix d’un seuil de
positivité juste au-dessus de la valeur supérieure de l’intervalle de référence (autour de 10.10-6
chez le chien pour de nombreux laboratoires, et une valeur supérieure chez le chat du fait de
valeurs supérieures pour l’intervalle de référence chez le chat) fait du RCCU à la fois chez le
chien et chez le chat un test très sensible mais en revanche très peu spécifique (tableau 3). Un
résultat positif ne permet pas de conclure et doit conduire au recours à d’autres examens
complémentaires plus spécifiques (test de stimulation à l’ACTH ou de freinage à la
dexaméthasone à dose faible de la sécrétion de cortisol). Ce test est donc classiquement utilisé
dans une démarche d’exclusion de syndrome de Cushing. Dans un contexte de suspicion
clinique faible ou équivoque, la valeur prédictive négative de ce test est excellente compte
tenu de sa très grande sensibilité. Un résultat négatif permet d’exclure un syndrome de
Cushing avec une grande confiance [7, 38, 39, 24].
4.1.4.1.2. Dosage plasmatique basal du cortisol
La mesure de la cortisolémie en dehors d’un test dynamique n’a en pratique pas
d’intérêt en raison de ses fluctuations importantes au cours du nycthémère. Chez le chien
comme chez le chat, il existe une zone de recouvrement importante entre les valeurs obtenues
chez des animaux sains et celles obtenues chez des animaux atteints d’un syndrome de
Cushing spontané. Chez les animaux atteints de syndrome de Cushing iatrogène, la
cortisolémie basale est basse mais il existe là aussi un recouvrement important de leurs
valeurs avec celles des animaux sains. L’interprétation de la cortisolémie basale s’effectue
dans le cadre d’une exploration dynamique (test de stimulation ou de freinage). Une
cortisolémie basale très élevée est un élément en faveur d’un syndrome de Cushing qui doit
être confirmé par les valeurs obtenues par la suite au cours du test dynamique (cortisolémie
après stimulation à l’ACTH ou après freinage à la dexaméthasone). Une cortisolémie
conforme à l’intervalle de référence ne permet en aucun cas d’exclure l’hypothèse d’un
syndrome de Cushing [7, 38, 39, 24].
99
Tableau 3 : Estimations des qualités intrinsèques des tests hormonaux classiquement utilisés
dans une démarche diagnostique de syndrome de Cushing chez le chien dans la littérature
Test diagnostique
RCCU
Test de freinage à la
dexaméthasone à dose
faible de la sécrétion du
cortisol
Se (%)
Sp (%)
Se (%)
Sp (%)
Hypercorticisme
75 - 1001
251,2
85 - 1001
H. hypophysaire
ND
ND
H. surrénalien
ND
ND
1 : Berhend et al., 2001 [7]
2 : Kaplan et al., 1995 [67]
5 : Rinjberk et al., 1988 [116] 6 : Chastain et al., 1986 [23]
Test de stimulation à
l’ACTH de la
sécrétion du cortisol
Se (%)
Sp (%)
442 - 733-5
73- 951
646- 862
ND
ND
85 - 951
ND
ND
ND
611
ND
3 : Van Liew et al., 1997 [149]
4 : Zerbe et al., 2000 [154]
ND : Non déterminée
100
4.1.4.1.3. Test de stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol
Il peut à priori paraître surprenant d’utiliser un test de stimulation dans une démarche
diagnostique d’une dysendocrinie caractérisée par une sécrétion hormonale excessive. C’est
l’absence de test diagnostique performant d’un syndrome de Cushing jusqu’à la fin des
années soixante qui a conduit au début des années soixante-dix à évaluer l’intérêt du test de
stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol dans le cadre d’une suspicion de syndrome
de Cushing. Il est rapidement apparu que des réponses exagérées à la simulation par l’ACTH
étaient observées lors de syndrome de Cushing chez le chien (en comparaison avec celles
obtenues chez des animaux sains). La simplicité de réalisation de ce test a par la suite
expliqué son succès malgré son coût plus élevé que le test de freinage à la dexaméthasone de
la sécrétion du cortisol [38].
En pratique, on injecte le tétracosactide, ACTH de synthèse (Synacthène Immédiat®)
par voie intra-musculaire ou intra-veineuse (voie donnant de meilleurs résultats chez le chat) à
des doses variables selon le poids de l’animal et l’on réalise un 1er prélèvement au moment de
l’injection, puis trente minutes, une heure, ou une heure et demi après l’injection selon le
protocole propre à chaque laboratoire [7, 38, 39, 24]. Sur chaque prélèvement, le dosage
plasmatique de cortisol est réalisé. Chez les sujets sains, l’injection d’ACTH entraîne une
augmentation de la cortisolémie, maximale une à deux heures après l’injection chez le chien
et trente minutes après l’injection chez le chat. Lors de syndrome de Cushing spontané, quelle
que soit son origine, l’augmentation de la cortisolémie est excessive (plus marquée que chez
l’individu sain) [7, 38, 39, 24]. L’existence d’une affection chronique autre qu’un syndrome
de Cushing (cancer, pancréatite, diabète…) peut conduire à des valeurs identiques. Plus
l’affection chronique est grave, plus la réponse est excessive [23, 67, 154]. Lors d’un
syndrome de Cushing « iatrogène », la cortisolémie basale est basse et la réponse à l’ACTH
dérisoire (inférieure aux stimulations minimales observées chez les chiens sains). Une valeur
post-ACTH inférieure au seuil de stimulation minimale chez le chien (100 à 200 nmol/l selon
les laboratoires) ou effondrée chez le chat est en faveur d’un syndrome de Cushing
« iatrogène ». Le seuil de positivité choisi comme seuil de réponse excessive confère au test
de stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol des qualités diagnostiques très
intéressantes chez le chien (tableau 3). Les variations modérées des estimations d’une
publication à l’autre rassemblées dans le tableau 3 dépendent des différents facteurs de
variations énumérés dans la sous-partie 2.3.2.2. et du seuil de positivité choisi et pour la
101
spécificité, du degré de gravité de l’affection des chiens composant l’échantillon de la
population témoin utilisé pour l’estimation de cette spécificité. La simplicité de réalisation de
ce test et le fait qu’il soit le seul test à permettre de diagnostiquer un syndrome de Cushing
« iatrogène » en plus des ses bonnes qualités diagnostiques en fait l’examen le plus utilisé en
première intention par de nombreux cliniciens pour le diagnostic de syndrome de Cushing
chez le chien. Cette bonne sensibilité est très intéressante pour confirmer un diagnostic de
syndrome de Cushing. Toutefois elle est loin d’être parfaite. Le manque de sensibilité peut
s’expliquer, outre les erreurs techniques possibles, par un faible degré d’hyperplasie des
surrénales dans le cas d’un syndrome de Cushing hypophysaire débutant. La moins bonne
sensibilité pour les cas d’origine surrénalienne que pour les cas d’origine hypophysaire est à
relier à la possible perte de récepteurs à l’ACTH par les cellules corticosurrénaliennes
tumorales [7, 38]. Une valeur de cortisolémie post-ACTH comprise dans l’intervalle de
référence (entre le seuil de stimulation minimale et le seuil de réponse excessive) ne permet
pas de conclure (absence de syndrome de Cushing ou « faux négatif » : syndrome de Cushing
n’ayant pas répondu à la stimulation à l’ACTH) et surtout pas d’exclure un syndrome de
Cushing. Le recours à un test plus sensible (test de freinage à la dexaméthasone à dose faible
de la sécrétion de cortisol) est alors indiqué afin de confirmer ou d’infirmer la suspicion. En
revanche, un résultat positif à ce test (valeur de cortisolémie supérieur à 500 à 700 nmol/l
selon les laboratoires), dans un contexte de suspicion clinique, permet le diagnostic de
syndrome de Cushing [7, 38]. La bonne spécificité de ce test lui confère une bonne VPP dans
le cadre d’une forte suspicion de syndrome de Cushing par le clinicien. Il est toutefois
recommandé de ne pas réaliser si possible ce test en cas d’autre affection et d’attendre la
guérison de cette affection avant de réaliser le test. Autrement, il faut garder à l’esprit la
spécificité imparfaite de ce test et la possibilité d’un « faux positif » [7, 38].
Ce test est également utilisé pour le monitoring thérapeutique d’un syndrome de
Cushing. De très nombreux protocoles thérapeutiques concernant le syndrome de Cushing
sont disponibles (traitements fondés sur différentes molécules ou traitements chirurgicaux).
Lors de traitement médical d’un syndrome de Cushing au mitotane ou au trilostane, le test de
stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol est utilisé comme test de référence du suivi
thérapeutique [38, 7] ; de nombreux protocoles de traitement sont fondés sur ses résultats. Il
témoigne de la réussite thérapeutique en évaluant les réserves de cortisol des glandes
surrénales et permet d’ajuster le traitement (augmentation ou diminution des doses prescrites,
102
de la fréquence d’administration). L’obtention d’une valeur de cortisolémie après stimulation
à l’ACTH inférieure à l’intervalle de référence est associée à une rémission clinique [7, 38].
Chez le chat, le test de stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol est moins
intéressant. Il est moins sensible que chez le chien. Seulement 30 à 50% des chats avec
syndrome de Cushing (selon les publications et l’origine du syndrome de Cushing) présentent
une cortisolémie élevée après stimulation à l’ACTH [39]. Un résultat négatif ne permet donc
pas d’exclure un syndrome de Cushing dans un contexte de suspicion clinique (VPN
moyenne) et doit inciter au recours à des tests plus sensibles. D’autre part, l’intérêt qui réside
dans le fait que ce test soit le seul test qui permet de diagnostiquer un syndrome de Cushing
« iatrogène » n’est pas un argument pour le recours à ce test dans l’espèce féline où les cas de
syndrome de Cushing « iatrogènes » sont exceptionnels [39, 24].
4.1.4.1.4. Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion
du cortisol
Le test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol utilisé
chez le chien et chez le chat est une adaptation de celui qui est utilisé chez l’Homme. Le
principe est identique mais le protocole est en revanche différent. On réalise une injection de
dexaméthasone sous sa forme de phosphate sodique à la posologie de 0,01 mg/kg par voie
intra-veineuse stricte et l’on réalise une prise de sang au moment de l’injection puis quatre
heures (prélèvement facultatif, utile pour un éventuel diagnostic étiologique chez le chien) et
huit heures après l’injection. Sur chaque prélèvement, le dosage plasmatique de cortisol est
effectué [7]. Le produit utilisé pour l’injection est peu coûteux et très disponible. Ce test
permet parfois chez le chien un diagnostic étiologique (partie 4.1.4.2.2. ci-après). En
revanche, il n’est pas rapide [7]. Chez un individu sain, la cortisolémie est effondrée (< 30 à
50 nmol/l selon les laboratoires) huit heures après injection. Chez un individu atteint de
syndrome de Cushing, quelle que soit son origine, la cortisolémie est comprise dans
l’intervalle de référence, voire supérieure à celui-ci huit heures après injection. Chez le chat,
la dose recommandée pour ce test est dix fois supérieure à celle utilisée chez le chien, soit
0,1 mg/kg, car 25% des chats sains ne présentent pas de freinage avec une dose de 0,01
mg/kg [39, 24]. Le résultat est en faveur d’un syndrome de Cushing lorsque la valeur de
cortisolémie basale est normale à élevée et que la valeur de cortisolémie huit heures après
l’injection de dexaméthasone est supérieure à 40 à 50 nmol/l selon les laboratoires [7, 38].
103
Le résultat est en défaveur d’un syndrome de Cushing lorsque la valeur de cortisolémie
basale est normale à élevée et que la valeur de cortisolémie huit heures après l’injection de
dexaméthasone est effondrée (30 à 50 nmol/l selon les laboratoires) [7, 38]. Le résultat est
ininterprétable lorsque les valeurs de cortisolémie basale et à 8 heures sont toutes les deux
inférieures à 50 nmol/l [7, 38]. Le test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la
sécrétion du cortisol, test assez spécifique et extrêmement sensible chez le chien, permet
souvent de caractériser « définitivement » l’existence ou l’absence d’un syndrome de
Cushing lorsque d’autres tests ont donné des résultats douteux (tableau 3). Toutefois, la
sensibilité n’est malgré tout pas parfaite, en particulier dans le cas de tumeurs hypophysaires.
Un certain nombre d’adénomes hypophysaires restent partiellement freinables par la
dexaméthasone. Dans les cas de tumeurs corticosurrénaliennes, pour expliquer le manque de
sensibilité possible, erreurs techniques possibles mises à part (en particulier injection d’une
dose forte au lieu d’une dose faible de dexaméthasone), certains auteurs ont évoqué la
possibilité que le prélèvement soit réalisé au moment du nadir [7, 38]. Chez l’Homme,
certaines tumeurs corticosurrénaliennes possèdent des récepteurs à glucocorticoïdes et sont
donc freinables [103]. Dans un contexte de très forte suspicion clinique, on ne peut exclure
avec certitude un syndrome de Cushing chez le chien, notamment dans le cas d’une
suspicion d’une tumeur corticosurrénalienne sécrétante, sur le seul résultat négatif obtenu à
ce test. Dans le cadre d’une très faible suspicion clinique (démarche d’exclusion), en
revanche, le résultat permet d’exclure un syndrome de Cushing (très bonne VPN). La
spécificité de ce test, moyenne à très moyenne selon les études (estimation controversée),
oblige le clinicien à ne prescrire ce test pour confirmer un syndrome de Cushing qu’en cas de
forte suspicion clinique [7].
Chez le chat, le test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du
cortisol s’il est moins sensible que chez le chien est plus sensible que le test de stimulation à
l’ACTH et il est plus spécifique que chez le chien. Chats sains et chats avec affection
chronique présentent un freinage à quatre heures et à huit heures. En cas d’absence de
freinage, cela permet de confirmer le diagnostic avec un très faible risque d’erreur (grande
confiance dans le résultat). Ces qualités en font donc le test de choix à prescrire en première
intention pour confirmer un diagnostic de syndrome de Cushing chez le chat [39, 24].
104
4.1.4.2. Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic
étiologique d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez le
chat
Comme chez l’Homme, même si certains critères épidémiologiques et cliniques
orientent vers une origine possible d’un syndrome de Cushing, ils ne permettent pas de
distinguer avec certitude les syndromes de Cushing dus à un adénome hypophysaire de ceux
dus à une tumeur surrénalienne, ou encore de distinguer une tumeur surrénalienne bénigne
d’une tumeur surrénalienne maligne. De nombreux examens complémentaires visant à
préciser l’origine d’un syndrome de Cushing sont disponibles. Ils appartiennent à deux
grandes familles : examens d’imagerie médicale (non décrits dans ce manuscrit) et tests
hormonaux.
4.1.4.2.1. Dosage plasmatique d’ACTH endogène
Le dosage d’ACTH endogène peut se faire avec la plupart des trousses de dosage
d’ACTH humaine (séquence d’ACTH canine et féline proche de celle de l’Homme). Il n’est
cependant pratiqué que dans un nombre très limité de laboratoires et l’extrême fragilité de
l’ACTH, le mode de prélèvement et les conditions d’acheminement qui en découlent (respect
de la chaîne du froid et/ou utilisation de tubes contenant de l’aprotinine) en limite l’usage en
pratique. Le principe de ce dosage est le même que chez l’Homme. Il permet de vérifier si le
syndrome de Cushing est dépendant ou non de la sécrétion d’ACTH. Les intervalles de
référence sont variables selon les laboratoires mais des valeurs comprises entre 10 et 80 pg/ml
sont rapportées chez le chien. Chez le chat, les valeurs sont comprises entre 10 et 60 pg/ml
[38, 39]. Le seuil permettant une discrimination entre origine hypophysaire et surrénalienne
est variable selon les laboratoires et la technique de dosage utilisée (10 pg/ml avec une
technique RIA et 5 ng /ml avec une technique lumino-immunométrique) [38, 118].
L’obtention d’une valeur inférieure au seuil du laboratoire est en faveur d’une origine
surrénalienne. L’obtention d’une valeur supérieure au seuil est en faveur d’une origine
hypophysaire [7, 38, 39].
105
4.1.4.2.2. Test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion
du cortisol
Chez le chien, le test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du
cortisol permet parfois un diagnostic étiologique. Contrairement aux tumeurs, les adénomes
hypophysaires responsables d’une maladie de Cushing peuvent répondre partiellement à
l’injection de dexaméthasone à dose faible (« freinage relatif » à quatre heures). Une fois le
syndrome de Cushing diagnostiqué (absence de freinage à huit heures), l’observation d’un
freinage « relatif » à quatre heures oriente vers un syndrome de Cushing d’origine
hypophysaire. Toutefois, ce freinage relatif à quatre heures ne survient que dans seulement
60% des cas de syndrome de Cushing hypophysaire [7].
4.1.4.2.3. Test de freinage à la dexaméthasone à dose forte de la sécrétion du
cortisol
L’injection intra-veineuse de dexaméthasone à dose forte (1 mg/kg) ne provoque pas
de freinage de la sécrétion du cortisol lors de syndrome de Cushing d’origine surrénalienne.
La cortisolémie à quatre heures et à huit heures est conforme à l’intervalle de référence voire
supérieure à l’intervalle de référence. En revanche, lors d’un syndrome de Cushing d’origine
hypophysaire, l’injection de dexaméthasone à dose forte provoque un freinage de la sécrétion
du cortisol dans 75% des cas. La cortisolémie est significativement diminuée quatre ou huit
heures après l’injection (valeur de cortisolémie quatre heures ou huit heures après injection
inférieure à 40-50 nmol/l ou inférieure à 50% de la valeur basale au moment de l’injection).
L’observation d’un freinage oriente donc vers un syndrome de Cushing d’origine
hypophysaire. Par contre, une absence de freinage (observée dans 25% des cas de syndrome
de Cushing d’origine hypophysaire, en particulier dans le cas de macroadénomes
hypophysaires, et dans la quasi-totalité des syndromes de Cushing d’origine surrénalienne) ne
permet pas de déterminer l’origine du syndrome de Cushing [7].
106
4.1.5. Dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes utilisés
dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le
chien et chez le chat
4.1.5.1. Incitation au dosage d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes – notion de syndrome de Cushing « atypique »
Il n’existe aucun gold standard pour le diagnostic d’un syndrome de Cushing ; aucun
test hormonal n’est parfait. Dans les différentes études menées jusqu’à la fin des années
quatre-vingt dix pour évaluer les qualités intrinsèques du test de stimulation à l’ACTH de la
sécrétion du cortisol et du test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du
cortisol dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing chez le chien, aucun cas
suspect, en particulier d’origine surrénalienne, n’a pas pu être diagnostiqué par l’un au moins
des deux tests [115, 37]. De tels cas semblent pourtant exister [100]. Dans le service de
médecine vétérinaire de l’Université de Cambridge, quelques cas de chiens n’ayant aucun
antécédent de corticothérapie et pourvus d’une forte suspicion clinique de syndrome de
Cushing n’ont pu être diagnostiqués par une démarche classique. Ces chiens ont par la suite
été traités au mitotane et ont montré une réponse clinique avec une survie de plus de deux ans
[117]. Chez l’Homme, parallèlement au cortisol, les hormones sexuelles et les précurseurs
stéroïdes peuvent être sécrétés en quantité plus ou moins importante lors d’un syndrome de
Cushing et notamment en quantité très importante dans le cas de carcinomes
corticosurrénaliens (corticosurrénalomes), ce du fait de déficits enzymatiques importants. Si
les dosages de précurseurs stéroïdes et d’hormones sexuelles ne sont pas utilisés dans la
démarche diagnostique stricto sensu d’un syndrome de Cushing chez l’Homme mais
seulement pour orienter le potentiel malin d’une tumeur corticosurrénalienne à l’origine du
syndrome de Cushing, cela incite malgré tout au dosage de ces hormones (potentiels
marqueurs biologiques) pour tenter de pallier le manque de sensibilité combinée des tests
hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic d’un syndrome de Cushing chez le chien.
Les fluctuations importantes de concentration attendues pour ces précurseurs, comparables à
celles du cortisol, conduisent à effectuer les dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans le cadre d’un test classique de stimulation à l’ACTH. Compte tenu de la
linéarité de production du cortisol, il est attendu que l’injection d’ACTH stimule la sécrétion
des précurseurs en parallèle de celle du cortisol.
107
Un faible nombre de cas de syndrome de Cushing dont le diagnostic biologique repose
sur le dosage plasmatique d’hormones sexuelles ou de précurseurs stéroïdes avant et après
stimulation à l’ACTH sont décrits chez le chien à partir de la fin des années quatre-vingt-dix
[100, 117, 143, 11, 10]. Tous ces chiens présentent des signes cliniques et paracliniques
évocateurs d’un syndrome de Cushing, une réponse négative au test de stimulation à l’ACTH
(cortisolémie inférieure ou conforme à l’intervalle de référence) et des réponses de freinage
univoques (schéma de freinage net) ou ininterprétables (cortisolémie basse tout le long du
freinage). Plusieurs auteurs parlent de syndrome de Cushing « atypique » pour désigner ces
cas pour lesquels, malgré des éléments épidémiologiques, cliniques et paracliniques fortement
évocateurs de syndrome de Cushing et une absence de corticothérapie récente avérée, le
diagnostic n’est confirmé par aucun des deux tests classiquement utilisés (test de stimulation à
l’ACTH de la sécrétion du cortisol et test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la
sécrétion du cortisol) mais par une élévation de concentration plasmatique en hormone
sexuelle et/ou en précurseurs stéroïdes [95]. Les données relatives au diagnostic et au
traitement des cas de syndrome de Cushing « atypiques » décrits chez le chien dans la
littérature sont rassemblées dans les tableaux 4 et 5. Le principal précurseur sur lequel s’est
porté un intérêt est la 17-OHP qui a permis de conforter le diagnostic de treize des quatorze
cas « atypiques » décrits [100, 117, 143, 11]. Les hormones sexuelles et d’autres de leurs
précurseurs que la 17-OHP ont également été dosés chez deux de ces chiens et des élévations
de concentration plasmatique de ces hormones (androstènedione, progestérone, œstradiol,
testostérone, ou DHEAS) ont permis de conforter le diagnostic de syndrome de Cushing chez
ces chiens [143]. Enfin, pour l’un des quatorze chiens, c’est le dosage de corticostérone qui a
permis de conforter le diagnostic [10]. Chez ce chien, l’existence de signes évocateurs d’une
sécrétion excessive en glucocorticoïdes en association avec des signes évocateurs d’une
sécrétion en excès de minéralocorticoïdes et la mise en évidence effective d’une sécrétion
excessive d’aldostérone a incité plus particulièrement au dosage de corticostérone, hormone
dotée d’une activité glucocorticoïde et également précurseur de l’aldostérone.
108
Tableau 4 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement des cas de syndrome
de Cushing "atypiques" décrits chez le chien
109
Dosages effectués au Cambridge Specialist Laboratories : a : Norman et al., 1999 [99] et b : Ristic et al., 2002 [116]
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Universitée de Davis, Californie : c : Benitah et al., 2005 [11]
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee : d : Syme et al., 2001 [142]
Dosages effectués dans le service d’endocrinologie de l’Université du Michigan, East Lansing : e : Berhend et al., 2005 [10]
* freinage à dose forte (0.1 mg/kg)
ND : dosage non effectué NC : donnée non communiquée
Tableau 5 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP (en nmol/l)
obtenues pour les cas de syndrome de Cushing « atypiques » décrits chez le chien
Valeur de concentration
plasmatique post-ACTH
en 17-OHP
(nmol/l)
Chien 1a
Choix du seuil de
positivité
Seuil
(nmol/l)
19,6
> intervalle de référence
Chien 2a
22
(12 chiens sains stérilisés)
6
1
Chien 3b
9,2 – 13,3
Chien 4b
(intervalle de valeurs obtenu
à partir des valeurs obtenues
chez les quatre chiens)
Chien 5b
> intervalle de référence
(12 chiens sains stérilisés)1
4
Chien 6b
Chien 7b
Chien 8b
4,6 – 12,4
(intervalle de valeurs obtenu
à partir des valeurs obtenues
chez les trois chiens)
Chien 9b
Chien 10c
Chien 11c
Chien 12
Chien 134
12,1
19,4
10,3
> intervalle de référence
selon sexe et stérilisation
(53 chiens sains)9
6,1
49,7
10,3
4,5
> intervalle de référence
selon sexe et stérilisation
(32 chiens sains)4
3,6
Dosages effectués au Cambridge Specialist Laboratories : a : Norman et al., 1999 [100] b : Ristic et al., 2002 [117] 1 : Curtis et al., 1996
[27]
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Universitée de Davis, Californie : c : Benitah et al., 2005 [11] 9 : Benitah et al.,
2005 [11]
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee : d : Syme et al. 2001 [143] 4 : Schmeitzel et Lothrop,
1995 [129]
110
Les intervalles de référence pris en compte pour interpréter ces dosages sont pour les
cas rapportés par Norman et al. (1999) puis par Ristic et al. (2002) des valeurs obtenues dans
le même laboratoire, le Cambridge specialist laboratories, chez neuf chiens sains (quatre
femelles et cinq mâles, tous stérilisés) d’après l’étude de Curtis et al. (1996) [27, 100, 117].
Pour les cas rapportés par Syme et al. (2001), les intervalles de référence pris en compte ont
été établis dans le même laboratoire, le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du
Tennessee, par Schmeitzel et al. (1995), à partir de trente-deux chiens sains (quatorze
femelles dont neuf stérilisées et dix-huit mâles dont huit castrés) [129, 143]. Pour le cas
rapporté par Berhend et al. en 2005, les intervalles de référence pris en compte dérivent des
valeurs obtenues par cette équipe chez six chiens sains [11]. Le peu de données concernant les
intervalles de référence pris en compte invite à la plus grande prudence pour l’interprétation
de ces résultats. Une réponse clinique (associée ou non à une réponse biologique) à un
traitement mis en place (traitement médical au mitotane ou au trilostane ou traitement
chirurgical par surrénalectomie) et/ou une analyse histologique de la lésion à l’origine du
syndrome de Cushing permettent d’établir un diagnostic de certitude chez douze chiens. En
revanche, pour deux des cas (chien 9 et 11 du tableau 4) que nous avons malgré tout présenté
comme des cas de syndrome de Cushing « atypique », aucun traitement ni analyse
histologique post-mortem ne permettent de confirmer le diagnostic et ils ne peuvent donc être
considérés avec certitude comme étant des cas de syndrome de Cushing « atypiques ».
D’autre part, l’un des cas décrits par Syme et al. (2001) (chien 13 du tableau 4) ne peut pas
non plus être considéré comme étant un cas « atypique » au sens strict, le test de freinage à la
dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol n’ayant pas été réalisé chez ce chien.
En revanche, il s’agit bien d’un syndrome de Cushing dans ce cas confirmé par la réponse
clinique et biologique à une surrénalectomie et par l’analyse histologique d’un carcinome
corticosurrénalien [143]. Chez ce chien, le dosage plasmatique d’hormones sexuelles et de
précurseurs avant et après stimulation à l’ACTH a simplement pallié le manque de sensibilité
du test de stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol. Pour la majorité de ces cas de
syndrome de Cushing « atypiques », des examens d’imagerie médicale (examen
échographique abdominal), des tests hormonaux (dosage d’ACTH endogène, test de freinage
à la dexaméthasone à dose forte de la sécrétion du cortisol), ou l’examen de lésions postmortem, ont permis d’établir un diagnostic étiologique du syndrome de Cushing. Il s’agit pour
la plupart des chiens d’un syndrome de Cushing d’origine surrénalienne. L’analyse
histologique des tumeurs, quand elle a été effectuée, n’a mis en évidence que des carcinomes
corticosurrénaliens. De manière plus surprenante, trois cas de syndrome de Cushing
111
« atypique » d’origine hypophysaire (chiens 3, 4 et 5 du tableau 4) sont rapportés par Ristic
et al. (2002) [117]. En effet, compte tenu de la linéarité attendue de la production du cortisol
dans les cas de syndrome de Cushing hypophysaire, il est plus étonnant de mettre en évidence
une augmentation de concentration plasmatique post-ACTH d’un précurseur sans
augmentation de la concentration plasmatique du cortisol. Parmi les explications
envisageables, il est possible que le seuil pris en compte pour le dosage de 17-OHP ait
conféré une meilleure sensibilité à ce dosage que celle du dosage de cortisol. Dans cette étude
de Ristic et al. (2002), les concentrations plasmatiques post-ACTH en 17-OHP sont
supérieures à l’intervalle de référence pris en compte chez les septs chiens suspects de
syndrome de Cushing « atypique ». Elles sont également supérieures à l’intervalle de
référence chez les dix-sept chiens de l’étude chez qui le diagnostic est au moins confirmé par
une absence de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol (deux
chiens avec syndrome de Cushing d’origine surrénalienne et quinze chiens avec syndrome de
Cushing d’origine hypophysaire dont six pour lesquels la cortisolémie post-ACTH est
conforme à l’intervalle de référence) [117]. Cette étude de Ristic et al. (2002) laissant
présager d’une meilleure sensibilité, dans une démarche diagnostique de syndrome de
Cushing, du dosage plasmatique post-ACTH de 17-OHP (égale à 100% dans cette étude pour
le seuil diagnostic pris en compte) que celui du dosage plasmatique post-ACTH du cortisol, a
incité à évaluer l’intérêt de ce test en routine [117]. Suite à la description par Syme et al.
(2001) des deux cas présentés dans le tableau 4, Frank et al. ont publié une étude en 2001,
dans laquelle la concentration plasmatique post-ACTH d’au moins une hormone sexuelle
(testostérone, œstradiol) ou un précurseur (androstènedione, progestérone, 17-OHP, DHEAS)
est supérieure à l’intervalle de référence chez onze chiens atteints de syndrome de Cushing
confirmé par un résultat positif au test de stimulation à l’ACTH de la sécrétion de cortisol,
suscitant également un intérêt pour le dosage de ces hormones en routine [51]. Outre le peu
de données concernant les intervalles de référence pour ces dosages rendant leur interprétation
délicate, la spécificité de ces dosages dans une démarche de confirmation de syndrome de
Cushing, pour le seuil diagnostique pris en compte, non évaluée jusqu’ici, nécessite alors
d’être évaluée pour juger véritablement de leur potentiel intérêt diagnostique. Dans une
démarche de confirmation diagnostique où la conséquence la plus péjorative en cas d’erreur
serait l’obtention d’un « faux positif » conduisant à la mise en place à tort d’un traitement non
dénué de risques, un test ne peut être prescrit que s’il est suffisamment spécifique.
112
Dans l’espèce féline où les tests classiquement utilisés sont moins sensibles que chez
le chien, le dosage plasmatique d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes, en
particulier le dosage plasmatique de progestérone, a également permis de conforter un
diagnostic de syndrome de Cushing pour quelques cas [39, 110, 15, 122, 29, 16]. Les données
relatives au diagnostic et au traitement des six cas de syndrome de Cushing « atypiques »
conforté par un dosage plasmatique de progestérone décrits chez le chat sont rassemblées
dans les tableaux 6 et 7. Les six chats présentent tous des signes cliniques et anomalies
paracliniques très évocateurs d’un syndrome de Cushing (existence d’un diabète sucré et
signes cutanés pour les six chats, complications cardio-vasculaires associées pour deux
d’entre eux et mise en évidence d’une masse surrénalienne par examen échographique
abdominal chez tous les chats). Pour deux des chats (chats 5a et 6a du tableau 6) qui
présentent
également
des
signes
cliniques
et
biologiques
compatibles
avec
un
hyperaldostéronisme primaire (hypertension artérielle, hypokaliémie, alcalose, faiblesse), une
sécrétion excessive concomitante d’aldostérone est mise en évidence [29, 16]. Pour ces deux
chats,
cette
sécrétion
mixte
évoque
en
premier
lieu
une
tumeur
polyclonale,
minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes étant généralement produits par des cellules
différentes, bien que progestérone et aldostérone puissent aussi être sécrétées par des cellules
de la zone glomérulée, la progestérone étant un précurseur de l’aldostérone. Enfin, pour l’un
des chats (chat 4a du tableau 6), une sécrétion légèrement excessive de testostérone est mise
en évidence permettant plus probablement d’expliquer l’agressivité de ce chat que les
potentiels effets androgéniques de l’excès de progestérone concomitant [132]. Une réponse
clinique (associée ou non à une réponse biologique) à un traitement mis en place (traitement
médical à l’aminogluthétimide ou traitement chirurgical par surrénalectomie) et/ou une
analyse histologique de la lésion à l’origine du syndrome de Cushing permettent d’établir un
diagnostic de certitude chez tous les chats à l’exception du cas décrit par Briscoe et al. (chat
6a du tableau 6) [39, 110, 15, 122, 29, 16]. Pour ces cinq chats, l’analyse histologique met en
évidence un carcinome corticosurrénalien. L’hypothèse d’un accident thrombo-embolique est
avancée par de Clue et al. (2005) pour expliquer le décès brutal du chat après surrénalectomie
(chat 5a du tableau 6) [16]. Ce faible nombre de cas décrits est non négligeable en regard du
faible nombre de cas de syndrome de Cushing décrits dans cette espèce. Ce fait, ajouté aux
qualités intrinsèques très moyennes des tests classiques, confère un intérêt particulier au
dosage plasmatique de progestérone dans la démarche diagnostique d’un syndrome de
Cushing chez le chat.
113
Tableau 6 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement des cas de syndrome de Cushing
"atypiques" décrits chez le chat
114
1a : Feldman et al., 2004 [39], mâle castré de 9 ans
4a : Rossmeisl et al., 2000 [122], mâle castré de 7 ans
ND : Hormone non dosée
2a : Quante et al., 2009 [110], mâle castré de 8 ans
5a : de Clue et al., 2005 [29], mâle castré de 12 ans
NC : donnée non communiquée
[intervalle de référence]
3a : Boord et Griffin, 1999 [15], mâle castré de 7 ans
6a : Briscoe et al., 2009 [16], femelle stérilisée de 14 ans
Tableau 7 : Valeurs de progestéronémie basale et post-ACTH (en ng/ml) obtenues pour les
cas de syndrome de Cushing « atypiques » décrits chez le chat
1a : Feldman et al., 2004 [39], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université de Davis
2a : Quante et al., 2009 [110], dosage réalisé au Cambridge Specialist Laboratories
3a : Boord et Griffin, 1999 [15], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee,
*intervalle de référence établi chez un chat sain mâle castré
4a : Rossmeisl et al., 2000 [122], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee,
**intervalle de référence établi à partir d’un pool de 8 chats sains
5a : de Clue et al., 2005 [29], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee
6a : Briscoe et al., 2009 [16]
ND : dosage non effectué
[intervalle de référence]
115
4.1.5.2. Disponibilité et interprétation des dosages validés d’hormones
sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche
diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le chien et chez le
chat
• Chez le chien :
Actuellement le nombre de laboratoires ayant validé des dosages de précurseurs
stéroïdes et d’hormones sexuelles dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing chez
le chien et les proposant au grand public est très restreint. Ces laboratoires doivent pouvoir
effectuer des dosages par technique RIA. Le laboratoire qui propose au moment de l’écriture
de ce manuscrit le plus large panel de dosages plasmatiques d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes avant et après stimulation à l’ACTH chez le chien est le laboratoire
d’endocrinologie de l’Université du Tennessee. Le panel de dosages disponibles comprend le
cortisol, l’aldostérone, la progestérone, la 17-OHP, l’androstènedione, la testostérone et
l’œstradiol. Le dosage de DHEAS n’est actuellement plus disponible [101, 102, 50]. Le
laboratoire d’endocrinologie de l’Université de Cambridge propose uniquement le dosage
plasmatique de 17-OHP avant et après stimulation à l’ACTH. En France, un seul laboratoire
d’endocrinologie vétérinaire, le LDHVET de Nantes, propose les dosages plasmatiques de
17-OHP et d’androstènedione avant et après stimulation à l’ACTH chez le chien. Les sites
web correspondant à ces laboratoires sont indiqués en annexe 2 de ce manuscrit. La
validation de ces dosages s’est faite au travers de quelques rares études menées au cours des
dix dernières années dans le but d’une part d’étoffer le peu de données concernant les
intervalles de référence des concentrations plasmatiques en hormones sexuelles et précurseurs
stéroïdes (variations physiologiques possibles liées à l’âge, au sexe et à la stérilisation, ou
encore à la race) et d’autre part d’évaluer les qualités intrinsèques (en particulier la
spécificité) des dosages de ces hormones dans le cadre d’une suspicion de syndrome de
Cushing [50, 51, 8, 11, 22, 64, 95, 136]. Les dosages des deux précurseurs immédiats du
cortisol (le 11-désoxycortisol et le 21-désoxycortisol) et de la 17-hydroxyprégnènolone,
précurseur immédiat de la 17-OHP, qui ne sont actuellement pas disponibles ont également
suscité l’intérêt d’une équipe de l’université de Zürich [136, 137]. Le dosage de la
corticostérone non disponible a également suscité l’intérêt d’une équipe de l’Université
d’Auburn aux Etats-Unis, suite à la description d’un cas de syndrome de Cushing « atypique »
116
avec sécrétion en excès de corticostérone chez un chien [8, 10]. Le protocole utilisé pour le
test de stimulation à l’ACTH pour ces dosages est semblable à celui utilisé pour le cortisol
dans tous les laboratoires malgré de petites variations concernant la dose injectée, la voie
d’injection et le temps des prélèvements (tableau 8). Dans le cadre d’une étude publiée en
2004 menée par Frank et al. de l’Université du Tennessee, les concentrations plasmatiques de
cortisol, d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes ont été évaluées chez des chiens
sains 30 minutes, 60 minutes et 90 minutes après stimulation avec deux doses différentes
d’ACTH synthétique (cosyntropine), 5 µg/kg ou 250 µg/chien, afin de déterminer quelle dose
administrer et à quel moment réaliser le prélèvement pour obtenir l’effet de stimulation
maximale de production hormonale. L’effet de stimulation maximale de la production
hormonale a été obtenu avec un prélèvement une heure après une injection intra-veineuse de
5 µg/kg de cosyntropin [45]. C’est le protocole utilisé pour l’établissement des intervalles de
référence publiés par Frank et al. en 2003 et en vigueur à l’heure de l’écriture de ce manuscrit
pour les dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes après stimulation à l’ACTH
dans le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee mais il est susceptible de
changer tout comme les intervalles de référence qui sont réévalués et complétés et il est donc
nécessaire de se renseigner auprès du laboratoire pour connaître le protocole en vigueur si
l’on souhaite réaliser ces dosages [50]. Les hormones sexuelles et les précurseurs d’hormones
stéroïdes sont comme le cortisol des hormones assez stables qui supportent bien les envois
postaux sans précaution particulière. Les prélèvements peuvent être conservés au moins un
mois à –20° ou –70°C. Les dosages sont effectués à partir de trousses de dosage humaines
(molécules suffisamment semblables entre chiens et Homme). Les caractéristiques
analytiques des dosages validés et utilisés dans les différents laboratoires sont convenables.
La précision de ces dosages est conforme aux résultats habituellement obtenus avec les
techniques de dosage radioimmunologique, à savoir des variations intra- et inter-essais de
l’ordre de 10%. Le problème principal de ces dosages tient au manque possible de spécificité
analytique et à la possible surestimation des valeurs obtenues de concentration plasmatique
pour certains précurseurs dans la mesure où il n’y a pas d’étape de séparation
chromatographique préalable.
Au travers des rares études menées, l’évaluation des concentrations plasmatiques en
hormones sexuelles et précurseurs stéroïdes sur un plus grand nombre de chiens sains de race,
d’âge et de sexe différents a permis de mettre en évidence des variations physiologiques à
prendre en compte pour l’interprétation des résultats de ces dosages. Si aucune influence de
l’âge n’a pu être mise en évidence, des variations significatives liées à la race du chien ont été
117
Tableau 8 : Protocoles et kits de dosages utilisés pour les dosages d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing chez le chien
dans les différentes publications
Publication
1
2
3
4
Protocole :
• Produit
• Dose et voie d’injection
• Temps de prélèvement
• Synacthène®
• 0,25 mg IV
• T0 et T0 + 1 heure
• Synacthène®
• 0,25 mg IV Si > 5kg
0,125 mg IV si < 5kg
• T0 et T0 + 30 min
• Cortrosyn®
• 0,5 UI/kg IV
• T0 et T0 + 1 heure
5
Kit de dosage
Kit de dosage RIA pour 17-OHP, SCL Bioscience Services
Coat-A-Count 17-OHP, Diagnostic Products Corp.
[ 125I] 17-OHP, Radioassay Systems Laboratories.
[ 125I] Progesterone, Radioassay Systems Laboratories.
[ 125I] Androstenedione, Radioassay Systems Laboratories.
[ 125I] DHEAS, Radioassay Systems Laboratories.
[ 125I] Testosterone, Radioassay Systems Laboratories.
[ 125I] Estradiol 17-beta, Radioassay Systems Laboratories.
6
• Cortrosyn®
• 5 µg/kg IM
• T0 et T0 + 1 heure
7
• Cortrosyn®
• 0,25 mg IM
• T0 et T0 + 1heure
8
• Cortrosyn
• 5 µg/kg IM
• T0 et T0 + 1 heure
17-OHP [ 125I] RIA, Diagnostic Products Corp.
9
• Cortrosyn®
• 0,25 mg IM
• T0 et T0 + 1 heure
10
• Cortrosyn®
• 5 µg/kg IV
• T0 et T0 + 1 heure
17-OHP assay (coated tube), Diagnostic system.
Coat-A-Count rat Corticosterone assay, Diagnostic Products Corp.
11
• Synacthène®
• 0,25 mg IM
• T0 et T0 + 1 heure
Kit de dosage RIA pour 17-OHP, 17-hydroxyprégnènolone,
21-désoxycortisol, 11-désoxycortisol, dosage effectué après une
séparation préalable par chromatographie sur micro-colonne
(Célite).
17-OHP [ 125I] RIA, ICN Pharmaceuticals, Inc.
Progestérone [ 125I] RIA, Diagnostic Products Corp.
Androstenedione [ 125I] RIA, ICN Pharmaceuticals, Inc.
Testostérone [ 125I TIA, Diagnostic Products Corp.
Estradiol 17-beta [ 125I] RIA, ICN Pharmaceuticals, Inc.
Dosages effectués au Cambridge Specialist Laboratories : 1 : Curtis et al., 1996 [27], 2 : Ristic et al., 2002 [117], 3 : Chapman et al.,
2003 [22]
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee, Knoxville : 4 : Schmeitzel et Lothrop, 1995 [129]
5 : Frank et al., 2001 [51] 6 : Frank et al., 2003 [50] 7 : Hill et al., 2005 [64], 8 : Monroe et al., 2012 [95]
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Université de Californie, Davis : 9 : Benitah et al., 2005 [11]
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Université d’Auburn : 10 : Berhend et al., 2005 [8]
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’institut de pharmacologie d’Heidelberg, Allemagne : 11 : Sieber et al., 2008
[136]
IM : intra-musculaire IV : intra-veineuse T0 : prélèvement basal
118
mises en évidence par des dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Université
du Tennessee [48]. La production de 17-OHP en particulier semble naturellement plus élevée
chez les chiens de race nordique (Loulous de Poméranie et autres Spitz par exemple) [48].
Ceci invite à la prudence pour l’interprétation des résultats chez certaines races dans la
mesure où les laboratoires ne proposent pas des normes par races, notamment pour ces races
nordiques. Ce problème est toutefois minoré par le fait que ces races en particulier ne sont pas
des races prédisposées au syndrome de Cushing. Des différences significatives liées au sexe et
à la stérilisation ont également été mises en évidence. La composition des échantillons de
population ayant permis d’évaluer les variations physiologiques liées au sexe et à la
stérilisation dans les différentes études est indiquée dans le tableau 9. Les résultats
concernant les valeurs de 17-OHP ne concordent pas tous d’une étude à l’autre mais, hormis
dans l’étude de Berhend et al. (2005) dans laquelle les différents échantillons de population
étaient de taille trop petite pour mettre en évidence des différence significatives et dans
l’étude de Chapman et al. (2003) (population constituée de 46 chiens sains dont la moitié sont
des mâles et l’autre moitié des femelles, un tiers des mâles et un tiers des femelles étant non
stérilisés), des différence significatives selon le sexe et la stérilisation ont été mises en
évidence pour les valeurs de concentration plasmatique basale et post-ACTH en 17-OHP dans
toutes les autres études [22, 8, 11, 50, 95]. L’absence de différence significative pour les
résultats de concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP entre femelles stérilisées et
femelles non stérilisées dans l’étude de Chapman et al. (2003) n’est pas un fait inattendu [22].
Chez l’Homme, si la concentration plasmatique basale en 17-OHP est plus élevée chez la
femme pubère que chez la femme non pubère, en revanche, la concentration post-ACTH est
similaire que la femme soit pubère ou pré-pubère [34]. Pour les valeurs de concentration
plasmatique basale, le résultat est par contre plus inattendu. En effet, les chiennes en
métœstrus ont des concentrations plasmatiques basales plus élevées en progestérone mais
également en 17-OHP [17]. Il a effectivement été montré chez des chiennes saines en
métœstrus que la concentration en 17-OHP était corrélée de manière étroite avec la
concentration en progestérone (p < 0,001) [17, 138]. Il est vrai que pour les chiennes non
stérilisées de l’étude de Chapman et al. (2003), le stade du cycle sexuel n’est pas pris en
compte et il est possible que ces chiennes aient été en anœstrus au moment du dosage [22].
Toutefois, les études qui ont suivi, aussi surprenant que cela puisse paraître, montrent des
différences significatives de concentration plasmatique basale mais aussi post-ACTH pour la
17-OHP, la progestérone, entre chiennes stérilisées et chiennes non stérilisées même en
anœstrus [11, 50, 95]. L’origine de ces différences de concentration plasmatique post-ACTH
119
Tableau 9 : Composition selon le sexe et la stérilisation des échantillons de population
utilisés pour l’établissement des intervalles de référence des dosages plasmatiques pré- et
post-ACTH d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez le chien
Publication
1
Nombre de
chiens sains
32
Nombre de chiens non
stérilisés
Nombre de chiens stérilisés
Femelles
Mâles
Femelles
Mâles
5
10
9
8
2
3
19
46 chiens avec moitié de mâles et moitié de femelles, dont un tiers
sont entiers et deux tiers sont stérilisés
4
9
0
0
4
5
100
20
(en anœstrus)
20
30
30
9
53
10
12
15
16
10
16
0
1
12
3
11
19
5
5
4
5
5
6
7
8
Dosages réalisés au Cambridge Specialist Laboratories : 1 : Curtis et al., 1996 [27] 2 : Ristic et al., 2002 [117] 3 : Chapman et al., 2003
[22]
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee, Knoxville : 4 : Schmeitzel et Lothrop, 1995 [129]
5 : Frank et al., 2001 [51] 6 : Frank et al., 2003 [50] 7 : Hill et al., 2005 [64], 8 : Monroe et al., 2012 [95]
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’Université de Californie, Davis : 9 : Benitah et al., 2005 [11]
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’Université d’Auburn : 10 : Berhend et al., 2005 [8]
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’institut de pharmacologie d’Heidelberg, Allemagne : 11 : Sieber et al., 2008
[136]
120
en 17-OHP et progestérone est probablement liée à une sécrétion de ces hormones par les
gonades [95]. Dans l’étude de Benitah et al. publiée en 2005 (53 chiens sains), les valeurs de
concentration plasmatique basales et post-ACTH en 17-OHP sont significativement plus
élevées chez les femelles non stérilisées en anœstrus que chez les femelles stérilisées
(p = 0.03) et significativement plus basses chez les femelles stérilisées que chez les mâles
castrés (p < 0.001) [11]. Dans l’étude de Frank et al. publiée en 2003 (100 chiens sains), les
concentrations plasmatiques basales et post-ACTH en 17-OHP sont significativement plus
élevées chez les mâles non castrés que chez les mâles castrés et significativement plus élevées
chez les femelles non stérilisées que chez les femelles stérilisées [50]. Dans l’étude de
Monroe et al. publiée en 2012 (29 chiens sains), les valeurs de concentration plasmatique
basale et post-ACTH en 17-OHP sont significativement plus élevées chez les animaux non
stérilisés également [95]. Concernant les concentrations plasmatiques en hormones sexuelles
(œstradiol, testostérone) et autres précurseurs que la 17-OHP (progestérone, androstènedione,
DHEAS), de manière non surprenante, des différences significatives de valeurs selon le sexe
et le statut de stérilisation sont également mises en évidence au travers de ces différentes
études [50, 95]. Mis à part pour l’œstradiol, il apparaît que les concentrations plasmatiques
des autres hormones sexuelles et précurseurs sont plus élevées chez les chiens non stérilisés
que chez les chiens stérilisés. Ainsi, les valeurs de progestéronémie basale et post-ACTH sont
plus élevées chez les femelles non stérilisées (même en anœstrus) que chez les femelles
stérilisées et chez les mâles et les valeurs de concentrations plasmatiques basales et postACTH en DHEAS, androstènedione et testostérone sont significativement plus élevées chez
les mâles non castrés que chez les mâles castrés et chez les femelles [50]. Les valeurs
d’œstradiolémie ne sont en revanche pas significativement différentes d’un groupe à l’autre et
sont extrêmement variables chez un même individu d’un prélèvement à un autre, d’un jour à
l’autre [49, 50]. Ceci n’est pas surprenant puisque la production d’œstradiol, quels que soient
le sexe et le statut de stérilisation (pourvu que la femelle non stérilisée soit en anœstrus),
provient essentiellement de l’aromatisation de l’androstènedione et de la testostérone dans les
tissus périphériques [50, 99]. S’il n’y a pas de consensus sur l’influence du sexe et du statut
de stérilisation, il se dégage de ces données parcellaires la nécessité d’établir des valeurs de
référence selon le sexe et le statut de stérilisation pour les dosages pré- et post-ACTH de 17OHP, de progestérone, d’androstènedione, de testostérone et de DHEAS. Les intervalles de
référence publiés pour les dosages proposés par le LDHVET de Nantes et le laboratoire
d’endocrinologie de l’Université du Tennessee sont présentés dans les tableaux 10, 11 et 12 à
titre d’illustration.
121
Tableau 10 : Intervalles de référence (< 95ème percentile, en nmol/l) établis par le LDHVET
de Nantes pour le dosage plasmatique basal et post-ACTH de 17-OHP et d’androstènedione
d’après Siliart et al. (2000) pour la 17-OHP et d’après Ledoux (2002) pour l’androstènedione
[138, 77]
Concentration plasmatique
Hormone
sains
17-OHP
(nmol/l)
Population de chiens
86 chiens sains
(entre 1 et 14 ans)
43 mâles et 43 femelles
basale
post-ACTH
<4
< 11
Femelles
< 2,5
Mâle
< 6,5
Androstènedione Femelle stérilisée
Mâle castré
<5
< 12
<1
122
Tableau 11 : Intervalles de référence (médiane (5ème – 95ème percentile) en ng/ml et en
nmol/l) établis par le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee pour le
dosage plasmatique basal et post-ACTH d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
chez les chiens non stérilisés d’après Frank et al. (2003) [50]
Concentration plasmatique chez les femelles non stérilisées n = 17
basale
post-ACTH
Hormone
en ng/ml
en nmol/l
en ng/ml
en nmol/l
Androstènedione
3,2
(1,9 – 11,9)
11,2 (6,6 – 41,5)
14,2 (3,8 – 42,1)
49,6 (13,3 – 147)
DHEAS
4,7
(2,5 – 15,9)
16,3 (6,8 – 43,2)
5,7
19,8 (10,3 – 50,5)
Progestérone
0,21
(0,01 – 0,65)
0,67 (0,03 – 2,1)
1,7 (0,3 – 3,7)
5,4
(0,95 – 11,8)
17-OHP
0,3
(0,05 – 0,6)
0,9
2,3 (0,7 – 4,2)
7,0
(2,1 – 12,7)
Œstradiol
(pg/ml ou pmol/l)
47,6
(31,5 – 69,0)
174,7 (116 – 253)
48,0 (31,8 – 63,9)
176,2 (117 – 235)
Testostérone
0,04
(0,01 – 0,3)
0,14
0,06 (0,03 – 0,4)
0,21
(0,15 – 1,82)
(0,03 – 1,1)
(3,8 – 18,6)
(0,1 – 1,4)
Concentration plasmatique chez les mâles non castrés n = 20
Hormone
basale
en ng/ml
post-ACTH
en nmol/l
en ng/ml
en nmol/l
Androstènedione
24,5 (2,7 – 48,8)
85,6 (9,4 – 170)
34,2 (6,8 – 85,7)
119 (23,7 – 299)
DHEAS
10,2 (5,2 – 30,5)
35,4 (14,1 – 82,3)
11,5 (6,6 – 39)
39,9 (17,9 – 106)
Progestérone
0,1
(0,02 – 0,5)
0,3 (0,06 – 1,6)
1,0
(0,7 – 1,8)
3,2 (2,2 – 5,7)
17-OHP
0,3
(0,06 – 0,8)
0,9 (0,18 – 2,4)
1,6
(0,8 – 2,9)
4,8 (2,4 – 8,8)
Œstradiol
(pg/ml ou pmol/l)
50,3 (33,6 – 66,6)
184,7 (123 – 244)
48,7 (30,0 – 63,5)
179 (110 – 233)
Testostérone
2,8
9,7 (0,03 – 144)
2,8
9,7 (0,69 – 77)
(0,01 – 41,5)
(0,2 – 22,1)
123
Tableau 12 : Intervalles de référence (médiane (5ème – 95ème percentile) en ng/ml et en
nmol/l) établis par le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee pour le
dosage plasmatique basal et post-ACTH d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
chez les chiens stérilisés d’après Frank et al. (2003) [50]
Concentration plasmatique chez les mâles castrés n = 30
basale
post-ACTH
Hormone
en ng/ml
en nmol/l
en ng/ml
en nmol/l
Androstènedione
2,2
(0,7 – 10,4)
7,7 (2,4 – 36,3)
14,1 (5,9 – 72,2)
49,2 (20,6 – 252)
DHEAS
4,6
(3,5 – 15,3)
16,0 (9,5 – 41,5)
7,5
(2,3 – 56,8)
26,0 (6,2 – 154)
Progestérone
0,04 (0 – 0,3)
0,13 (0 – 0,95)
1,0
(0,3 – 1,9)
3,18 (0,95 – 6,0)
17-OHP
0,08 (0,03 – 0,3)
0,24 (0,1 – 0,9)
1,1
(0,3 – 2,8)
3,33
Œstradiol
(pg/ml ou pmol/l)
47,4 (27,7 – 65,1)
174,0 (102 – 239)
45,4 (26,8 – 69,4)
166,7 (98,3 – 255)
Testostérone
0,04 (0,01 – 0,1)
0,14
0,05
0,17
(0,03 – 0,35)
(0,02 – 0,7)
(0,95 – 8,9)
(0,07 – 2,4)
Concentration plasmatique chez les femelles stérilisées n = 30
Hormone
basale
en ng/ml
post-ACTH
en nmol/l
Androstènedione
2,45 (0,7 – 5,3)
8,6
DHEAS
4,5 (1,8 – 14,1)
Progestérone
en nmol/l
12,4 (5,5 – 33,4)
43,3 (19,2 – 117)
15,6 (4,9 – 38,3)
8,3
(2,3 – 22,4)
28,8 (6,2 – 60,8)
0,04 (0,01 – 0,14)
0,13 (0,32 – 0,45)
0,8
(0,3 – 1,3)
2,5
(0,95 – 4,13)
17-OHP
0,1
0,3
0,9
(0,5 – 1,6)
2,7
(1,5 – 4,8)
Œstradiol
(pg/ml ou pmol/l)
45,5 (32,9 – 68,7)
167,0 (120 – 253)
45,4 (27,9 – 67,1)
166,7 (102 – 246)
Testostérone
0,05 (0,01 – 0,07)
0,17 (0,03 – 0,24)
0,05 (0,02 – 0,1)
0,17 (0,07 – 0,35)
(0,03 – 0,4)
(2,44 – 18,5)
en ng/ml
(0,1 – 1,21)
124
Nous rappelons que ces valeurs sont susceptibles d’être modifiées par les laboratoires et ne
doivent donc être utilisées même pour l’interprétation d’un dosage qui serait réalisé dans un
de ces laboratoires.
Au travers des différentes études, l’intérêt de la stimulation à l’ACTH n’est pas avéré
pour les hormones sexuelles. Si la progestérone, la 17-OHP et l’androstènedione répondent à
une stimulation à l’ACTH, en revanche, en situation physiologique du moins, l’œstradiol ne
répond pas et la réponse en testostérone est très faible [49, 50]. Ce fait n’est pas inattendu et
reflète la faible part de production en hormones sexuelles par les corticosurrénales, ces
hormones étant principalement produites par les gonades et dans les tissus périphériques [50].
L’estimation des qualités intrinsèques des dosages plasmatiques pré- et post-ACTH
d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans une démarche diagnostique de
syndrome de Cushing dans les différentes études prospectives menées dans ce but a nécessité
la constitution d’un échantillon de population « malade » avec des chiens souffrant d’un
syndrome de Cushing et d’un échantillon de population témoin ou « non malade » avec des
chiens non atteints de syndrome de Cushing [8, 22, 136, 64, 95, 11]. Le choix des populations
comparées dans chacune de ces études est guidé par la volonté d’obtenir une estimation la
plus proche possible des qualités intrinsèques attendues dans les conditions dans lesquelles
ces dosages sont destinés à être utilisés. Le choix des critères d’inclusion dans chacune des
populations « malade » et « non malade » est guidé par la volonté de limiter les risques
d’erreur d’inclusion de chiens « non malades » dans la population « malade » et de chiens
« malades » dans la population témoin ou « non malade » liés au manque d’un gold standard
(tableaux 13 et 14). Pour l’estimation de la sensibilité attendue dans les conditions dans
lesquelles la démarche diagnostique est effectuée, des critères cliniques et paracliniques
évocateurs d’un syndrome de Cushing ont été bien définis avec précision « à priori » compte
tenu de la nature prospective de toutes les études, limitant les variations d’appréciation des
symptômes possibles liées à la nature multicentrique de certaines études (études de Hill et al.,
2005 puis de Chapman et al., 2003) [64, 22]. La prise en compte comme examen de référence
pour inclure un chien dans l’échantillon de population « malade » dans les différentes études
publiées d’un test hormonal doté d’une spécificité moyenne (test de freinage à la
dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol) à bonne (test de stimulation à
l’ACTH de la sécrétion du cortisol) effectué chez des chiens présentant des éléments cliniques
et paracliniques en faveur d’un syndrome de Cushing, limite considérablement le risque
d’inclusion d’un « non malade » dans cette population, mais ne permet pas en revanche
125
Tableau 13 : Caractéristiques de l’échantillon de population « non malade » à partir duquel
est estimée la spécificité du dosage plasmatique d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes avant et après stimulation à l’ACTH dans la démarche diagnostique d’un syndrome
de Cushing dans les différentes publications chez le chien
Publication
Type de population
Critères d’inclusion
27 chiens avec éléments cliniques et biologiques
de suspicion de syndrome de Cushing
finalement causés par une autre affection
• Éléments cliniques et/ou biologiques évocateurs d’un syndrome
de Cushing
• Freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du
cortisol
• Diagnostic d’une autre affection à l’origine des signes cliniques
et/ou biologiques
(+ 19 chiens sains)
• Freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du
cortisol
2
3
5
7
8
6 chiens avec tumeur surrénalienne sans élément
clinique et biologique de suspicion de syndrome
de Cushing
29 chiens avec éléments cliniques et biologiques
de suspicion de syndrome de Cushing
finalement causés par une autre affection
• Absence d’éléments cliniques et/ou biologiques évocateurs d’un
syndrome de Cushing
• Freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du
cortisol
• Diagnostic histologique chez trois chiens : phéochromocytome,
et éléments de suspicion clinique de phéochromocytome chez
deux autres chiens
• Éléments cliniques et/ou biologiques évocateurs d’un syndrome
de Cushing
• Diagnostic d’une autre affection à l’origine des signes cliniques
et/ou biologiques (réponse au traitement, résultats d’autopsie…)
9
10
35 chiens avec une affection chronique
11
10 chiens avec éléments cliniques et biologiques
de suspicion de syndrome de Cushing
finalement causés par une autre affection
• Absence d’éléments cliniques et/ou biologiques évocateurs d’un
syndrome de Cushing
• Chiens avec lymphome (n= 20) ou tumeur non hématolymphopoïétique (n= 15)
• Éléments cliniques et/ou biologiques évocateurs d’un syndrome
de Cushing
• Freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du
cortisol
• Diagnostic d’une autre affection à l’origine des signes cliniques
et/ou biologiques
Dosages effectués au Cambridge Specialist Laboratories :
2: Ristic et al., 2002 [117], étude menée au Queen Mother Hospital for Animals de l’université de Cambridge
3: Chapman et al., 2003 [22], étude multicentrique menée au Royal Veterinary College de Londres et au Veterinary Teaching Hospital de
l’université de Dublin
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee, Knoxville :
5 : Frank et al., 2001 [51], étude menée à l’Université du Tennessee, Knoxville
7: Hill et al., 2005 [64], étude multicentrique : Université du Californie, Davis et Purdue University Veterinary Teaching Hospital (PUVTH)
8 : Monroe et al., 2012 [95], étude menée au VTH du VMRCVM
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’Université de Californie, Davis :
9: Benitah et al., 2005 [11], étude menée dans l’Université de Californie, Davis
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’Université d’Auburn :
10: Berhend et al., 2005 [8], étude menée dans l’Université d’Auburn
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’institut de pharmacologie d’Heidelberg, Allemagne :
11 : Sieber et al., 2008 [136], étude menée dans l’Université de Zürich
126
Tableau 14 : Caractéristiques de l’échantillon de population « malade » à partir duquel est
estimée la sensibilité du dosage plasmatique d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
avant et après stimulation à l’ACTH dans la démarche diagnostique d’un syndrome de
Cushing dans les différentes publications chez le chien
Publication
2
Origine du syndrome de Cushing
• Hypophysaire n = 13
• Surrénalienne n = 2
• Indéterminée n = 2
• Hypophysaire n = 3*
• Surrénalienne n = 4*
Critères d’inclusion
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• cortisolémie post-ACTH supérieure au seuil de positivité du test ou
absence de freinage de la sécrétion du cortisol à la dexaméthasone à
dose faible si cortisolémie post-ACTH inférieure au seuil de
positivité du test
• réponse au traitement
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• cortisolémie post-ACTH inférieure au seuil de positivité du test et
freinage de la sécrétion du cortisol à la dexaméthasone à dose faible
• concentration plasmatique en 17-OHP post-ACTH supérieure à
l’intervalle de référence
• réponse au traitement
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• Absence de freinage de la sécrétion du cortisol à la dexaméthasone
à dose faible
3
• Hypophysaire n = 43
• Surrénalienne n = 3
5
• Hypophysaire n = 6
• Indéterminée n = 5
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• cortisolémie post-ACTH supérieure au seuil de positivité du test
• Hypophysaire n = 11
• Surrénalienne n = 9
7 carcinomes
2 tumeurs de nature histologique indéterminée
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• cortisolémie post-ACTH supérieure au seuil de positivité et/ou
absence de freinage de la sécrétion du cortisol à la dexaméthasone à
dose faible
7
8
• Hypophysaire : 28
• Surrénalienne : 3
• Mixte : 1
• Hypophysaire n = 40
• Surrénalienne n = 12
9 carcinomes
3 adénomes
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• Réponse clinique au traitement, résultat d’analyse histologique,
exclusion d’autres affections qui pourraient entraîner des signes
cliniques similaires
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• cortisolémie post-ACTH supérieure au seuil de positivité du test ou
absence de freinage de la sécrétion du cortisol à la dexaméthasone à
dose faible ou les deux
• origine indéterminée n = 1*
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• cortisolémie post-ACTH inférieure au seuil de positivité du test et
freinage de la sécrétion du cortisol à la dexaméthasone à dose faible
• concentration plasmatique en 17-OHP post-ACTH supérieure à
l’intervalle de référence
• réponse au traitement
10
• Indéterminée n = 59
• Eléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• cortisolémie post-ACTH supérieure au seuil de positivité du test
11
• Hypophysaire n = 15
9
• Éléments cliniques et/ou biologiques de suspicion d’un syndrome
de Cushing
• Absence de freinage de la sécrétion du cortisol à la dexaméthasone
à dose faible**
* cas de syndrome de Cushing « atypique » ** pour un des quinze chiens, freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du
cortisol mais diagnostic de syndrome de Cushing conforté par résultat de RCCU (test très sensbible) inférieur à l’intervalle de référence et
réponse au traitement.
Légende identique à celle du tableau 13 pour les numéros correspondant aux publications.
127
d’inclure des cas de syndrome de Cushing « atypique ». Dans seulement deux études, l’étude
de Monroe et al. (2012) et l’étude de Benitah et al. (2005), la prise en compte comme examen
de référence d’une réponse thérapeutique et/ou d’un résultat d’analyse histologique chez des
chiens suspects de syndrome de Cushing permet l’inclusion de cas « atypiques » dans la
population « malade » [11, 95]. Malheureusement, dans l’étude de Benitah et al., sur les cinq
cas potentiellement « atypiques » évalués, un seul chien seulement, l’un des deux chiens sur
les cinq chez qui la concentration plasmatique en 17-OHP obtenue s’est révélée supérieure à
l’intervalle de référence, a été traité et a répondu favorablement au traitement, permettant de
confirmer un syndrome de Cushing et d’inclure ce seul cas de syndrome de
Cushing « atypique » dans la population « malade » [11].
Pour obtenir l’estimation la plus proche de la spécificité attendue dans les conditions
d’utilisation du test, la population témoin est constituée dans les études de Chapman et al.
(2003), de Sieber et al. (2008) et de Monroe et al. (2012), de chiens présentant des éléments
cliniques et paracliniques qui font suspecter initialement un syndrome de Cushing mais
finalement causés par une autre affection [22, 136, 95]. Dans les études de Berhend et al.
(2005) et de Hill et al. (2005), les populations témoins constituées respectivement de chiens
présentant une tumeur non surrénalienne (lymphome ou tumeur non hématolymphopoïétique)
et
de
chiens
présentant
une
tumeur
surrénalienne
non
sécrétante
de
cortisol
(phéochromocytome, tumeur surrénalienne non fonctionnelle) ont également permis d’évaluer
l’influence d’une affection chronique sans signe évocateur d’un syndrome de Cushing sur la
spécificité des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes [8, 64]. Dans les
études de Chapman et al. (2003) et de Sieber et al. (2008), la prise en compte, comme critères
d’inclusion dans la population témoin constituée de chiens présentant des éléments cliniques
et paracliniques qui font suspecter initialement un syndrome de Cushing, d’une réponse
négative à un test très sensible, le test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la
sécrétion du cortisol et du diagnostic d’une autre affection à l’origine de ces signes, ainsi
qu’une absence d’évolution des signes en faveur d’un syndrome de Cushing au cours du suivi
thérapeutique de ces chiens, permet de limiter considérablement le risque d’inclusion d’un
chien atteint de syndrome de Cushing dans cette population [22, 136]. C’est précisément le
diagnostic d’une autre affection à l’origine des signes, associé à l’absence d’évolution des
signes en faveur d’un syndrome de Cushing au cours du suivi de ces chiens, qui limite le
risque d’inclusion de cas de syndrome de Cushing « atypiques » pour lesquels un freinage à la
dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol est – par définition – obtenu. C’est
également ces seuls critères qui permettent dans l’étude de Monroe et al. (2012) de limiter le
128
risque d’inclusion d’un chien atteint d’un syndrome de Cushing dans la population témoin
[95]. L’absence de corticothérapie récente avérée permet également d’exclure de la
population témoin dans ces différentes études, de potentiels cas de syndrome de Cuhsing
iatrogènes. Dans l’étude de Hill et al. (2005), la prise en compte comme critères d’inclusion
dans la population témoin constituée de chiens présentant une tumeur surrénalienne, de
l’absence de signes évocateurs d’un syndrome de Cushing, d’une réponse négative à un test
de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol et pour trois cas d’une
analyse histologique confirmant un phéochromocytome, permet également de limiter
considérablement le risque d’inclusion dans cette population d’un chien présentant une
tumeur surrénalienne sécrétant du cortisol [64]. En revanche, dans l’étude de Berhend et al.
(2005), l’obtention d’une cortisolémie post-ACTH conforme à l’intervalle de référence chez
68 chiens sur les 127 chiens évalués afin de constituer la population « malade » n’est pas un
critère suffisant pour exclure un syndrome de Cushing chez ces chiens présentant des signes
en faveur [8]. Aucune information relative aux qualités intrinsèques des dosages post-ACTH
de 17-OHP et de corticostérone effectués ne peut être tirée de cet échantillon de population de
68 chiens.
Dans les études où le seuil de positivité est défini selon le sexe et le statut de stérilisation
des chiens, le nombre de chiens non stérilisés est malheureusement trop faible dans les
échantillons de population « malade » et « non malade » pour évaluer l’impact de la non
stérilisation sur les qualités intrinsèques des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing (tableau 15) [11, 64, 95].
La mesure de cortisolémie post-ACTH est effectuée dans chaque étude chez chacun des
chiens des deux populations comparées, ce qui permet de pouvoir évaluer le pouvoir
discriminant du test de stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol. Ce test n’étant pas un
des critères d’inclusion dans l’un ou l’autre des échantillons de population « malade » et
« non malade » (sauf pour la constitution de l’échantillon de la population malade de l’étude
de Berhend et al. (2005)), il est possible dans ces différentes études, sans biais de sélection, de
comparer les résultats obtenus pour les dosages de précurseurs et d’hormones sexuelles et
ceux obtenus pour le dosage du cortisol.
Les valeurs que nous annonçons sous forme d’estimations des qualités intrinsèques des
dosages dans la suite du texte sont teintées d’imprécision compte tenu de la petite taille des
échantillons de population permettant de les obtenir. Des intervalles de confiance mériteraient
d’être fournis systématiquement. Un calculateur d’intervalles de confiance est indiqué en
annexe 3.
129
Tableau 15 : Répartition par sexe et statut de stérilisation des chiens dans l’échantillon de la
population témoin « non malade » et l’échantillon de la population « malade » à partir
desquels sont estimées les qualités diagnostiques des dosages d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes pour le diagnostic d’un syndrome de Cushing chez le chien dans les
études où le seuil de positivité est défini selon le sexe et le statut de stérilisation des chiens
130
À l’exception des dosages de testostérone et d’œstradiol pour lesquels aucune différence
significative n’est mise en évidence entre les chiens sains, les chiens atteints d’une autre
affection et les chiens atteints d’un syndrome de Cushing, des différences significatives sont
mises en évidence au travers des différentes études entre les médianes de concentration
plasmatique basale ou
post-ACTH en
17-OHP,
progestérone,
androstènedione,
corticostérone, 21-désoxycortisol, 17-hydroxyprégnènolone entre les chiens sains, les chiens
atteints d’une autre affection et les chiens atteints d’un syndrome de Cushing (tableaux 16 à
19). Il n’est pas si inattendu d’obtenir un tel résultat pour les hormones sexuelles. En effet, ces
dosages d’hormones sexuelles sont effectués chez des chiens qui ne présentent aucun stigmate
de virilisation ou de féminisation. Or, nous avons vu chez l’Homme que ces dosages ne sont
effectués qu’en cas de stigmates de virilisation ou de féminisation, ces signes étant
systématiques lors de sécrétion autonome de ces hormones.
Si des différences significatives entre médianes de concentration plasmatique des
chiens des différents échantillons de population sont mises en évidence pour les précurseurs
stéroïdes, il existe une grande variabilité des valeurs au sein de chacun de ces échantillons de
population et ce davantage encore pour les valeurs de concentrations plasmatiques basales. Il
existe donc une zone de recouvrement importante des intervalles de valeurs obtenus pour ces
différents échantillons de populations (tableaux 16 à 19). Il en résulte une spécificité très
médiocre pour ces dosages si le seuil de positivité pris en compte est la valeur supérieure de
l’intervalle de valeurs de référence (obtenu à partir de l’échantillon de chiens sains).
Dans l’étude de Berhend et al. (2005), respectivement 31,4% et 22,9% des chiens avec
tumeur non surrénalienne ont une valeur de concentration plasmatique post-ACTH en
17-OHP et en corticostérone supérieure à l’intervalle de référence. Autrement dit, la
spécificité estimée à partir de cet échantillon de population de chiens avec tumeur non
surrénalienne est de 68,6% pour le dosage plasmatique post-ACTH de 17-OHP pour un seuil
de positivité de 8,5 nmol/l et de 77,1% pour le dosage plasmatique post-ACTH de
corticostérone pour un seuil de positivité de 102 nmol/l. Pour ces seuils de positivité, la
sensibilité correspondante est de 71,2% pour le dosage de 17-OHP et de 60,4% pour le dosage
de corticostérone. Seulement 8,6% des chiens avec tumeur non surrénalienne ont une valeur
de cortisolémie post-ACTH supérieure au seuil diagnostique de 560 nmol/l. La spécificité
estimée à partir de cet échantillon de population est de 91,4%, ce qui est en accord avec les
estimations publiées de spécificité pour ce test. Ceci suggère que les dosages post-ACTH de
131
Tableau 16 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP (5ème – 95éme
percentile (médiane) en ng/ml et en nmol/l) chez les chiens atteints de syndrome de Cushing,
les chiens avec une autre affection et les chiens sains dans les différentes publications
132
Tableau 17 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en progestérone,
androstènedione, testostérone et œstradiol (5ème – 95éme percentile (médiane) en ng/ml et en
nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome de Cushing, des chiens avec tumeur
surrénalienne non sécrétante de cortisol (phéochromocytome ou autre), des chiens avec
éléments cliniques et biologiques de suspicion de syndrome de Cushing finalement causés par
une autre affection et des chiens sains d’après Hill et al. (2005) et d’après Monroe et al.
(2012) [64, 95]
133
Tableau 18 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en corticostérone ((5ème –
95éme percentile) en ng/ml et en nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome de Cushing, des
chiens avec une tumeur non surrénalienne et des chiens sains d’après Berhend et al. (2005)
[8]
Tableau 19 : Valeurs de concentration plasmatique post-ACTH en 17-hydroxyprégnènolone,
21-désoxycortisol et 11-désoxycortisol (5ème – 95éme percentile (médiane) en ng/ml et en
nmol/l) chez des chiens atteints de syndrome de Cushing, des chiens avec éléments cliniques
et biologiques de suspicion de syndrome de Cushing finalement causés par une autre affection
et des chiens sains d’après Sieber et al. (2008) [136]
134
17-OHP et de corticostérone sont moins spécifiques que celui du cortisol [8]. En revanche, si
l’influence du degré de gravité d’une affection chronique a été démontrée pour le test de
stimulation de la cortisolémie à l’ACTH, cette influence n’a été démontrée dans l’étude de
Berhend et al. (2005) ni pour le dosage plasmatique post-ACTH de corticostérone, ni pour
celui de 17-OHP [67, 8]. Dans cette étude, trois groupes ont été définis au sein de
l’échantillon de population témoin avec affection chronique selon le degré de gravité de la
maladie afin d’évaluer l’influence du degré de gravité de l’affection chronique sur la
spécificité. De manière surprenante, la médiane des concentrations plasmatiques post-ACTH
en 17-OHP s’est avérée la plus faible pour le groupe de chiens avec affection de degré de
gravité le plus important et à l’inverse la plus élevée pour le groupe de chiens avec une
affection chronique de moindre degré de gravité. Il est possible que ce résultat paradoxal soit
imputable au très faible nombre d’animaux inclus dans chacun des trois groupes [8]. Aucune
différence significative non plus n’a été mise en évidence entre les concentrations
plasmatiques des chiens avec lymphome et celles des chiens avec tumeur non
hématolymphopoïétique [8].
Dans l’étude de Hill et al. (2005), la concentration plasmatique post-ACTH d’au
moins un précurseur ou hormone sexuelle est supérieure aux intervalles de référence chez
cinq des six chiens avec tumeur surrénalienne non sécrétante de cortisol. Les concentrations
plasmatiques post-ACTH en androstènedione, 17-OHP et progestérone sont supérieures aux
intervalles de référence chez respectivement quatre, quatre et deux chiens. La cortisolémie
post-ACTH n’est supérieure au seuil diagnostique que chez un chien seulement (spécificité
estimée de 83% et sensibilité correspondante de 80%, ou 91% pour les cas d’origine
hypophysaire et 67% pour les cas d’origine surrénalienne, ce qui est conforme aux
estimations publiées). Ce dernier résultat constitue bien un « faux positif » dans la mesure où
ce chien ne présente aucun signe clinique en faveur d’un syndrome de Cushing et un
diagnostic de phéochromocytome est établi par analyse histologique [64]. Les résultats de
cette étude, bien que le nombre très faible de chiens de la population impose une réserve pour
ces conclusions, suggère une influence non négligeable d’une tumeur surrénalienne non
sécrétante de cortisol sur la spécificité de ces dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs.
Dans l’étude de Sieber et al. (2008), les concentrations plasmatiques post-ACTH en
17-OHP sont supérieures à l’intervalle de référence chez sept des huit chiens de la population
témoin (chiens chez qui les signes cliniques et paracliniques sont évocateurs d’un syndrome
de Cushing mais sont finalement causés par une autre affection). La spécificité estimée pour
le dosage plasmatique post-ACTH de 17-OHP est de 12,5%. La cortisolémie post-ACTH
135
n’est supérieure au seuil diagnostique de 570 nmol/l que chez seulement un chien sur les huit.
La spécificité estimée pour la cortisolémie post-ACTH est de 87,5%, valeur rapportée
habituellement pour ce test [136].
Dans l’étude de Monroe et al. (2012), pour un seuil de positivité égal à la valeur
supérieure de l’intervalle de référence, si la sensibilité estimée (intervalle de confiance à 95%)
pour le dosage plasmatique post-ACTH de 17-OHP est très bonne (égale à 91% (0,800 –
0,959) comme le laissait présager l’étude de Ristic et al. (2002), la spécificité estimée est de
seulement 59% (0,454 – 0,707) contre 66% (0,518 – 0,771) pour la cortisolémie post-ACTH
(sensibilité correspondante égale à 84% (0,725 – 0,917) pour la cortisolémie post-ACTH)
[95]. De la même manière, si la sensibilité estimée pour le dosage plasmatique post-ACTH de
progestérone est très bonne (égale à 88% (0,762 – 0,939), la spécificité estimée est de
seulement 55% (0,421 – 0,676) [95].
D’après l’étude de Chapman et al. (2003), pour un seuil de positivité (4,5 nmol/l)
comparable à celui pris dans l’étude de Ristic et al. publiée en 2002, étude dans laquelle les
dosages sont effectués dans le même laboratoire (Cambridge specialist laboratories), la
sensibilité diagnostique d’un syndrome de Cushing estimée pour le dosage plasmatique postACTH de 17-OHP est excellente (égale à 90%) comme le laissait présager l’étude de Ristic et
al., mais la spécificité estimée correspondante est mauvaise (égale à 40%) [22].
De manière à améliorer la spécificité du test, on peut éloigner le seuil de positivité des
valeurs de référence. Mais cela entraîne une perte considérable de la sensibilité du fait du
recouvrement important des valeurs obtenues parmi les chiens malades et celles obtenues
parmi les chiens non malades.
Dans l’étude de Berhend et al. (2005), si on choisit d’éloigner le seuil de positivité des
valeurs de référence et de prendre pour seuil de positivité la valeur supérieure de l’intervalle
de valeurs obtenues dans l’échantillon de population témoin constitué de 35 chiens avec
tumeur non surrénalienne (seuil égal à 15,2 nmol/l ou 5 ng/ml), il ne reste plus que 20 chiens
sur les 59 chiens de la population malade avec une valeur de concentration plasmatique postACTH en 17-OHP supérieure à ce seuil. Autrement dit, on obtient pour ce seuil de 15,2
nmol/l une sensibilité de seulement 33,9% contre une sensibilité de 71,2% pour un seuil de
8,5 nmol/l. De la même manière, pour le dosage de corticostérone, si l’on choisit comme seuil
de positivité la valeur supérieure de l’intervalle de valeurs obtenues dans l’échantillon de
population témoin constitué de 35 chiens avec tumeur non surrénalienne (seuil égal à 167,6
nmol/l ou 58,2 ng/ml), il ne reste plus que 7 chiens sur les 53 chiens de la population malade
(dosage non effectué chez 6 des 59 chiens) avec une valeur de concentration plasmatique
136
post-ACTH en corticostérone supérieure à ce seuil. Autrement dit, on obtient pour ce seuil de
167,6 nmol/l une sensibilité de seulement 13,2% contre une sensibilité de 60,4% pour un seuil
de 102 nmol/l [8].
Dans l’étude de Monroe et al. (2012), sur les cinq chiens de l’échantillon de
population malade (comprenant 32 chiens) avec cortisolémie post-ACTH non diagnostique,
cinq chiens (100%) ont une concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP supérieure à
l’intervalle de référence contre seulement deux chiens sur les cinq (40%) qui ont une
concentration plasmatique post-ACTH supérieure à la valeur supérieure de l’intervalle de
valeurs obtenues chez les chiens de l’échantillon de la population témoin, à savoir des chiens
présentant des signes cliniques et paracliniques évocateurs d’un syndrome de Cushing
finalement causés par une autre affection. De la même manière, quatre chiens sur les cinq
(80%) ont une concentration plasmatique post-ACTH en progestérone supérieure à
l’intervalle de référence contre seulement un chien sur les cinq (20%) qui a une concentration
plasmatique post-ACTH supérieure à la valeur supérieure de l’intervalle de valeurs obtenues
chez les chiens de l’échantillon de la population témoin. Cette étude démontre de la même
manière que les études citées précédemment que l’obtention d’une spécificité correcte pour
ces dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans le cadre d’une suspicion de
syndrome de Cushing ne s’obtient qu’au prix d’une baisse considérable de la sensibilité [8].
Les estimations des qualités intrinsèques de ces dosages se sont donc révélées malgré
les variations possibles d’une étude à l’autre, assez similaires et médiocres dans toutes les
études (tableau 20). Dans trois études des courbes ROC ont été établies permettant de
résumer le pouvoir discriminant de ces dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing indépendamment du seuil de
positivité choisi. Les courbes ROC tirées des études de Chapman et al. (2003) et de Sieber et
al. (2008) sont représentées dans les figures 13 et 14 [22, 136]. Dans l’étude de Monroe et
al.(2012), des courbes ROC ont été établies uniquement pour les dosages de 17-OHP et de
progestérone, seuls dosages qui se sont révélés pertinents [95]. Les valeurs d’aires sous la
courbe correspondant aux dosages de cortisol et de 17-OHP pour les études de Chapman et al.
(2003) et de Sieber et al. (2008), puis de 17-hydroxyprégnènolone, 21-désoxycortisol,
11-désoxycortisol pour l’étude de Sieber et al. (2008), avant et après stimulation à l’ACTH
utilisés dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le chien sont
rassemblées dans les tableaux 21 et 22. Les valeurs d’aires sous la courbe sont moins élevées
pour le dosage basal que pour le dosage post-ACTH de chacun des précurseurs.
137
Tableau 20 : Estimations des qualités intrinsèques du dosage de 17-OHP après stimulation à
l’ACTH pour le diagnostic d’un syndrome de Cushing chez le chien dans différentes
publications
Choix du seuil de positivité
2
3
Seuil
(en nmol/l)
Sensibilité
(%)
Spécificité
(%)
> intervalle de référence (12 chiens sains stérilisés)1
4
100
Non
évaluée
/ courbe ROC : Seuil privilégiant la sensibilité (Se)
4,5
90
40
/ courbe ROC : Meilleur compromis entre Se et Sp
8,5
71
71
/ courbe ROC : Seuil privilégiant la spécificité (Sp)
16,7
47
90
5
> intervalle de référence4
FS :
MC :
4,4
3,7
55
Non
évaluée
7
> intervalle de référence (100 chiens sains stérilisés)6
FS :
MC :
4,8
8,5
83
33
F:
FS :
M:
MC :
12,7
4,8
8,8
8,5
> intervalle de référence (100 chiens sains)6
8
/ courbe ROC : Seuil privilégiant la spécificité
Non publié
F:
FS :
M:
MC :
24,2
7,3
10,3
10,6
91
59
(80 - 95,9)
(45,4 - 70,7)
3
100
69
Non
évaluée
9
> intervalle de référence (53 chiens sains)9
10
> intervalle de référence (16 chiens sains)10
8,5
71,2
68,6
11
/ courbe ROC : Meilleur compromis entre Se et Sp
6,2
64
12,5
en vert : spécificité évaluée dans une population témoin de chiens avec tumeur non surrénalienne (n=35)
en marron : spécificité évaluée dans une population témoin de chiens avec tumeur surrénalienne non sécrétante de cortisol (n=6)
en bleu : spécificité évaluée dans une population témoin de chiens avec signes cliniques et biologiques évocateurs de syndrome de Cushing
finalement causés par une autre affection
F : femelle non stérilisée FS : femelle stérilisée M : mâle non castré MC : mâle castré
(intervalle de confiance à 95%)
Dosages effectués au Cambridge Specialist Laboratories :
1 : Curtis et al., 1996 [27]
2: Ristic et al., 2002 [117], étude menée au Queen Mother Hospital for Animals de l’université de Cambridge
3: Chapman et al., 2003 [22], étude multicentrique menée au Royal Veterinary College de Londres et à l’University College de Dublin
Dosages effectués au laboratoire d’endocrinologie de l’université du Tennessee, Knoxville :
4 : Schmeitzel et Lothrop, 1995 [129], étude menée à l’Université du Tennessee, Knoxville
5 : Frank et al., 2001 [51], étude menée à l’Université du Tennessee, Knoxville
6 : Frank et al., 2003 [50], étude menée à l’Université du Tennessee, Knoxville
7: Hill et al., 2005 [64], étude multicentrique Université du Californie, Davis et Purdue University Veterinary Teaching Hospital (PUVTH)
8 : Monroe et al., 2012 [95], étude menée au VTH du VMRCVM
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’université de Californie, Davis :
9: Benitah et al., 2005 [11], étude menée dans l’Université de Californie, Davis
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’université d’Auburn :
10: Berhend et al., 2005 [8], étude menée dans l’Université d’Auburn
Dosages réalisés au laboratoire d’endocrinologie de l’institut de pharmacologie d’Heidelberg, Allemagne :
11 : Sieber et al., 2008 [136], étude menée dans l’Université de Zürich
138
Figure 13 : Courbes ROC correspondant aux dosages de cortisol et de 17-OHP après
stimulation à l’ACTH utilisés dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing chez
le chien d’après Chapman et al. (2003) [22]
Le seuil permettant d’obtenir la plus grande puissance diagnostique correspond à l’intersection de la courbe
ROC avec la droite d’équation y = 1- x, en noir.
Tableau 21 : Aires sous la courbe ROC correspondant aux dosages de cortisol et de 17-OHP
avant et après stimulation à l’ACTH utilisés dans la démarche diagnostique d’un syndrome de
Cushing chez le chien d’après Chapman et al. (2003) [22]
Hormone
Aire sous la courbe
Intervalle de confiance à 95%
Cortisol post-ACTH
0,94
0,90 – 0,99
Cortisol basal
0,84
0,76 – 0,93
17-OHP post-ACTH
0,76
0,66 – 0,86
17-OHP basale
0,74
0,64 – 0,84
139
Figure 14 : Courbes ROC correspondant aux dosages après stimulation à l’ACTH de
cortisol, 17-OHP, 17-hydroxyprégnènolone, 21-désoxycortisol, 11-désoxycortisol utilisés
dans la démarche diagnostique d’un syndrome de Cushing chez le chien d’après SieberRucksthul et al. (2008) [135]
Tableau 22 : Aires sous la courbe ROC correspondant aux dosages de cortisol, 17hydroxyprégnènolone, 17-OHP, 21-désoxycortisol et 11-désoxycortisol avant et après
stimulation à l’ACTH utilisés dans la démarche diagnostique d’un syndrome Cushing chez le
chien d’après Sieber-Rucksthul et al. (2008) [132]
Hormone
Aire sous la courbe
Intervalle de confiance à 95%
Cortisol post-ACTH
0,98
0,95 – 1,0
Cortisol basal
0,93
0,85 – 1,0
17-hydroxyprégènolone basale
0,83
0,67 – 0,98
17-OHP post-ACTH
0,79
0,65 – 0,93
17-OHP basale
0,79
0,61 – 0,97
21-désoxycortisol post-ACTH
0,75
0,57 – 0,93
17-hydroxyprégènolone post-ACTH
0,70
0,52 – 0,88
21-désoxycortisol basal
0,69
0,47 – 0,91
11-désoxycortisol basal
0,66
0,48 – 0,84
11-désoxycortisol post-ACTH
0,51
0,31 – 0,71
140
Les fluctuations sont effectivement plus importantes pour les valeurs de concentration
plasmatique basale que post-ACTH. Le test de stimulation à l’ACTH est donc indiqué pour
ces dosages. Les valeurs d’aires sous la courbe obtenues pour ces dosages sont moins élevées
que celles obtenues pour la cortisolémie post-ACTH et également moins élevées que celles
obtenues pour la cortisolémie basale, test considéré comme peu pertinent [22, 136].
L’obtention de moins bons résultats pour le dosage de 17-OHP dans l’étude de Sieber
et al. (2008) est probablement à relier à l’obtention de valeurs de 17-OHP plus basses chez les
malades que dans les autres études (tableau 16) grâce à l’élimination de réactions croisées
avec des précurseurs de 17-OHP par séparation chromatographique préalable à l’étape
d’immunoanalyse [136]. Ces résultats moins bons reflèteraient davantage la réalité. Dans
l’étude de Berhend et al. (2005) (dosages effectués à l’Université d’Auburn), notamment, le
taux de réactions croisées indiqué par le fournisseur du kit de dosage pour la 17-OHP est de
4,1% avec la 17-hydrxoyprégnènolone et de 1,3% avec la progestérone alors qu’une
spécificité analytique est considérée comme acceptable pour des taux de réactions croisées
inférieurs à 1% [8]. Des réactions croisées pourraient donc être à l’origine d’une surestimation
des valeurs de concentration plasmatique en 17-OHP obtenues dans cette étude.
Dans la majorité des études où ces dosages ont été réalisés, les échantillons de
population « malade » sont constitués principalement de chiens atteints de syndrome de
Cushing d’origine hypophysaire. Il n’est pas improbable que les qualités intrinsèques de ces
dosages s’avèrent meilleures dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing lié à une
tumeur corticosurrénalienne, notamment dans le cadre d’une suspicion de tumeur maligne.
Dans l’étude de Chapman et al. publiée en 2003 (43 chiens avec maladie de Cushing et trois
chiens avec syndrome de Cushing surrénalien), les concentrations plasmatiques basales et
post-ACTH ne sont pas significativement différentes chez les 43 chiens avec maladie de
Cushing et les trois chiens avec syndrome de Cushing d’origine surrénalienne mais il est
probable que ce résultat soit à relier au trop faible nombre de cas avec tumeur
corticosurrénalienne dans cette étude [22]. Dans l’étude de Hill et al. publiée en 2005, les
concentrations plasmatiques post-ACTH en progestérone, 17-OHP et testostérone sont
significativement plus élevées (p < 0,5) dans le groupe de chiens (7 chiens) avec syndrome de
Cushing lié à un carcinome corticosurrénalien sécrétant que chez les chiens (11 chiens) avec
syndrome de Cushing d’origine hypophysaire (comparaison des médianes et moyennes dans
les tableaux 16 et 17). Toutefois, il y a une grande variabilité des valeurs obtenues d’un chien
à l’autre au sein de ces groupes et donc une forte zone de recouvrement des valeurs obtenues
141
pour chacun de ces deux groupes (comparaison des intervalles de référence dans les tableaux
16 et 17) [64]. Dans l’étude de Benitah et al. (2005), les résultats sont similaires [11]. Du fait
de la variabilité importante des concentrations plasmatiques dans le cas de tumeurs
corticosurrénaliennes, les dosages plasmatiques post-ACTH d’hormones sexuelles et de
précurseurs, tous comme celui du cortisol, ne semblent pas intéressants pour distinguer les cas
de syndrome de Cushing hypophysaires de ceux d’origine surrénalienne. Ils n’ont pas d’utilité
non plus dans cette indication chez l’Homme. La raison de cette grande variabilité des valeurs
d’un chien à l’autre atteint de carcinome corticosurrénalien n’est pas démontrée. Mais la
variation de taille de ces tumeurs est une explication possible. Chez l’Homme, il existe une
corrélation entre la taille de la tumeur et les concentrations plasmatiques obtenues dans le cas
de tumeurs bénignes et de tumeurs malignes [135, 147, 103]. Dans l’étude de Benitah et al.
(2005), aucune corrélation entre la taille des tumeurs corticosurrénaliennes (neuf adénomes et
trois carcinomes) et la concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP n’a été mise en
évidence. Toutefois, le nombre extrêmement restreint de cas peut expliquer ce résultat [11].
En revanche, dans l’étude de Hill et al. (2005), les deux chiens chez qui les tumeurs mises en
évidence étaient les plus grosses tumeurs (carcinomes) sont également ceux avec les
concentrations plasmatiques post-ACTH en progestérone, 17-OHP, androstènedione et
testostérone les plus élevées [64]. Les mesures de concentration plasmatique de ces hormones
sexuelles et précurseurs stéroïdes pourraient, comme chez l’Homme, s’avérer intéressantes
comme critère de malignité d’une tumeur corticosurrénalienne sécrétante de cortisol. Ces
dosages et en particulier celui de DHEAS, pourraient s’avérer également intéressants pour
orienter vers le potentiel malin et l’origine corticosurrénalienne d’un fortuitome surrénalien
non fonctionnel [97]. Seule l’étude de Benitah et al. publiée en 2005 permet de confronter des
valeurs obtenues chez des chiens avec carcinome et des chiens avec adénome [11]. Dans cette
étude, il n’y a pas de différence significative (p = 0,3) entre les résultats obtenus chez les
chiens avec carcinome (13,6 nmol/l [11,5 – 83 nmol/l] ou 4,5 ng/ml [3,8 – 27,4 ng/ml]) et les
chiens avec adénome (6,1 nmol/l [1,5-76,4 nmol/l] ou 2,0 ng/ml [0,5 – 25,2 ng/ml]) (tableau
16). L’absence de différence entre les deux groupes pourrait être réelle ou liée à la trop petite
taille des échantillons comparés [11]. L’établissement d’études prospectives à plus grande
échelle comparant les valeurs obtenues pour ces dosages dans une population de chiens
atteints de syndrome de Cushing lié à un adénome corticosurrénalien et une population de
chiens atteints de syndrome de Cushing lié à un carcinome corticosurrénalien pourrait
permettre de mettre en évidence un tel intérêt. Une étude de cette nature est actuellement en
142
cours de réalisation par une équipe dirigée par Claudia Reusch dans la Faculté vétérinaire de
Zürich [114].
Pour l’heure, la seule indication de ces dosages ne présentant pas de meilleures
qualités intrinsèques que les tests hormonaux classiquement utilisés dans le cadre d’une
suspicion de syndrome de Cushing reste donc la suspicion d’un syndrome de Cushing
« atypique ». Le test de freinage de la sécrétion du cortisol à la dexaméthasone à dose faible,
test à la spécificité médiocre mais très sensible est en effet à privilégier par rapport au dosage
plasmatique post-ACTH d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes. Certains auteurs
recommandent même de refaire au moins une fois ce test pour lequel les erreurs techniques ne
sont pas rares (en particulier l’injection d’une forte dose plutôt qu’une faible dose) avant
d’envisager les dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes.
Pour l’interprétation des dosages plasmatiques post-ACTH d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing « atypique », le
choix du seuil diagnostique résulte d’un compromis entre la nécessité de diminuer le risque
d’obtention d’un « faux positif » (spécificité correcte) et la volonté de confirmer la suspicion
(sensibilité suffisante). Le Cambridge Specialist Laboratories (cf annexe 2) indique pour
l’heure un seuil diagnostique de 8,5 nmol/l tiré de l’étude de Chapman et al. (2003) [22]. Ce
seuil correspond au seuil permettant d’obtenir la plus grande puissance diagnostique d’après
la courbe ROC obtenue dans l’étude de Chapman et al. (2003) (figure 13, tableau 20).
Malgré tout, l’obtention, chez un chien suspect de syndrome de Cushing, d’un résultat
supérieur au seuil de 16,7 nmol/l, seuil pour lequel une spécificité de 90% est rapporté, est
préférable pour confirmer avec une plus grande confiance le diagnostic. Pour un résultat
compris entre 4,5 et 16,7 nmol/l, d’après la courbe ROC (spécificité comprise entre 40 et
90%), les valeurs sont douteuses et à interpréter en confrontation aux éléments de suspicion
clinique. En revanche, dans le cadre d’une faible suspicion clinique, un résultat inférieur au
seuil de 4,5 nmol/l, seuil pour lequel la sensibilité estimée est de 90%, permet d’exclure avec
une relative confiance un syndrome de Cushing. Le laboratoire d’endocrinologie de
l’Université du Tennessee (annexe 2) recommande pour l’interprétation de ces dosages, en
particulier pour ceux de 17-OHP et de progestérone, au vu des résultats de l’étude de Monroe
et al. (2012), une valeur de seuil diagnostique bien supérieure à la valeur supérieure de
l’intervalle de référence [101, 102]. D’après les courbes ROC établies pour les dosages postACTH de progestérone et de 17-OHP dans l’étude de Monroe et al. (2012), une spécificité de
100% s’obtient pour une valeur seuil neuf fois supérieure à la valeur supérieure de l’intervalle
de référence pour la 17-OHP et trois fois supérieure à la valeur supérieure de l’intervalle de
143
référence pour la progestérone. De tels seuils ne sont pas non plus souhaitables car la
sensibilité correspondante attendue n’est alors que de 3% [95]. En pratique, lorsque l’on
réalise ces dosages, plus la valeur de concentration plasmatique est élevée, plus la confiance
dans le résultat est grande. A posteriori, si l’on regarde les valeurs de concentration
plasmatique post-ACTH en 17-OHP obtenues pour les cas de syndrome de Cushing
« atypiques » décrits et que l’on compare ces valeurs (tableau 5) aux seuils diagnostiques
recommandés désormais par les laboratoires où ces dosages avaient été effectués, les valeurs
obtenues sont douteuses pour un certain nombre de cas. Pour ces cas potentiellement
« atypiques », c’est le degré de suspicion très fort qui permet d’interpréter avec une relative
confiance ces résultats comme étant positifs.
Si au travers des rares études, les dosages disponibles se révélant les plus pertinents
sont ceux de 17-OHP, progestérone et androstènedione, aucun de ces dosages ne présentent
de bonnes qualités intrinsèques. D’autre part un manque de sensibilité de ces dosages découle
du choix nécessaire d’un seuil diagnostique conférant une spécificité correcte. Oliver du
laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee a donc suggéré l’intérêt de réaliser
un panel de dosages afin d’augmenter la sensibilité diagnostique du test de stimulation à
l’ACTH dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing « atypique » [101, 102]. Il
faut rester très prudent quant à l’utilisation de ces panels et l’interprétation des résultats de ces
dosages. Lorsque l’on effectue un dosage chez un animal sain, la chance d’obtenir une valeur
conforme à l’intervalle de référence est de 95%, c’est-à-dire 1 - α (α correspondant au risque
de première espèce de 5%). Si l’on utilise un autre examen indépendant du second, les
chances d’obtenir une valeur également conforme à l’intervalle de référence sont égales à
(1 - α) x (1 - α). Si l’on effectue quatre dosages différents indépendants, le risque d’obtenir
une valeur normale est de (1 - α) 4 = 0,81. La multiplication d’un même examen suit les
mêmes règles. Elle augmente la sensibilité en multipliant les chances d’obtenir un résultat
« positif », mais la spécificité décroît rapidement. Ces risques sont d’autant plus importants
que la sensibilité et la spécificité ne sont pas proches de 100 % [62]. Oliver recommande de
considérer le résultat positif pour une élévation d’au moins deux voire trois précurseurs au
sein du panel [101, 102].
Le degré de suspicion clinique, on le redit, a un impact primordial sur l’interprétation
que l’on peut faire des résultats des dosages. La visualisation de lésions surrénaliennes
notamment est un élément susceptible de confirmer avec confiance un syndrome de Cushing,
même si des modifications macroscopiques ne sont pas systématiques dans le cadre de ce
144
syndrome et qu’à l’inverse des lésions surrénales sans dérégulation de l’axe corticotrope
peuvent être observées. Une élévation des concentrations plasmatiques en précurseurs n’est
pas un argument suffisant pour conclure à un syndrome de Cushing. Ceci est bien illustré par
les recherches concernant la pathogénie du SARD chez le chien. La rétinopathie acquise de
cause inconnue (appelée par les anglo-saxons sudden acquired retinal degeneration ou SARD)
est une entité clinique caractérisée par une perte brutale de vision avec mydriase bilatérale, en
l’absence de toute lésion oculaire décelable à l’examen ophtalmoscopique (dans l’œil et sur le
fond d’œil). Si aucune cause déterminante ou favorisante n’a été mise en évidence de façon
certaine, une association avec un syndrome de Cushing est avancée. De nombreux chiens
atteints de SARD présentent des signes cliniques (polyphagie, polyurie et polydipsie, obésité)
et des anomalies biochimiques (augmentation de l’activité des phosphatases alcalines et des
ALAT, augmentation de la cholestérolémie) permanentes et compatibles avec un état
d’hypercortisolémie chronique [83]. Si une telle association était démontrée, le syndrome de
Cushing pourrait constituer la cause du SARD et les hormones surrénaliennes sécrétées en
excès pourraient avoir une implication physiopathologique dans le SARD même si cela n’a
pas encore été démontré. Des études ont montré la possibilité d’induction d’apoptose par les
hormones stéroïdes dans de nombreuses cellules [93]. Des études ont également montré la
présence de récepteurs aux glucocorticoïdes dans la rétine [81]. Un lien de causalité resterait à
prouver malgré tout si une telle association était avérée, le syndrome de Cushing et le SARD
pouvant n’être associés que du fait d’une étiologie commune ou par simple coïncidence. Dans
le cadre des recherches visant à démontrer une telle association, Carter et al. de l’Université
du Tennessee ont mené une étude en partie rétrospective dans laquelle des dosages
plasmatiques post-ACTH de précurseurs du cortisol sont effectués en parallèle de ceux du
cortisol chez des chiens atteints de SARD présentant des symptômes évocateurs de syndrome
de Cushing [19]. Malgré des éléments très évocateurs parfois, les modalités classiques
d’exploration de l’axe corticotrope (test de stimulation à l’ACTH de la sécrétion du cortisol,
test de freinage à la dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol) ne donnent pas
toujours des résultats en faveur d’une sécrétion dérégulée de cortisol chez les chiens atteints
de SARD et présentant des signes compatibles avec un syndrome de Cushing. Dans l’étude de
Carter et al. (2009), un seul chien sur les treize chiens inclus dans l’étude a présenté des
résultats conformes aux intervalles de référence pour l’ensemble des hormones dosées. La
cortisolémie post-ACTH et la concentration plasmatique post-ACTH en au moins l’un des
précurseurs stéroïdes ou hormones sexuelles dosés se sont révélés supérieures à l’intervalle de
référence chez respectivement neuf et onze chiens sur les treize inclus dans l’étude. Chez trois
145
chiens pour qui la cortisolémie post-ACTH s’est révélée conforme à l’intervalle de référence,
la concentration d’au moins un précurseur ou une hormone sexuelle dosée s’est révélée
supérieure à l’intervalle de référence [19]. Mais l’élévation des concentrations plasmatiques
en précurseurs du cortisol chez ces chiens ne permet pas plus qu’une élévation de la
cortisolémie d’établir un diagnostic de syndrome de Cushing avec certitude. Pour l’heure,
aucune étude, celle de Carter et al. (2009) comprise, n’a permis de montrer une lésion sousjacente de l’axe corticotrope confortant le diagnostic de syndrome de Cushing chez des chiens
atteints de SARD présentant des anomalies cliniques et paracliniques, ainsi que des résultats
de tests hormonaux en faveur d’un syndrome de Cushing [57, 19]. Les signes cliniques
rapportés tels que polyphagie, polyuro-polydipsie, ou obésité chez les chiens atteints de
SARD sont des signes peu spécifiques. Les résultats obtenus aux tests hormonaux classiques
d’exploration de l’axe corticotrope et aux tests d’exploration impliquant le dosage de
précurseurs du cortisol avant et après stimulation à l’ACTH pourraient n’être que le reflet
d’une simple hyperréactivité de l’axe corticotrope associée au SARD. Il apparaît envisageable
que de tels résultats aux tests hormonaux soient le résultat d’un stress engendré par la perte
brutale de vision chez ces chiens [19]. Si cette hypothèse était vérifiée, le SARD constituerait
une entité particulièrement pertinente pour tester la spécificité des explorations corticotropes
employables pour le diagnostic de syndrome de Cushing et les résultats de Carter et al.
pourraient être interprétés comme défavorables à l’emploi de dosages de précurseurs compte
tenu d’une faible spécificité.
Concernant le monitoring thérapeutique des cas de syndrome de Cushing
« atypiques », les dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs qui permettent de conforter
le diagnostic peuvent s’avérer également utiles pour le suivi thérapeutique de chiens traités
par surrénalectomie ou par traitement médical au mitotane. En effet, dans l’étude de Ristic et
al. (2002), si le dosage de 17-OHP post-ACTH n’a pas été réalisé chez les cinq chiens avec
syndrome de Cushing « atypique » traités au mitotane avec succès, la réponse clinique et la
baisse dans l’intervalle de référence de la concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP
chez six chiens avec syndrome de Cushing diagnostiqué par les tests fonctionnels classiques
et traités au mitotane (5 cas d’origine hypophysaire et un cas d’origine surrénalienne avec
cortisolémie post-ACTH supérieure au seuil diagnostique et 3 cas d’origine hypophysaire
avec cortisolémie post-ACTH inférieure au seuil diagnostique) conforte l’intérêt du dosage de
17-OHP post-ACTH pour le monitoring thérapeutique de ces patients traités au mitotane
[117]. La réponse clinique et la baisse de concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP
chez le chien avec syndrome de Cushing « atypique » traité au mitotane rapporté dans l’étude
146
de Benitah et al. (2005) conforte également cette idée [11]. Enfin, la réponse clinique et la
baisse de concentration dans les normes de corticostérone après stimulation à l’ACTH chez le
chien avec syndrome de Cushing « atypique » traité au mitotane rapporté dans l’étude de
Berhend et al. (2005) suggère que le dosage de corticostérone puisse également être utile dans
le monitoring thérapeutique de patients avec syndrome de Cushing « atypique » dont le
diagnostique est étayé par un dosage plasmatique post-ACTH de corticostérone et traités au
mitotane [10]. En revanche, le dosage de 17-OHP après stimulation à l’ACTH ne semble pas
exploitable chez les patients traités au trilostane. En effet, dans l’étude de Ristic et al, (2002)
chez les deux chiens traités avec du trilostane (un cas de syndrome de Cushing d’origine
hypophysaire dont le diagnostic est confirmé par l’obtention d’une cortisolémie post-ACTH
supérieure au seuil diagnostique et un cas de syndrome de Cushing « atypique » d’origine
hypophysaire), la cortisolémie post-ACTH a baissé dans l’intervalle de référence (de 1066
nmol/l à moins de 20 nmol/l pour le premier chien et de 493 nmol/L à moins de 20 nmol/L
pour le second chien, chien 5 du tableau 4) mais la concentration plasmatique post-ACTH en
17-OHP a augmenté (de 12,8 nmol/l à 33 nmol/l pour le premier chien et de 13,3 nmol/l à
35,8 nmol/l pour le second chien) [117]. Compte tenu de l’état des connaissances sur le mode
d’action du trilostane au moment de la publication (inhibition de l’action de la 3β-HSD),
l’auteur a évoqué une possible accumulation de précurseurs (17-hydroxyprégnènolone) en
amont du site d’action de la 3β-HSD conduisant à une surestimation de la concentration
plasmatique en 17-OHP du fait de possibles réactions croisées entre la 17-hydroxyrogestérone
et son précurseur immédiat, la 17-hydroxyprégnènolone [117]. Suite à une étude récente de
Sieber et al. publiée en 2006, une probable action supplémentaire du trilostane, à savoir une
action inhibitrice de la 11β-hydroxylase, est avancée par les auteurs [137, 111]. En effet, dans
cette étude, les dosages plasmatiques hormonaux post-ACTH effectués chez des chiens
atteints de syndrome de Cushing avant et après traitement au trilostane ont montré en
association à une bonne réponse clinique une augmentation significative des concentrations
plasmatiques en 21-désoxycortisol et en 17-hydroxyprégnènolone. La concentration
plasmatique en 17-OHP n’a pas évoluée. Seule la concentration plasmatique en
21-désoxycortisol a baissé dans les valeurs de référence comme la cortisolémie [137].
L’augmentation de concentration plasmatique en 17-OHP chez les chiens traités au trilostane
pourrait être réelle sous réserve que cette hypothèse soit confirmée.
147
• Chez le chat :
Chez le chat, le seul dosage s’étant montré pertinent pour le diagnostic d’un syndrome
de Cushing « atypique » au travers du très faible de nombre de cas décrits est le dosage de
progestérone [39, 110, 15, 122, 29, 16] Si un certain nombre de laboratoires proposent le
dosage plasmatique basal de la progestérone chez le chat, seul le laboratoire d’endocrinologie
vétérinaire de l’Université du Tennessee propose actuellement le dosage plasmatique postACTH de la progestérone avec un intervalle de référence établi uniquement pour des chats
stérilisés (annexe 2 et tableau 27 dans la partie 4.2.2.2) [101, 102]. Chez le chat, la
progestérone répond à une stimulation à l’ACTH en situation physiologique (tableau 27 dans
la partie 4.2.2.2). La progestérone a également répondu franchement à une stimulation à
l’ACTH chez trois des six chats avec syndrome de Cushing « atypique » (chats 3a, 5a et 6a du
tableau 7) [15, 29, 16]. Si la stimulation à l’ACTH de la sécrétion de progestérone ne s’est
pas avérée nécessaire pour conforter le diagnostic chez ces six chats, elle pourrait s’avérer
nécessaire en cas d’obtention d’une progestéronémie basale dans l’intervalle de référence. En
effet, un résultat de progestéronémie basale conforme à l’intervalle de référence ne permet pas
d’exclure un syndrome de Cushing du fait des variations importantes des valeurs au cours du
nycthémère. Il faut également être très prudent pour l’interprétation d’un résultat de
progestéronémie supérieur à l’intervalle de référence, en particulier chez une femelle non
stérilisée, compte tenu du peu de données sur les valeurs de référence et du manque
d’information sur la spécificité de ce dosage dans le cadre d’une suspicion de syndrome de
Cushing. Un résultat supérieur à l’intervalle de référence ne doit être interprété en faveur d’un
syndrome de Cushing qu’en cas de forte suspicion clinique. Les qualités intrinsèques des tests
hormonaux classiquement utilisés chez le chat étant très moyennes, certains auteurs
recommandent d’associer d’emblée un dosage plasmatique basal de progestérone à celui du
cortisol.
148
4.2. Intérêts des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome génitosurrénal chez le furet et chez le chat
4.2.1. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome génitosurrénal chez le furet
4.2.1.1. Étiologie, pathogénie et physiopathologie d’un syndrome génitosurrénal chez le furet
La maladie surrénalienne du furet est souvent évoquée sous la dénomination
« hypercorticisme ». Cette dénomination « hypercorticisme » est trompeuse puisque la forme
clinico-biologique d’hypercorticisme décrite chez le furet est celle d’un syndrome génitosurrénal (avec stigmates de féminisation surtout) lié non pas à un excès de cortisol mais à un
excès d’hormones sexuelles (œstradiol) et/ou de leurs précurseurs sécrétés par la zone
réticulée des corticosurrénales [120, 139]. Les lésions corticosurrénaliennes à l’origine d’un
syndrome génito-surrénal chez le furet sont de type hyperplasique (dans environ 56% des cas)
ou de type néoplasique (adénome dans environ 16% des cas et carcinome dans 26% des cas).
Les tumeurs des corticosurénales métastasent rarement chez le furet. Les hormones sexuelles
et/ou leurs précurseurs sécrétés en excès n’entraînent pas d’atrophie du tissu
corticosurrénalien sain (absence de rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope) [139].
Plusieurs hypothèses étiopathogéniques ont été proposées pour expliquer la survenue
fréquente de ces lésions chez le furet, notamment aux Etats-Unis. La stérilisation précoce des
furets pourrait être un facteur de prédisposition. Une étude a montré chez le furet une
corrélation entre l’âge de stérilisation et l’âge de survenue des lésions [130]. Aux Etats-Unis,
tous les furets mâles et femelles sont stérilisés très jeunes et ce pour des raisons différentes.
Les femelles sont stérilisées pour éviter les complications morbides d’un état
d’hyperœstradiolémie chronique qui s’installe en l’absence de saillie chez les furettes non
stérilisées. Les mâles sont castrés très jeunes pour limiter leur odeur corporelle. La
stérilisation précoce chez le mâle comme chez la femelle supprime tout rétrocontrôle négatif
149
d’hormones gonadotropes sur différents axes hormonaux (axe gonadotrope, corticotrope…).
Cette disparition de rétrocontrôle pourrait être à l’origine d’une stimulation de la synthèse
d’œstradiol et de testostérone par des cellules gonadiques présentes à l’intérieur du tissu
corticosurrénalien [120]. En effet, compte tenu de la relation anatomique étroite au cours du
développement embryonnaire entre gonades et glandes surrénales, il a été suggéré que des
cellules gonadiques puissent être incorporées dans le tissu corticosurrénalien [120]. La
promiscuité entre crêtes génitales et ébauches corticosurrénales au cours de l’embryogenèse
peut être à l’origine de migrations erratiques de cellules gonadiques à l’intérieur du tissu
corticosurrénalien [2]. Lors d’une stimulation appropriée, ces cellules gonadiques
indifférenciées à l’intérieur de la capsule surrénale pourraient être transformées en cellules qui
fonctionnent de manière similaire aux cellules des tissus ovariens et testiculaires [120]. La
disparition du rétrocontrôle pourrait également être à l’origine d’une stimulation excessive du
tissu corticosurrénalien par une ou plusieurs hormones hypophysaires (ACTH, FSH, LH…),
entraînant une hyperplasie du tissu corticosurrénalien, voire la tumorigenèse de cellules du
tissu corticosurrénalien [130]. La détection de récepteurs à LH dans du tissu
corticosurrénalien hyperplasié ou tumoral de furet par Schoemaker et al. (2002) supporte
l’hypothèse que la LH puisse jouer un rôle dans la pathogenèse de l’hypercorticisme chez les
furets [131]. Le nycthémère anormal subi par des furets vivant en milieu clos (exposition
prolongée à une lumière artificielle) pourrait également contribuer à une stimulation excessive
du tissu corticosurrénalien. Une production excessive de GnRH et de LH a été mise en
évidence chez des furet exposés à une photopériode augmentée [139]. Ce syndrome survenant
également chez des animaux non stérilisés, d’autres hypothèses étiopathogéniques
n’impliquant pas l’axe pituitaire ont été proposées. Une baisse de mélatonine associée à
l’augmentation de la photopériode des furets vivant en milieu clos pourrait également être à
l’origine d’une sécrétion dérégulée d’hormones stéroïdes par les corticosurrénales [3, 139].
Une prédisposition génétique (impliquant des gènes suppresseurs de tumeurs) véhiculée par
des étalons d’origine américaine est également avancée [139].
4.2.1.2. Épidémiologie d’un syndrome génito-surrénal chez le furet
Cette affection est très fréquente chez le furet, en particulier aux Etats-Unis où 25%
des furets domestiques sont touchés. Sa prévalence actuelle, selon les études, est comprise
entre 0,55 et 25% [139]. Le premier cas a été décrit en 1993 par Lipman et al. [80]. Cette
150
affection survient chez les furets mâles ou femelles âgés de 8 mois à 9 ans avec une moyenne
d’âge d’apparition de la maladie entre 3,5 et 4,5 ans [139].
4.2.1.3. Éléments de suspicion clinique d’un syndrome génito-surrénal
chez le furet
4.1.1.3.1. Principaux symptômes d’un syndrome génito-surrénal chez
le furet
Les signes cliniques sont directement liés à la synthèse excessive d’hormones
sexuelles par la corticosurrénale [139, 120]. La synthèse d’œstrogènes est telle que des signes
d’activité sexuelle peuvent réapparaître (retour en chaleurs d’une furette stérilisée) faisant
suspecter l’existence d’une rémanence ovarienne chez les femelles. À l’examen clinique, on
peut observer un œdème de la vulve chez plus de 70% des femelles atteintes avec
éventuellement un écoulement vaginal mucoïde et une hypertrophie du tissu mammaire [139,
120]. Une alopécie débutant généralement au niveau de la base de la queue et s’étendant
progressivement au tronc est observée dans 90% des cas. Il s’agit du symptôme le plus
fréquent. Elle débute parfois au niveau de la tête, du cou, de l’abdomen ventral ou en d’autres
localisations. Elle apparaît en général à la fin de l’hiver ou au printemps. Avec le temps, le
furet finit complètement dépilé. La peau reste plutôt normale bien qu’un peu fine et sèche.
Les sécrétions localement augmentées des glandes sébacées sont à l’origine d’une
augmentation de l’odeur corporelle et de l’apparition de comédons de petite taille sur le dos
du furet. Un prurit est rapporté dans un tiers des cas environ. Il est localisé essentiellement à
la région dorsale et aux épaules. Ce prurit est relativement réfractaire aux traitements
classiques (shampooings, topiques médicamenteux…). Une odeur musquée des urines et des
modifications comportementales (libido excessive, agressivité) peuvent apparaître chez un
mâle stérilisé. Le furet traîne alors ses congénères en les mordant au cou. Une hyperactivité
est observée ainsi qu’un comportement territorial (miction, défécation hors de la cage à divers
endroits de la pièce). Une dysurie chez un mâle peut également être observée
occasionnellement. Elle est à relier à un syndrome prostatique provoqué par une métaplasie
squameuse résultant de la sécrétion en excès d’œstradiol. Ce signe est de pronostic sombre.
En cas d’obstruction urinaire, la mort est rapide en l’absence de traitement. On peut
151
également observer une pâleur des muqueuses et des pétéchies associées à une anémie et à
une thrombocytopénie (aplasie médullaire causée par une hyperœstradiolémie). La palpation
abdominale peut permettre de déceler une glande surrénale de taille augmentée (glande
surrénale gauche le plus souvent). De nombreux furets présentent également une
splémomégalie. Cette association peut n’être qu’une coïncidence ou résulter d’un phénomène
d’hématopoïèse extra-cellulaire. En fin de maladie, le furet est presque nu, léthargique,
maigre et atteint d’une grave amyotrophie [139, 120].
4.1.1.3.2. Éléments paracliniques d’orientation d’un syndrome
génito-surrénal chez le furet
L’examen hématologique sanguin est en général normal. Toutefois, dans de rares cas
(moins de 15% des cas), les œstrogènes sécrétés en excès peuvent, du fait de leur toxicité sur
la moelle osseuse, entraîner une anémie voire une diathèse hémorragique lors d’une évolution
ancienne. Un hématocrite de moins de 15% est de mauvais pronostic [139].
L’examen sanguin biochimique est habituellement normal. Une hyperglycémie est
possible toutefois. Comme chez le chat atteint de syndrome de Cushing, l’incidence du
diabète sucré chez les furets atteints d’hypercorticisme est élevée [139]. À l’inverse, une
hypoglycémie peut également être retrouvée et dans ce cas elle est à relier à la présence d’un
insulinome intercurrent, affection très fréquente chez le furet âgé [139].
4.2.1.4. Dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
utilisés dans la démarche diagnostique d’un syndrome génitosurrénal chez le furet
Les tests fonctionnels classiquement utilisés pour confirmer un hypercorticisme chez
le chien et chez le chat, à savoir le test de stimulation à l’ACTH et le test de freinage à la
dexaméthasone à dose faible de la sécrétion du cortisol n’ont pas d’intérêt pour diagnostiquer
un hypercorticisme chez le furet, le cortisol ne semblant pas avoir d’implication
physiopathologique dans ce syndrome chez le furet [139, 120]. Le diagnostic définitif
d’hypercorticisme chez le furet requiert le dosage plasmatique d’hormones sexuelles et de
leurs précurseurs [139, 119, 120]. La plupart des laboratoires vétérinaires effectuent des
152
dosages
d’œstradiol,
mais
seuls
certains
laboratoires
utilisant
des
techniques
radioimmunologiques proposent les dosages d’androstènedione et de 17-OHP [139]
(annexe 2). En France, le LDHVET de Nantes propose actuellement le dosage plasmatique
basal et post-ACTH de la 17-OHP, l’androstènedione et l’œstradiol. Ces hormones répondent
bien à la stimulation à l’ACTH. Cependant, la mesure des concentrations plasmatiques
basales est en général suffisante. La sécrétion de ces hormones augmente progressivement
avec l’âge (tableau 23). Aux Etats-Unis, le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du
Tennessee propose également le dosage plasmatique basal d’œstradiol, d’androstènedione et
de 17-OHP (tableau 24). Le dosage de DHEAS n’est actuellement plus disponible [101, 102].
Aucune de ces hormones n’est spécifiquement retrouvée en concentration élevée chez tous les
furets atteints d’hypercorticisme [119]. Il est donc recommandé pour augmenter la sensibilité
du test de réaliser un panel de dosages comprenant les trois hormones (œstradiol,
androstènedione et 17-OHP) [139]. Dans 96% des cas, la valeur de concentration plasmatique
d’au moins l’une de ces trois hormones est augmentée [119, 139]. Les dosages de
progestérone et de testostérone ne sont pas pertinents car les concentrations plasmatiques de
ces hormones ne sont pas significativement différentes entre les furets sains et les furets
malades [119]. Si l’on obtient une œstradiolémie élevée isolée, on doit suspecter une
rémanence ovarienne ou bien, chez une furette non stérilisée, une hyperœstradiolémie liée à
un œstrus persistant. Un test de stimulation par un analogue de LH (injection intra-musculaire
de 100 UI d’hCG, répétée à 10 jours d’intervalle) est alors indiqué pour confirmer ou infirmer
cette hypothèse. Si le test à l’hCG fait régresser la taille de la vulve, l’hypothèse est
confirmée. Si l’aspect de la vulve ne change pas, une origine surrénalienne est probable [139].
Un examen échographique abdominal des glandes surrénales doit permettre de le confirmer.
Si l’on obtient une valeur de concentration plasmatique en androstènedione ou en 17-OHP
supérieure à l’intervalle de référence, cela confirme le diagnostic de syndrome génitosurrénal. Si la concentration plasmatique de chacune de ces différentes hormones reste
conforme à l’intervalle de référence, le diagnostic ne peut pas être exclu. Cela se produit dans
20% des cas [119]. Un examen échographique abdominal est alors indiqué [139]. L’examen
échographique abdominal constitue probablement la technique la plus simple et la plus
efficace pour étayer le diagnostic d’hypercorticisme chez le furet. On observe presque
systématiquement une déformation ou une augmentation de volume d’une ou des deux
glandes surrénales. Cet examen permet également de détecter des affections intercurrentes
(affection rénale, affection hépatique, métastases d’insulinome pancréatique, élargissement
des nœuds lymphatiques lié à un lymphome le plus souvent, splémomégalie) [139].
153
Tableau 23 : Intervalles de référence (en nmol/l) établis par le LDHVET de Nantes pour le
dosage plasmatique basal et post-ACTH d'hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes
chez le furet
Hormone
Œstradiol basal ou post-ACTH
(pmol/l)
17-OHP basale
17-OHP post-ACTH
Androstènedione basale
Androstènedione post-ACTH
Cortisol basal
Cortisol post-ACTH
Concentration plasmatique (nmol/l)
Furet < 2 ans
Furet > 2 ans
< 60
< 65
<4
<8
< 10
< 15
< 250
< 300
<4
<8
< 12
< 17
< 250
< 400
Tableau 24 : Intervalles de référence (en nmol/l) établis par le laboratoire d'endocrinologie de
l'Université du Tennessee pour le dosage plasmatique d'hormones sexuelles et de précurseurs
d'hormones stéroïdes chez le furet
Hormone
Œstradiol (pmol/l)
17-OHP
Androstènedione
DHEAS
Cortisol
Concentration plasmatique (nmol/l)
< 180
< 0,8
< 15
< 28
< 40
En pratique, ces dosages restent peu utilisés. Ils n’ont de réelle utilité que lorsque les
éléments de suspicion clinique (le plus souvent relativement spécifiques d’une sécrétion en
excès d’hormones sexuelles) et les résultats d’examen échographique abdominal sont
douteux. Une laparotomie exploratrice se réalise lorsque le dosage des hormones sexuelles
et/ou précurseurs ne peut être réalisé en routine et lorsque l’examen échographique abdominal
est refusé par le propriétaire ou n’a rien décelé [139].
154
4.2.2. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans la démarche diagnostique d’un syndrome génitosurrénal chez le chat
4.2.2.1. Incitation au dosage d’hormones sexuelles et de leurs
précurseurs pour le diagnostic d’un syndrome génito-surrénal :
signes évocateurs d’une production excessive d’hormones
sexuelles chez des chats stérilisés
L’apparition de signes évocateurs d’une sécrétion excessive d’hormones sexuelles
chez trois chats stérilisés (deux femelles et un mâle) et la confrontation à un cas de pseudohermaphrodisme femelle ont incité au dosage de ces hormones et de leurs précurseurs pour
confirmer un diagnostic de syndrome génito-surrénal [92, 90, 13, 73]. Aucun de ces quatre
chats ne présente de signe clinique associé évocateur d’un syndrome de Cushing. Les données
relatives au diagnostic et au traitement de ces cas de syndrome génito-surrénal décrits chez
des chats sont rassemblées dans les tableaux 25 et 26. Les signes rapportés évocateurs d’un
syndrome génito-surrénal sont l’apparition de caractères sexuels secondaires de mâle non
castré chez un mâle castré (présence de spicules sur le pénis, peau épaissie, masséters épais,
agressivité, marquage urinaire, forte odeur des urines) et chez une femelle stérilisée
(agressivité, marquage urinaire, forte odeur des urines) et l’apparition de signes évocateurs
d’une production excessive d’œstrogènes chez deux femelle stérilisées, à savoir un véritable
comportement d’œstrus avec lordose, vocalises, roulades chez l’une d’entre elles et
gonflement de la vulve pour les deux [92, 90, 13, 151]. Pour le cas de pseudohermaphrodisme femelle, il s’agit d’un chat supposé être mâle avec à l’examen clinique un
pénis bien formé, un prépuce et un scrotum mais présenté en consultation à l’âge de six mois
pour une possible cryptorchidie (testicules non palpables). Une laparotomie exploratrice
réalisée afin de rechercher de potentiels testicules cryptorchides a permis de découvrir un
tractus génital femelle avec deux ovaires, deux cornes utérines et un corps utérin mais pas de
testicules. L’analyse histologique de ces organes après ovariohystérectomie a permis d’en
confirmer la nature. L’analyse chromosomique réalisée a montré la présence de deux
chromosomes X dans le caryotype confirmant ainsi le sexe femelle de ce chat et permettant de
conclure à un pseudo-hermaphrodisme femelle avec virilisation des organes génitaux
155
Tableau 25 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement des cas de syndrome génito-surrénal
décrits chez le chat
156
1b : Millard et al., 2009 [91], mâle castré de 13 ans 2b : Meler et al., 2011 [89], femelle stérilisée de 15 ans 3b : Boag et al., 2004 [13], femelle stérilisée de 14 ans
4b : Knighton , 2004 [73],
femelle stérilisée de 6 mois
ND : dosage non effectué [intervalle de référence]
Tableau 26 : Valeurs de concentration plasmatique basale en hormones sexuelles et en précurseurs (en ng/ml) avant et
après traitement pour les cas de syndrome génito-surrénal décrits chez le chat
157
sages
effectués
au laboratoirede d’endocrinologie
de l’université du Tennessee
1b : 1b
Millard
: Millard
et al.,
et al.,2009
2009[92]
[92] et 2b
et : Meler
2bet: al.,
Meler
2011et[90],
al.,dosages
2011 [90],
effectuésdoau
laboratoire
d’endocrinologie
l’université du Tennessee
3b: Boag
3b: Boag
et al.,et2004
al., 2004
[13], dosages
[13], dosages
effectués
effectués
au Cambridge
au Cambridge
Specialist
Specialist
Laboratories
Laboratories
* : valeur
* : valeur
de concentration
de concentration
plasmatique
plasmatique
obtenue
obtenue
chez une
chezfemelle
une femelle
stérilisée
stérilisée
saine.sain
4b : Knighton,
4b : Knighton,
2004 [73]
2004**
[73]
: intervalle
** : intervalle
de référence
de référence
obtenuobtenu
à partir
à partir
de sixde
chats
six chats
sains (3
sains
mâles
(3 mâles
castrés,
castrés,
une femelle
une femelle
stérilisée
stérilisée
et deux
et femelles
deux femelles
non stérilisées)
non stérilisées)
[Intervalle de référence]
en rouge : anomalie hormonale en excès
ND : dosage non effectué
[Intervalle de référence]
en rouge : anomalie hormonale en excès
ND : dosage non effectué
externes. Une exposition à des androgènes exogènes in utero ou une hyperandrogénie
maternelle pourrait être à l’origine de cette symptomatologie mais la chatte est présentée de
nouveau en consultation à l’âge de 14 mois où des spicules sur le pénis sont observés lors de
l’examen clinique, suggérant une production d’androgènes par la chatte elle-même [73]. Chez
les quatre chats, l’obtention de concentrations plasmatiques basales en hormones sexuelles
et/ou précurseurs stéroïdes supérieures aux intervalles de référence est en faveur de
l’hyperandrogénisme et/ou hyperœstrogénisme suspecté (tableau 26). Chez les chats des
rapports de Millard et al. (2009) et de Meler et al. (2011), les concentrations plasmatiques
post-ACTH obtenues pour ces hormones sont également supérieures aux intervalles de
référence établies au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee où ces
dosages ont été effectués [90, 92]. L’origine surrénalienne de la production en excès
d’hormones sexuelles est confortée par la mise en évidence de lésions surrénalienne
(visualisées par examen échographique abdominal ou au cours d’une laparotomie et pour
deux chats confirmées par analyse histologique) et l’exclusion de causes gonadiques
probables (exclusion d’une rémanence ovarienne, de tumeurs de tissu ovarien rémanent, ou
d’une ectopie testiculaire par examen d’imagerie, laparotomie, ou test de stimulation à l’hCG)
[35, 56]. La réponse au traitement et l’analyse histologique des lésions surrénaliennes permet
d’établir un diagnostic de certitude pour le cas décrit par Millard et al. (2009) puis celui décrit
par Meler et al. (2011), tous deux traités par surrénalectomie [92, 90]. Concernant le cas
décrit par Knighton (2004), l’obtention de concentrations plasmatiques basales en cortisol et
en aldostérone inférieures aux intervalles de référence, d’une concentration plasmatique en
ACTH endogène supérieure à l’intervalle de référence, et de concentrations plasmatiques
basales en testostérone et en précurseurs (androstènedione, progestérone, 11-DOC, 17-OHP,
11-désoxycortisol) supérieures aux intervalles de référence, conduit l’auteur à avancer
l’hypothèse d’un déficit enzymatique congénital en 11β-hydroxylase chez cette chatte atteinte
de pseudo-hermaphrodisme femelle [73]. Un traitement médical à la prednisone (0.65 mg/kg/j
per os) est donc instauré chez cette chatte, à l’instar des traitements mis en place dans le cas
de syndrome d’hyperplasie congénitale des surrénales en médecine humaine [73, 142]. La
réponse au traitement (peu claire) chez cette chatte qui présentait principalement une
malformation des organes génitaux externes, anomalie qui nécessite une correction
chirurgicale, et l’absence de confirmation d’une lésion surrénalienne sous-jacente ne
permettent pas de conforter le diagnostic de syndrome génito-surrénal. Enfin, concernant le
cas décrit par Boag et al. (2004) traité au trilostane, la mauvaise réponse au traitement n’est
pas inattendue et ne constitue pas un argument contre l’hypothèse d’un syndrome génito158
surrénal compte tenu de l’efficacité très moyenne rapportée de ce traitement dans un contexte
d’hypercorticisme chez le chat [98, 140]. Toutefois, pour ce cas, il n’est pas impossible non
plus que l’ensemble des symptômes (non spécifiques d’une sécrétion en excès d’hormones
sexuelles) ne soient pas à relier à une production en excès d’hormones sexuelles mais soient
plutôt à relier à la présence de calculs vésicaux qu’à une potentielle lésion surrénalienne et
que la réapparition des signes soit liée à une récidive de calculs vésicaux. La réalisation d’un
frottis vaginal aurait été intéressante afin d’objectiver l’hyperœstradiolémie mise en évidence
par un dosage plasmatique ponctuel.
4.2.2.2. Disponibilité et interprétation des dosages validés d’hormones
sexuelles et de précurseurs stéroïdes dans la démarche
diagnostique d’un syndrome génito-surrénal chez le chat
Un certain nombre de laboratoires vétérinaires effectuent des mesures de
concentrations plasmatiques basales d’œstradiol, de progestérone et de testostérone, mais seul
le laboratoire d’endocrinologie de l’Université vétérinaire du Tennessee utilisant des
techniques radioimmunologiques propose un large panel de dosages comprenant les dosages
de 17-OHP et d’androstènedione, avec ceux de progestérone, de testostérone et d’œstradiol,
avant et après stimulation à l’ACTH chez le chat [101, 102]. Le dosage de DHEAS n’est
actuellement plus disponible. Les intervalles de référence sont disponibles pour les chats
stérilisés uniquement (tableau 27). Un résultat supérieur aux intervalles de référence chez un
chat à priori stérilisé présentant des signes de virilisation et/ou de féminisation évidents
permet de confirmer l’hyperandrogénisme et/ou l’hyperœstrogénisme. En revanche, il faut
rester prudent pour l’interprétation de ces dosages face à des signes moins spécifiques d’une
production en excès d’hormones sexuelles. De plus, un tel résultat ne permet pas de confirmer
l’origine surrénalienne de la production en excès d’hormones sexuelles et/ou précurseurs. Des
examens complémentaires sont nécessaires pour exclure une possible origine gonadique
(rémanence ovarienne ou ectopie testiculaire) et confirmer l’origine surrénalienne de cette
production en excès d’hormones sexuelles. Un examen échographique abdominal ou encore
une laparotomie exploratrice permettent de rechercher la présence de tissu ovarien rémanent
ou de testicules ectopiques et de visualiser une anomalie morphologique surrénalienne
évocatrice de lésion surrénalienne potentiellement sécrétante. Un test de stimulation de la
159
Tableau 27 : Intervalles de référence ((5ème – 95éme percentile), en ng/ml et en nmol/l) établis
par le laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee pour le dosage plasmatique
de précurseurs stéroïdes et d’hormones sexuelles avant et après stimulation à l’ACTH chez le
chat stérilisé d’après Meler et al. (2011) [90]
Concentration plasmatique
Hormone
basale
post-ACTH
(ng/ml)
(nmol/l)
(ng/ml)
(nmol/l)
Androstènedione
1,4 – 3,2
4,9 – 11,2
4,4 – 20
15,4 – 69,8
Progestérone
0,07 – 0,3
0,22 – 0,95
1,3 – 5,2
4,1 – 16,5
17-OHP
0,08 – 0,2
0,24 – 0,6
0,5 – 1,6
1,5 – 4,85
56 – 74
205,5 – 271,6
51 – 77
187,2 – 282,6
0,17 – 0,3
0,59 – 1,04
0,2 – 0,4
0,69 – 1,39
Œstradiol
(pg/ml ou pmol/l)
Testostérone
synthèse des stéroïdes gonadiques (la progestérone plus fiable que l’œstradiol et la
testostérone) par un analogue de LH (hCG) peut également permettre d’exclure une origine
gonadique [35]. Si l’on n’obtient pas d’augmentation de la concentration plasmatique basale
de chacun de ces différents précurseurs et hormones sexuelles, on ne peut pas conclure.
L’intérêt de la stimulation à l’ACTH pour les dosages d’hormones sexuelles et précurseurs
n’est pas avéré. Chez les deux chats chez lesquels ont été mesurées les concentrations
plasmatiques en hormones sexuelles et en précurseurs après stimulation à l’ACTH, celles-ci
sont inchangées pour l’œstradiol, la testostérone et l’androstènedione, ou très peu augmentées
pour la progestérone et la 17-OHP par rapport aux concentrations plasmatiques avant
stimulation [90, 92]. En situation physiologique, l’œstradiolémie et la testostéronémie ne
semblent pas répondre à une stimulation à l’ACTH contrairement aux précurseurs
(progestérone, 17-OHP, androstènedione) (tableau 27). La réalisation d’un frottis vaginal ou
160
préputial est en revanche indiquée pour objectiver une hyperœstradiolémie. Il est intéressant
dans le cadre du diagnostic mais également dans le cadre du monitoring thérapeutique [90].
Pour le cas décrit par Meler et al. (2011), l’œstradiolémie est restée élevée durant deux mois
avant de se normaliser, et ce malgré une réponse clinique. Plusieurs hypothèses ont été
avancées pour expliquer cette contradiction : variabilité inter-essais, surestimation de
l’œstradiolémie du fait de possibles réactions croisées avec les précurseurs de l’œstradiol ou
d’une augmentation de concentration des protéines de transport de l’œstradiol, séquestration
de l’œstradiol (dans les adipocytes ou les follicules pileux) et relargage lent [90]. Il aurait été
intéressant chez cette chatte de réaliser un frottis vaginal afin d’objectiver avec certitude une
hyperœstradiolémie [90]. Pour le cas rapporté par Boag et al. (2004), sous réserve que les
symptômes soient bien à relier à une production en excès d’hormones sexuelles et non pas
aux calculs vésicaux, malgré une réponse clinique partielle (amélioration du comportement de
marquage et de l’odeur des urines au bout d’un mois puis finalement récidive au bout de
quatre mois), les concentrations plasmatiques de DHEAS, progestérone, 17-OHP, œstradiol et
testostérone ont toutes augmenté. Si l’augmentation de DHEAS était attendue compte tenu du
mode d’action du trilostane, les augmentations des autres hormones (progestérone, 17-OHP,
œstradiol, testostérone) sont plus compliquées à justifier. L’hypothèse de réactions croisées
entre ces hormones et leurs précurseurs a également été avancée par l’auteur pour expliquer
les résultats de ces dosages chez cette chatte [13]. Si pour les dosages plasmatiques
d’œstradiol et de testostérone effectués chez cette chatte, les taux de réactions croisées entre
ces hormones et leurs précurseurs n’étaient pas connus, un taux de réaction croisée de 3,2 %
entre la 17-OHP et son précurseur la 17-hydroxyprégnènolone était rapporté par le fournisseur
du kit de dosage de la 17-OHP [13]. Or une augmentation de la concentration en
17-hydroxyprégnènolone est attendue compte tenu du mode d’action du trilostane (effet
inhibiteur sur la 3βHSD). Il est également possible de spéculer au vu des nouvelles
connaissances sur les modalités d’action du trilostane chez le chien que cette molécule agisse
de manière identique chez le chat et qu’elle ait entraîné chez cette chatte une augmentation
réelle des concentrations en progestérone et 17-OHP.
161
4.3. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes
dans
la
démarche
diagnostique
d’un
hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien
4.3.1. Étiologie,
pathogénie
et
physiopathologie
d’un
hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien
L’hyperaldostéronisme primaire est une forme clinico-biologique d’hypercorticisme
émergente en médecine vétérinaire essentiellement décrite dans l’espèce féline sous forme de
cas cliniques. À ce jour, trente à quarante cas d’hyperaldostéronisme primaire sont décrits
chez le chat [39, 24]. Il en existe également quelques descriptions chez le chien [39]. Pour
l’essentiel des cas décrits, il s’agit d’une tumeur surrénalienne unilatérale (adénome ou
carcinome) mais des cas de tumeurs bilatérales, des cas de tumeurs corticosurrénaliennes
mixtes (sécrétant aldostérone et progestérone chez le chat, ou aldostérone et corticostérone
chez le chien) et des cas d’hyperplasies bilatérales sont également décrits [39, 24, 29, 16, 10].
4.3.2. Épidémiologie d’un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et
chez le chien
Le faible nombre de cas rapportés limite les certitudes sur les données
épidémiologiques. L’hyperaldostéronisme primaire concerne les chats adultes, âgés de cinq à
vingt ans, de n’importe quelle race et sexe [39, 24].
162
4.3.3. Éléments de suspicion clinique d’un hyperminéralocorticisme
primaire chez le chat et chez le chien
4.3.3.1.
Principaux
symptômes
d’un
hyperminéralocorticisme
primaire chez le chat et chez le chien
L’expression de la maladie est souvent fruste. Les motifs de consultation les plus
fréquents sont une faiblesse et une ventroflexion de la tête à relier à une hypokaliémie, un
syndrome polyuro-polydipsique, des troubles cardiaques (souffles, troubles du rythme
secondaires à une forme hypertrophique) ou oculaires (cécité brutale liée à une hémorragie
rétinienne et/ou à un décollement rétinien) à relier à l’existence d’une hypertension artérielle
et plus rarement une polyphagie [39, 24].
4.3.3.2.
Examens
paracliniques
d’orientation
d’un
hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et chez le chien
Deux éléments paracliniques constituent des signes d’appel d’hyperaldostéronisme
félin : la découverte d’une hypertension artérielle ainsi que la présence d’une hypokaliémie
associée à une natrémie conforme ou supérieure à l’intervalle de référence. Le rapport
[Na+]/[K+] augmente. Il faut cependant rester prudent car la kaliémie varie au cours de la
journée et une mesure de kaliémie conforme à l’intervalle de référence n’exclut pas un
hyperaldostéronisme primaire. Il faut alors répéter les dosages de potassium et ne doser
l’aldostérone que lors de phases d’hypokaliémie. Par ailleurs, une élévation des créatininekinases, indicative d’une souffrance musculaire liée à l’hypokaliémie, peut être mise en
évidence. Il est également fréquent qu’une insuffisance rénale soit diagnostiquée au même
moment [39, 24].
163
4.3.4. Tests hormonaux classiquement utilisés pour le diagnostic
biologique d’un hyperminéralocorticisme primaire chez le chat et
chez le chien : dosage plasmatique basal d’aldostérone couplé à une
mesure de l’activité rénine
Le diagnostic définitif d’hyperaldostéronisme primaire s’effectue idéalement comme
chez l’Homme par confrontation d’une mesure d’aldostéronémie basale couplée à une
mesure plasmatique d’activité rénine sur des prélèvements effectués pendant une période
d’hypokaliémie. Une mesure plasmatique de l’activité rénine effondrée en présence d’une
aldostéronémie basale supérieure à l’intervalle de référence (souvent supérieure à 1000
pg/ml,
normes
variables
selon
les
laboratoires)
confirme
la
présence
d’un
hyperaldostéronisme primaire. Malheureusement, la mesure plasmatique de l’activité rénine
est peu disponible, empêchant le diagnostic de formes subtiles (formes où l’aldostéronémie
est équivoque). En présence d’une aldostéronémie basale supérieure à l’intervalle de
référence, lorsque la mesure plasmatique de l’activité rénine n’est pas disponible, il faut
rechercher les causes possibles d’hyperaldostéronisme secondaire et les écarter afin de
confirmer l’origine primaire de l’hyperaldostéronisme [39, 24].
4.3.5. Dosage plasmatique basal de précurseurs de l’aldostérone (11-DOC
en particulier) couplé à une mesure de l’activité rénine utilisé pour le
diagnostic d’un hyperminéralocorticisme primaire chez le chien
Un seul cas anecdotique de tumeur à 11-DOC associée à un tableau clinique
d’hyperminéralocorticisme
a
été
décrit
chez
le
chien
à
côté
des
rares
cas
d’hyperaldostéronisme primaire également décrits dans cette espèce et chez le chat [112]. Les
données relatives au diagnostic et au traitement de ce cas sont rassemblées dans le tableau 28.
Malgré des signes cliniques (faiblesse des membres postérieurs) et paracliniques
(hypokaliémie marquée associée à une alcalose métabolique discrète, hypertension artérielle
discrète) fortement évocateurs d’un hyperaldostéronisme primaire, l’exérèse chirugicale d’une
masse surrénale qui s’est révélée être un carcinome corticosurrénalien à l’analyse histologique
164
Tableau 28 : Présentation synthétique des données relatives au diagnostic et au traitement du seul cas de carcinome
corticosurrénalien sécrétant de la 11-DOC décrit chez un chien d’après Reine et al. (1999) [112]
165
* mesure sur sérum congelé avant intervention chirurgicale ** intervalle de référence établi chez 8 chiens sains
NR : mesure non réalisée NC : donnée non communiquée
[intervalle de référence]
et la réponse clinique au traitement par surrénalectomie (normalisation de la kaliémie et de la
mesure de pression artérielle), l’aldostéronémie basale indétectable (dosage réalisé sur du
sérum congelé prélevé avant l’intervention chirurgicale) n’a pas permis de confirmer la
suspicion. Sept mois après l’intervention chirurgicale, des signes de récidives sont
apparus (discrète HTA et effet de masse sur le site chirurgical visualisé par examen
échographique abdominal). L’obtention d’une aldostéronémie basale indétectable et d’une
mesure plasmatique d’activité rénine également indétectable a orienté le clinicien vers
l’hypothèse d’un hyperminéralocorticisme primaire en rapport avec une substance autre que
l’aldostérone. L’obtention d’une concentration plasmatique en 11-DOC supérieure à
l’intervalle de référence établi à partir de huit chiens sains couplée à une mesure plasmatique
d’activité
rénine
basse
a
conduit
le
clinicien
à
évoquer
pour
ce
cas
un
hyperminéralocorticisme primaire associé à une tumeur à 11-DOC [112]. Le fait d’obtenir
une valeur très supérieure à l’intervalle de référence pris en compte, malgré le très faible
nombre de chiens ayant permis d’obtenir ces valeurs de référence, conforte effectivement le
caractère pathologique de cette valeur. Un traitement à base de spironolactone (à la dose de 2
mg/kg per os en 2 prises quotidiennes) a été instauré du fait de son action inhibitrice par
compétition sur les récepteurs aux minéralocorticoïdes [112].
Le dosage de 11-DOC n’ayant pas d’autre indication chez le chien et chez le chat et
compte tenu du caractère anecdotique de ce cas rapporté de tumeur à 11-DOC chez un chien,
ce dosage n’a pas suscité l’intérêt des laboratoires pour une validation chez le chien.
166
4.4. Émergence de nouvelles formes clinico-biologiques
d’hypercorticisme chez le chien et chez le chat ?
4.4.1. Syndrome génito-surrénal : nouvelle forme clinico-biologique
d’hypercorticisme associée à des signes de virilisation et
féminisation purs chez le chat ?
Le syndrome génito-surrénal semble constituer une nouvelle forme clinico-biologique
d’hypercorticisme émergente chez le chat avec la description de cas s’apparentant aux cas de
syndrome génito-surrénal décrits chez l’Homme et chez le furet. Le nombre de cas décrits,
bien que très restreint, n’est pas négligeable en regard des rares cas décrits de syndrome de
Cushing et d’hyperaldostéronisme primaire dans cette espèce. S’il ne permet pas d’établir des
caractéristiques épidémiologiques, on remarque cependant qu’à l’exception du cas de pseudohermaphrodisme femelle qui touche une jeune chatte de six mois non stérilisée, les trois
autres cas concernent des chats d’âge moyen à avancé et stérilisés (deux cas avec tumeur
corticosurrénalienne confirmée par analyse histologique, l’une bénigne et l’autre maligne et
un cas avec lésion surrénalienne de nature non déterminée). L’implication physiopathologique
des hormones sexuelles sécrétées en excès est claire à l’exception du cas rapporté par Boag et
al. (2004) avec chez ces chats des signes spécifiques de virilisation et/ou féminisation. Si
aucun de ces symptômes n’a été retrouvé chez chacune des deux chattes présentant une
hyperœstradiolémie, il ne serait pas surprenant d’observer pour de tels cas une alopécie ou
une anémie (signes décrits chez le furet atteint de syndrome génito-surrénal associé à une
hyperœstradiolémie). La production en excès d’œstradiol et/ou de testostérone à l’origine des
symptômes chez ces chats peut être le résultat d’une sécrétion directe par les corticosurrénales
ou de la conversion dans les tissus cibles de précurseurs (DHEAS, androstènedione) sécrétés
en excès [103, 94, 92, 73, 90]. La seconde hypothèse semble la plus probable pour les cas
décrits par Meler et al. (2011), Miller et al. (2009) et Knighton (2004), au vu de l’élévation
importante de concentrations plasmatiques en androstènedione (tableau 26) [92, 90, 73].
Cette hypothèse n’est pas non plus exclue pour le cas décrit par Boag et al. car chez cette
chatte, malgré une concentration plasmatique basale en DHEAS conforme à l’intervalle de
référence, la mesure d’androstènedionémie n’a pas été effectuée [13]. Concernant les
mécanismes pathogéniques à l’origine d’une sécrétion en excès d’hormones sexuelles par les
167
corticosurrénales, comme chez le furet, la stérilisation de ces chats pourrait avoir entraîné la
disparition du rétrocontrôle négatif d’hormones gonadotropes et ainsi être à l’origine d’une
stimulation excessive du tissu corticosurrénalien par une ou plusieurs hormones
hypophysaires (ACTH, FSH, LH…) entraînant une hyperplasie du tissu corticosurrénalien,
voire la tumorigenèse de cellules du tissu corticosurrénalien [13, 90]. Si la mise en évidence
de récepteurs à LH dans le tissu corticosurrénalien chez le furet conforte cette hypothèse, cela
reste à démontrer chez le chat. Une hypothèse de déficit enzymatique (notamment en 21hydroxylase ou en 11β-hydroxylase) comme ceux décrits dans le cas de tumeurs virilisantes
et féminisantes (associées ou non à une production en excès de cortisol) chez l’Homme est
également avancée par les auteurs [92, 90, 13, 103]. Knighton (2004) évoque pour la chatte
atteinte de pseudo-hermaphrodisme femelle l’hypothèse d’un déficit enzymatique congénital
en 11β-hydroxylase [73]. Il aurait été intéressant de mesurer la pression artérielle pour
objectiver une HTA attendue du fait de la concentration plasmatique élevée en 11-DOC chez
cette chatte. Cette conclusion de Knighton (2004) ouvre une voie vers la possible existence de
telles affections à l’origine de pseudo-hermaphrodisme femelle chez le chat mais bien que
séduisante, cette hypothèse de bloc enzymatique congénital semble malgré tout un peu hâtive.
Un certain nombre de points de cette description de Knighton constituent effectivement des
arguments en défaveur d’une telle hypothèse. La concentration plasmatique basale de cortisol
n’est pas très basse chez cette chatte contrairement à ce que l’on peut s’attendre à trouver dans
le cas d’un déficit congénital en 11β-hydroxylase (pour les formes classiques avec degré de
déficit important donnant lieu à des signes de virilisation marqués et précoces). L’auteur
argumente sur ce point en évoquant la possibilité de réactions croisées du cortisol avec ces
précurseurs, en particulier avec le 11-désoxycortisol accumulé en amont du bloc supposé et
dont la concentration plasmatique est élevée. Le taux de réactions croisées du cortisol avec le
11-désoxycortisol indiqué par le fournisseur du kit RIA utilisé pour le dosage de cortisol
réalisé chez cette chatte est en effet de 11,4%. De telles réactions croisées pourraient être à
l’origine d’une surestimation de la mesure de la cortisolémie [73]. Cette explication reste une
hypothèse. Il est également surprenant chez cette chatte de retrouver des épididymes et des
canaux déférents car il faut habituellement des concentrations d’androgènes intra-luminales
très élevées pour stabiliser ces tissus [73, 142]. Pour Knighton, il n’est pas impossible que la
production d’androgènes par les glandes surrénales ait été suffisante chez cette chatte pour
stabiliser ces structures [73]. Des études ont montré une stabilisation possible de ces
structures chez des rattes par administration d’androgènes exogènes [12]. Cette explication
168
reste une hypothèse pour cette chatte. Enfin, si suite au traitement à la prednisone, l’absence
de régression des anomalies de conformation des organes génitaux externes n’est pas un
contre-argument à l’hypothèse de bloc enzymatique congénital le traitement de telles
anomalies étant chirurgicale, la disparition de la polyurie et du comportement de malpropreté
chez cette chatte n’est en revanche pas une réponse claire confortant l’hypothèse d’un déficit
enzymatique congénital. En effet, ces signes ne constituent pas des signes d’hypocortisolisme
ou d’hyperandrogénisme attendus.
En conclusion, si le syndrome génito-surrénal semble bien constituer une nouvelle
forme d’hypercorticisme chez le chat, les mécanismes pathogéniques et les différentes causes
de tels cas reste à éclaircir grâce aux techniques de génétique moléculaire et
d’immunohistochimie.
4.4.2. Syndrome de Cushing « atypique » : nouvelle forme de syndrome de
Cushing, non associée à une sécrétion en excès de cortisol, chez le
chien et chez le chat ?
Dans les cas de syndrome de Cushing « atypiques » où les tests fonctionnels classiques
ne permettent pas de mettre en évidence une sécrétion dérégulée de cortisol, on ne peut à
priori exclure l’implication clinique du cortisol endogène malgré les résultats non concluant
aux tests hormonaux classiques. Chez le chat comme chez le chien, ces résultats ne sont pas
inattendus compte tenu de la sensibilité imparfaite de ces tests pour confirmer un syndrome de
Cushing [38, 39, 24]. Pour ces cas de syndrome de Cushing « atypiques », il peut s’agir
d’anomalies qualitatives plus que quantitatives. Ainsi, une perte du rythme circadien de
sécrétion du cortisol pourrait entraîner une production globalement augmentée de cortisol sur
la journée à l’origine des symptômes, sans que le taux de cortisol ne soit augmenté
ponctuellement [100]. Toutefois, sous réserve d’une absence d’erreur technique ou d’une
erreur de manipulation, pour les cas où l’on a obtenu des valeurs de cortisolémie après une
stimulation à l’ACTH inférieures à l’intervalle de référence, certains auteurs avancent qu’il
est probable pour ces cas que le cortisol ne soit pas sécrété en excès et ne soit pas à l’origine
des signes cliniques [100, 143]. En effet, lorsque l’on se sert de ce test dans le suivi des
syndromes de Cushing pour évaluer l’efficacité du traitement, l’obtention de valeurs de
cortisolémie post-ACTH inférieures à l’intervalle de référence est associée dans tous les cas à
169
des rémissions cliniques [38]. Il faut rester malgré tout prudent quant à l’interprétation d’un
dosage ponctuel et non sans risque d’erreur technique.
Pour expliquer une possible sécrétion en excès de précurseurs du cortisol sans que le
cortisol soit sécrété en excès, l’hypothèse de mutations dans les cellules néoplasiques du tissu
corticosurrénalien à l’origine du déficit d’une ou plusieurs enzymes impliquées dans les voies
de synthèse du cortisol s’avère être l’hypothèse la plus séduisante pour les cas de syndrome
de Cushing « atypiques » d’origine surrénalienne [100, 143, 38, 9]. De tels déficits
enzymatiques à l’origine de sécrétions importantes de précurseurs sont très fréquents dans les
cas de corticosurrénalome chez l’Homme or parmi les cas « atypiques » décrits chez le chien
et chez le chat, toutes les tumeurs surrénaliennes qui ont fait l’objet d’une analyse
histologique sont des carcinomes (tableau 4 et tableau 6) [100, 143, 10, 15, 29, 39, 110,
122]. Une telle hypothèse bien que séduisante pour ces cas de syndrome de Cushing
« atypiques » d’origine surrénalienne, reste à prouver par études des voies de sétroïdogenèse
de ces tumeurs (techniques d’immunohistochimie et de génétique moléculaire). En revanche,
intuitivement, pour les cas de syndrome de Cushing « atypiques » d’origine hypohysaire, ce
mécanisme est beaucoup moins probable [38, 9]. D’autres hypothèses sont avancées. Une
augmentation d’activité enzymatique (plutôt qu’un déficit) pourrait être l’origine d’une
hypersécrétion préférentielle d’hormones sexuelles et/ou de précurseurs. Certains chiens avec
syndrome de Cushing d’origine hypophysaire sécrètent une quantité relativement plus
importante de fragment POMC qui pourrait avoir une influence plus grande que l’ACTH sur
la production d’hormones sexuelles comme cela a été suggéré chez l’Homme atteint
d’hyperandrogénisme [86, 95]. L’expression ectopique ou encore la surexpression eutopique
dans le tissu corticosurrénalien d’autres récepteurs transmembranaires couplés aux protéines
G que des récepteurs à ACTH, comme les récepteurs à LH ou encore les récepteurs à GIP
(gastric inhibitory peptide), pourrait conduire à la surproduction d’hormones stéroïdes autre
que le cortisol (hormones sexuelles et précurseurs) [95, 90]. Chez le chien, une étude a mis en
évidence l’expression ectopique de récepteurs à GIP dans de cellules réticulées des
corticosurrénales chez le chien [52]. Un excès de LH chez des chiens ou chats castrés (par
disparition du rétrocontrôle négatif des hormones gonadotropes) pourrait comme chez le furet
stimuler préférentiellement certaines régions du tissu corticosurrénalien qui produisent les
hormones sexuelles et entraîner leur hyperplasie, voire leur transformation en tissu tumoral
(adénome ou carcinome) [95, 90]. Si tous les cas de syndrome de Cushing « atypiques »
décrits chez le chat concernaient des chats castrés, l’hypothèse reste à démontrer. Elle reste
également à démontrer chez le chien. Pour expliquer dans le cas d’une telle hypothèse les
170
cortisolémies basales et post-ACTH très basses obtenues chez certains chiens et chats
(tableaux 4 et 6), l’hypothèse d’un rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope exercé par les
hormones sexuelles et/ou précurseurs sécrétés en excès (progestagènes ou autres hormones) a
été proposée [100, 143, 10, 15, 16, 38, 39, 29, 110, 122]. L’administration de progestagènes
de synthèse entraîne un freinage de l’axe corticotrope chez le chien et chez le chat [133, 25].
Il se pourrait que la 17-OHP chez le chien ou la progestérone chez le chat exerce un tel
rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope. La corticostérone a également un effet de freinage
sur l’axe corticotrope chez le chien [69]. Il est attendu qu’un tel rétrocontrôle négatif entraîne
une baisse chronique d’ACTH endogène et une atrophie du tissu sain avec diminution des
capacités sécrétoires de cortisol. Cette hypothèse est donc appuyée par la mise en évidence
d’une atrophie du tissu sain restant par analyse histologique pour les deux cas de syndrome de
Cushing « atypiques » décrits par Norman et al. (1999) (chiens 1 et 2 du tableau 4) [100]. La
non-identification ou la visualisation d’une surrénale contro-latérale de petite taille chez trois
chats avec syndrome de Cushing « atypique » (chats, 3a, 4a et 6a du tableau 6) est également
en faveur d’une telle hypothèse. L’hypothèse de rétrocontrôle négatif exercé par les
précurseurs sur l’axe corticotrope permet d’expliquer l’obtention de schémas de freinage
difficiles à interpréter avec cortisolémie basse tout le long du test de freinage pour plusieurs
des cas de syndrome de Cushing « atypiques » décrits chez le chien et chez le chat [15, 16,
122].
Si de tels mécanismes pathogéniques permettant une sécrétion en excès d’autres
hormones que le cortisol dans le cas des syndromes de Cushing « atypiques » étaient
démontrés, il reste à déterminer quelle hormone ou précurseur sécrété en excès pourrait être à
l’origine du syndrome de Cushing. La réponse thérapeutique et même une réponse biologique
au traitement (avec obtention de concentrations plasmatiques en précurseurs inférieures au
seuils diagnostiques pris en compte) ne sont pas des arguments d’une implication clinique
d’un précurseur en particulier puisque la prise en charge médicale ou chirurgicale du
syndrome de Cushing va réduire à la fois les synthèse de cortisol et de l’ensemble des
précurseurs. On sait peu de choses de l’effet des concentrations élevées en 17-OHP ou en
progestérone naturelle chez le chien et chez le chat [9, 17, 38]. Les informations que nous
pouvons retirer sur les potentiels effets physiopathologiques d’un excès de progestérone ou de
17-OHP nous viennent des effets secondaires rapportés en cas d’utilisation de progestagènes
chez le chat et chez le chien. L’activité glucocorticoïde intrinsèque des progestagènes de
synthèse peut être considérable avec notamment un effet diabétogène [133, 63, 25, 105]. Les
progestagènes de synthèse peuvent se lier directement aux récepteurs des glucocorticoïdes
171
chez le chien et chez l’Homme leur conférant une activité glucocorticoïde marquée [65, 134].
Par ailleurs, l’administration de progestagènes augmente la fraction libre de cortisol (seule
fraction active) malgré une fraction totale de cortisol normale (fraction mesurée lors des
dosages hormonaux) par compétition pour la Cbg chez le chien et le chat [65, 134]. Une
sécrétion en excès de 17-OHP chez le chien ou de progestérone chez le chat pourrait selon les
mêmes modalités avoir des effets glucocorticoïdes. Toutefois un certain nombre d’arguments
en défaveur d’une telle hypothèse sont énoncés par différents auteurs [9, 17]. S’il est vrai que
d’une espèce à l’autre, des différences sont probables, on sait que chez l’Homme, la 17-OHP
se fixe peu avec les récepteurs aux glucocorticoïdes. L’affinité relative de la 17-OHP pour les
récepteurs aux glucocorticoïdes n’est in vitro chez l’Homme que de 7% de celle du cortisol
contre 25% de celle du cortisol pour la dexaméthasone [17]. Ceci est en accord avec le fait
que des concentrations plasmatiques élevées en 17-OHP sont retrouvées dans certaines
situations physiopathologiques chez l’Homme sans entraîner des symptômes compatibles
avec un syndrome de Cushing [17]. Ainsi, les concentrations plasmatiques en 17-OHP
peuvent être augmentées de manière massive dans le cas d’un déficit enzymatique congénital
en 21-hydroxylase chez l’Homme. Pourtant les patients cliniquement affectés montrent des
signes soit de déficit en aldostérone ou en cortisol, soit d’excès d’androgène, mais jamais
d’excès en cortisol [103, 142]. Dans les formes cryptiques où l’on a des anomalies
hormonales et pas de signes cliniques, les élévations anormales de précurseurs ne sont pas par
elles-mêmes suffisantes pour entraîner des signes cliniques [103, 142]. Des réponses
exagérées en 17-OHP à la stimulation à l’ACTH sont également possibles chez des patients
avec fortuitomes ne présentant aucun signe compatible avec un syndrome de Cushing ou
présentant uniquement des signes non spécifiques d’un syndrome de Cushing comme une
obésité, une HTA, un diabète sucré de type II [14, 148, 121]. Ces éléments invitent à
considérer que la 17-OHP ne soit pas à l’origine de signes de syndrome de Cushing ou que
ses effets chez le chien soient différents de ceux chez l’Homme [17, 9, 38]. Le fait que
plusieurs chiens atteints de syndrome de Cushing traités au trilostane répondent sur un plan
clinique malgré la persistance d’une concentration plasmatique en 17-OHP élevée dans les
études de Ristic et al. (2002) puis de Sieber et al. (2008) est un argument supplémentaire en
défaveur d’une implication physiopathologique de la 17-OHP (sous réserve que cette
élévation de concentration plasmatique soit bien réelle et pas le résultat d’une surestimation
du fait de réactions croisées entre la 17-OHP et ses précurseurs) [117, 136]. Enfin et il s’agit
probablement de l’argument le plus pertinent, aucun signe de syndrome de Cushing (polyurie,
polydipsie, polyphagie, faiblesse musculaire, essoufflement, alopécie, ou élargissement de
172
l’abdomen…) n’est rapporté chez les chiennes durant la période d’œstrus et de métœstrus qui
dure entre deux et trois mois et au cours de laquelle les concentrations plasmatiques en
progestérone et en 17-OHP subissent une très forte augmentation pour atteindre des
concentrations plasmatiques basales supérieures à celle retrouvées chez des chiennes atteintes
de syndrome de Cushing (50 à 100 fois la limite supérieure de l’intervalle de référence des
chiennes en anœstrus) [17]. Quelques arguments à l’encontre d’une implication
physiopathologique de la progestérone dans les cas de syndrome de Cushing chez le chat sont
également avancés. De très rares cas de tumeurs corticosurrénaliennes associées à une
sécrétion en excès de progestérone sont décrits chez l’Homme et entraînent comme seul signe
une aménorrhée et pas d’autres signes cliniques spécifiques d’un syndrome de Cushing [141,
146, 150]. Ceci suggère que la progestérone ne soit pas à l’origine des signes de syndrome de
Cushing ou que son effet chez le chat soit différent de celui chez l’Homme. De plus, certains
auteurs soulignent le fait que des élévations de concentration plasmatique en progestérone
sont décrites chez des chats atteints de syndrome génito-surrénal ne présentant aucun signe
compatible avec un syndrome de Cushing (tableau 29) [13, 90, 92, 73]. Cet élément ne
constitue pas un argument de poids car cette absence de signes évocateurs de syndrome de
Cushing pourrait être simplement liée au fait que les élévations de concentration plasmatique
en progestérone sont bien moindres chez ces chats atteints de syndrome génito-surrénal que
celles rapportées chez les chats atteints de syndrome de Cushing « atypique » (tableau 29).
Les hormones sexuelles (œstradiol, testostérone) pourraient avoir une implication
physiopathologique selon les mêmes modalités que celles évoquées pour les progestagènes, à
savoir par action directe, ou encore par augmentation de la fraction libre du cortisol sanguin
(modification des équilibres et des fractions hormonales libres par compétition avec les
protéines de transport sanguin). Sur l’ensemble des panels de dosages effectués dans le
service d’endocrinologie de l’Université du Tennessee, le Dr Jack Oliver a noté que 40%
présentaient une élévation de l’œstradiolémie au-delà de la valeur supérieure de l’intervalle de
référence (> 70 pg/ml) [101]. Dans certains cas, l’hyperœstradiolémie est isolée. Il parle alors
« d’hyperestrinisme » pour désigner une possible maladie émergente, forme particulière de
syndrome de Cushing « atypique » liée à une sécrétion en excès d’œstradiol [101]. Les signes
cliniques associés sont les signes classiquement rencontrés dans les cas de syndrome de
Cushing : polyuro-polydipsie, hépatomégalie, hépatopathie stéroïdienne, essoufflement,
alopécie, résultats de biopsie cutanée en faveur d’une endocrinopathie. Pour ces cas, la
concentration plasmatique basale en œstradiol est en général supérieure à l’intervalle de
173
Tableau 29 : Comparaison des valeurs de concentration plasmatique basale en progestérone
(en nmol/l et en ng/ml) chez les chats atteints d’un syndrome génito-surrénal et les chats
atteints de syndrome de Cushing « atypiques » décrits dans la littérature
Progestéronémie basale
en nmol/l
14,9
Chat 1a
Chat 2a
[< 0,95]
8,1
[< 3,0 ]
Chat 3a
11,5
(0,19)*
Chat 4a
42
[< 0,1 – 1,1]**
Chat 5a
31,6
[0,19 – 2,2]
Chat 6a
19
[0,19 – 2,22]
Chat 1b
6,3
[0,19 – 2,2]
Chat 2b
Chat 3b
Chat 4b
en ng/ml
4,7
[< 0,3]
2,5
[< 0,94]
3,62
(0,06)*
13,2
[< 0,03 – 0,35]**
9,95
[0,06 – 0,70]
6
[0,06 – 0,70]
1,98
[0,06 – 0,70]
1,14
0,36
[0,22 – 0,95]
[0,07 – 0,3]
5,1
1,6
[<3,2]
[<1,0]
8,1
2,54
[0,13 – 0,95]
[0,04 – 0,3]
a : cas de syndrome de Cushing « atypique » :
1a : Feldman et al., 2004 [39], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université de Davis
2a : Quante et al., 2009 [110], dosage réalisé au Cambridge Specialist Laboratories
3a : Boord et Griffin, 1999 [15], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee,
*valeurs de référence établies chez un chat sain mâle castré
4a : Rossmeisl et al., 2000 [122], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee,
**valeurs de référence établies à partir d’un pool de 8 chats sains
5a : de Clue et al., 2005 [29], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee
6a : Briscoe et al., 2009 [16]
b : cas de syndrome génito-surrénal :
1b : Millard et al., 2009 [92], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee
2b : Meler et al., 2011 [90], dosage réalisé au laboratoire d’endocrinologie de l’Université du Tennessee
3b : Boag et al., 2004 [13], dosage réalisé au Cambridge Specialist Labratories
4b : Knighton, 2004 [73]
174
référence et l’œstradiol ne répond pas à une stimulation par l’ACTH ou à un freinage à la
dexaméthasone à dose faible [101]. Un certain nombre d’arguments vont à l’encontre de cette
hypothèse d’hyperestrinisme. Les signes cliniques associés à une hyperœstradiolémie ne sont
pas toujours aussi spécifiques que des signes de féminisation mais ils ne sont jamais
évocateurs d’un syndrome de Cushing à l’exception de troubles cutanés transposables à ceux
liés à un hypercortisolisme. Un hyperœstrogénisme lié le plus souvent à une dysendocrinie
gonadique chez le chien (tumeurs testiculaires chez le mâle et tumeurs ovarienne ou kystes
folliculaires chez la femelle) peut entraîner chez le mâle comme chez la femelle une alopécie.
Ces troubles cutanés s’accompagnent généralement chez le mâle d’un un syndrome de
féminisation avec
gynécomastie,
galactorrhée,
hypertrophie
prostatique
(métaplasie
squameuse), fourreau pendulaire (du fait de la réduction de la taille du pénis), spermatogenèse
amoindrie et modification du comportement sexuel (baisse de libido et parfois attirance
d’autres mâles). Chez la femelle, ils s’accompagnent d’une accentuation des caractères
sexuels secondaires (hypertrophie de la vulve, gynécomastie), provoquent une irrégularité
dans les cycles sexuels, une modification du comportement (nymphomanie) et éventuellement
des troubles génitaux (métrorragie, pyomètre). Enfin, chez le mâle ou chez la femelle, un
hyperœstrogénisme peut entraîner des troubles hématologiques (anémie) [43, 132]. Chez le
furet et chez le chat, ou encore chez l’Homme, une sécrétion en excès isolée d’hormones
sexuelles par les corticosurrénales entraîne un syndrome génito-surrénal avec signes de
virilisation et/ou de féminisation. De plus, il a été mis en évidence une très grande variabilité
des concentrations plasmatiques d’œstradiol chez des chiens sains et chez un même chien
d’un prélèvement à l’autre, d’un jour à l’autre [49]. Des valeurs élevées peuvent être
retrouvées chez des chiens sains. Ce dosage est donc très délicat à interpréter en l’absence de
signes spécifiques d’une sécrétion en excès d’œstradiol [49]. À la connaissance de l’auteur,
l’hyperœstradiolémie n’a pas été objectivée par un frottis vaginal ou préputial pour ces cas
d’hyperestrinisme dont parle Oliver.
Une implication physiopathologique possible du 21-désoxycortisol a également été
avancée par l’équipe de Sieber et al. (2008) [136]. Dans une étude précédente menée par cette
équipe et publiée en 2006 par Sieber et al., seul le 21-désoxycortisol parmi les précurseurs
dont on mesure la concentration plasmatique chez des chiens atteints de syndrome de Cushing
avant et après traitement au trilostane voit sa concentration baisser dans l’intervalle de
référence en parallèle d’une réponse clinique [137]. Mais chez l’Homme du moins, des
concentrations plasmatiques élevées en 21-désoxycortisol peuvent s’observer chez des
patients asymptomatiques avec un fortuitome surrénalien [123]. Ceci suggère une fois encore
175
que le 21-désoxycortisol n’a pas d’implication physiopathologique dans les syndromes de
Cushing ou qu’il agit différemment chez le chien et chez l’Homme.
Enfin, la corticostérone, hormone à activité glucocorticoïde relativement importante,
pourrait effectivement expliquer les signes cliniques. La concentration plasmatique de cette
hormone n’a été mesurée que chez un chien chez qui un diagnostic de syndrome de Cushing
« atypique » est établi [10]. Il aurait été intéressant de le faire chez les autres chiens suspects
de syndrome de Cushing « atypiques ».
Pour l’heure, il n’y a aucune implication physiopathologique claire d’un précurseur
stéroïde ou hormone sexuelle permettant d’expliquer les symptômes dans les cas de syndrome
de Cushing « atypiques » et il n’est pas clair si ces cas dont le diagnostic biologique repose
sur le dosage plasmatique d’hormones sexuelles et/ou de précurseurs stéroïdes constituent une
nouvelle forme clinico-biologique de syndrome de Cushing non associée à une production en
excès de cortisol.
Il est possible que les mécanismes pathogéniques proposés pour une possible sécrétion en
excès de précurseurs sans sécrétion en excès de cortisol dans le cas d’un syndrome de
Cushing « atypiques » soient en fait à l’origine de sécrétions variables en précurseurs en
parallèle du cortisol dans la plupart des cas de syndrome de Cushing [95]. Des sécrétions en
excès d’hormones sexuelles et précurseurs stéroïdes en parallèle d’une sécrétion en excès de
cortisol sont effectivement fréquentes semble-t-il dans les cas de syndrome de Cushing [95,
22, 136, 64, 11, 8]. Ces sécrétions variables de précurseurs pourraient expliquer les variations
cliniques d’un syndrome de Cushing chez le chien et le chat [95].
176
4.5. Intérêt des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes chez les chiens atteints d’alopécie X
4.5.1. Incitation au dosage d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes chez les chiens atteints d’alopécie X : recherche de
biomarqueurs d’un déséquilibre hormonal surrénalien et de voies
thérapeutiques
L’alopécie X est une entité dermatologique très mal définie chez le chien qui regroupe
de nombreuses sous-entités que l’on peut trouver dans des ouvrages anciens sous différentes
dénominations que nous allons expliciter. Cette dermatose fut décrite pour la première fois
par Siegel en 1977. Elle concerne surtout les caniches toy et nain, les chiens de races
nordiques (Malamute d’Alaska, Samoyède et Husky Sibérien) et les chiens à sous-poils
« pelucheux » (Loulou de Poméranie, Chow Chow et Spitz loup). Elle est décrite de façon
anecdotique chez le Teckel, le chien d’eau portugais et le Korthals. La plupart des cas
apparaissent chez de jeunes adultes entre 3 et 5 ans bien que des animaux plus âgés puissent
être atteints. Les chiens mâles, entiers ou castrés, sont majoritairement touchés (80 % des
cas). Les signes cliniques sont ceux d’une alopécie non inflammatoire bilatérale et
symétrique, progressive, pouvant évoluer sur plusieurs années, qui débute dans des zones de
friction : face postérieure des cuisses, queue, région anale et périanale et cou (lié au port d’un
collier). On observe dans un premier temps une altération de la qualité du pelage qui apparaît
laineux, mité et typiquement, chez les chiens de race nordique, « roussi » parfois de façon
spectaculaire. Les poils primaires qui sont les premiers à disparaître laissent une sorte de
duvet. La disparition des poils secondaires laisse apparaître l’épiderme. Les zones devenues
glabres sont souvent sèches et peuvent être le siège d’une hyperpigmentation. Des comédons
peuvent apparaître dans ces zones. En fin d’évolution, l’alopécie peut se généraliser (atteinte
tronculaire) en épargnant toutefois la tête et les extrémités des membres. Aucun prurit n’est
présent sauf si une folliculite bactérienne est associée. Aucun symptôme général n’est signalé.
Les signes cliniques sont donc ceux d’une alopécie de type endocrinien mais sans signes
généraux associés et sans anomalie des bilans biochimiques (cholestérolémie, PAL, glycémie)
[42, 43, 129]. Les explorations fonctionnelles endocriniennes des axes thyréotrope,
177
corticotrope et gonadotrope sont normales. C’est donc naturellement que cette dermatose a été
initialement
surnommée
« pseudo-syndrome
de
Cushing »
[42,
129].
L’examen
histopathologique des biopsies cutanées révèle des changements en faveur d’un arrêt du cycle
pilaire compatible avec une endocrinopathie : les follicules pileux sont presque tous en phase
télogène avec une importante kératinisation trichilemmale en région isthmique. Cette
kératinisation est parfois si exacerbée qu’elle donne un aspect de follicule en flamme. La
présence de follicules en flamme est plutôt en faveur d’une alopécie X sauf chez les races à
pelage pelucheux chez lesquelles on l’observe également lors de syndrome de Cushing et
d’hyperœstrogénisme [42, 129].
C’est dans le cadre de l’élucidation de la pathogénie de cette affection que différentes
explorations hormonales en particulier des dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
ont été effectués chez des chiens touchés par cette affection évoquant une dysendocrinie.
L’hypothèse d’un défaut de synthèse d’hormones de croissance (growth hormone ou GH) a
d’abord été avancée. Une repousse des poils est observée chez certains chiens après
administration de GH (d’où la dénomination d’alopécie répondant à l’hormone de croissance)
et certains chiens atteints d’alopécie X présentent une concentration plasmatique basale en
GH inférieure à l’intervalle de référence [42]. Toutefois, les variations de concentration
plasmatique basale de cette hormone sont telles que ces données n’ont pas de signification
sans la mise en place d’un test dynamique. On utilise un α2-adrénergique : clonidine,
xylazine, ou médétomidine. Ces sympathomimétiques stimulent la sécrétion de GH par
l’hypothalamus via la GH releasing hormone (GHRH). Walton et Scott utilisant ce test
dynamique ont observé chez 22 chiens atteints d’alopécie une faible réponse. Ils ont alors
qualifié cette entité clinique d’hyposomatotropisme de l’adulte [132]. Toutefois, l’absence de
lot témoin rend difficile l’interprétation de telles observations. Ceci a été confirmé par
Lothrop en 1988 qui a observé des valeurs normales de concentration plasmatique en GH
avant et après stimulation chez la majorité des chiens présentant une alopécie (95 animaux
étudiés) [42]. De plus, dans une autre étude, des chiens ayant une valeur basse de
concentration plasmatique en GH avant et après stimulation ont présenté une repousse des
poils après castration sans que les concentrations en GH ne fussent modifiées. La
dénomination d’alopécie répondant à la castration a alors été utilisée [42].
En 1990, Schmeitzel et lothrop ont suggéré que l’alopécie X puisse être liée à une
synthèse anormale d’hormones sexuelles et/ou de précurseurs stéroïdes d’origine
surrénalienne [128]. Ils ont comparé les valeurs de concentration plasmatique en
progestérone, 17-OHP, DHEAS, androstènedione, 11-désoxycortisol, testostérone et œstradiol
178
avant et après stimulation à l’ACTH chez 7 Loulous de Poméranie alopéciques (quatre mâles
et trois femelles), 12 Loulous de Poméranie sains et 19 chiens de races croisées. Les valeurs
de concentration plasmatique post-ACTH en 17-OHP obtenues chez tous les Loulous de
Poméranie sains et alopéciques sont significativement supérieures à celles obtenues chez les
chiens sains de races différentes. De plus, chez tous les Loulous, les valeurs de concentration
plasmatique en ACTH endogène sont élevées en parallèle de valeurs de cortisolémie
plasmatique post-ACTH ou conformes à l’intervalle de référence après freinage à la
dexaméthasone à dose faible. Schmeitzel et Lothrop (1990) émettent alors l’hypothèse d’un
déficit congénital partiel en 21-hydroxylase chez le Loulou de Poméranie rapprochant cette
alopécie X de l’hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase chez
l’Homme [128]. Ils rebaptisent cette affection « congenital hyperplasia-kike syndrome » [128,
129]. L’augmentation des concentrations plasmatiques basales et post-ACTH en 17-OHP
chez les Loulous de Poméranie ne présentant pas d’alopécie peut s’apparenter pour les auteurs
à l’existence d’une forme cryptique de déficit congénital en 21-hydroxylase semblable à celui
existant chez l’Homme [128, 129]. L’alopécie chez le chien pourrait s’apparenter à la calvitie
dite androgénique présente chez les femmes touchées par la forme non classique (forme
tardive) de ce déficit [128, 129, 68]. Les androgènes en excès pourraient être à l’origine de
cette alopécie chez le chien. Ceci est corroboré par le fait que certains de ces chiens répondent
à la castration [42]. Toutefois bien qu’un hyperandrogénisme résultant d’un déséquilibre
hormonal d’origine surrénalienne constitue une hypothèse très séduisante pour expliquer
l’alopécie X, l’hyperandrogénisme n’a été que rarement associé à des cas d’alopécie chez le
chien [43, 132]. De plus, dans certains cas, une supplémentation en méthyltestostérone permet
d’obtenir une repousse des poils (50% des cas chez le mâle) ce qui va à l’encontre d’un
hyperandrogénisme à l’origine des symptômes [43, 132]. La progestérone plutôt que les
androgènes pourrait être à l’origine de l’alopécie bien que l’action de cette hormone sur le
cycle pilaire n’ait pas été étudiée. Un cas d’alopécie bilatérale des flancs associée à une
hyperprogestéronémie en lien avec une tumeur testiculaire chez un chien a été rapporté dans
la littérature [36]. Pour les auteurs, cette alopécie pourrait résulter soit de l’action de la
progestérone sur ses propres récepteurs, soit d’un effet anti-androgène de la progestérone
[132, 36]. Malgré tout, un certain nombre d’autres arguments accumulés ces dernières années
ont conduit à rejeter cette hypothèse de déficit enzymatique congénital et une implication
physiopathologique d’hormones stéroïdes d’origine surrénalienne chez les chiens atteints
d’alopécie X.
179
4.5.2. Perte d’intérêt pour les dosages d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes chez les chiens atteints d’alopécie X
Chez l’Homme, les patientes touchées par la forme tardive de déficit enzymatique
congénital en 21-hydroxylase ne présentent pas qu’un symptôme de calvitie mais également
d’autres signes comme une aménorrhée, un hirsutisme, des signes d’hypocortisolisme [103,
142]. Or l’absence de signes cliniques systémiques est précisément l’une des caractéristiques
de l’alopécie X chez le chien [129, 42]. La supplémentation en cortisol permet d’obtenir une
réponse thérapeutique satisfaisante pour la calvitie chez l’Homme. Aucune étude n’a
démontré un tel effet des glucocorticoïdes sur la repousse pilaire chez le chien [42]. Le
clonage du gène codant pour la 21-hydroxylase a permis de montrer qu’il n’existe pas de
déficit de cette enzyme chez le Loulou de Poméranie [145]. Deux études menées par Frank et
al. vont également à l’encontre de l’hypothèse d’un déséquilibre hormonal d’origine
surrénalienne impliqué dans la pathogénie de l’alopécie X [47, 48]. Dans une première étude
rétrospective publiée en 2003, Frank et al. ont mesuré les concentrations plasmatiques basales
et post-ACTH d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes chez 276 chiens de
différentes races (63 Loulous de Poméranie et les autres chiens de 54 races différentes)
souffrant d’alopécie X et chez des chiens sains [48]. Tous les chiens ne présentent pas des
valeurs de concentration plasmatique hormonale supérieures à l’intervalle de référence tiré du
groupe de chiens sains : 73% des chiens seulement présentent au moins une anomalie de
valeur de concentration hormonale basale et/ou post-ACTH supérieure à l’intervalle de
référence. Ces variations de concentration plasmatique d’hormones sexuelles et de
précurseurs stéroïdes par rapport aux intervalles de référence sont modérées. Les
concentrations plasmatiques basales et post-ACTH en 17-OHP sont élevées dans seulement
17,8% et 6,9% des échantillons analysés. Une grande variabilité des valeurs selon les races a
été mise en évidence soulignant la nécessité d’établir des normes par race (au moins pour les
races nordiques) et suggérant que le mécanisme pathogénique de l’alopécie, au moins pour
certaines races, ne soit pas à relier à des modifications de concentrations en hormones
stéroïdes [48]. Dans une deuxième étude prospective publiée en 2004, Frank et al. ont évalué
les concentrations en hormones sexuelles et précurseurs d’hormones stéroïdes chez des chiens
castrés souffrant d’alopécie X avant et après traitement avec de la mélatonine (chez 29 chiens)
ou en cas d’échec avec du mitotane (chez 6 chiens) [47]. La mélatonine peut en effet agir sur
la pousse pilaire en modulant la production hormonale [3]. La réponse clinique au traitement
180
a été objectivée selon le degré de repousse pilaire (repousse absente, partielle ou totale). Les
concentrations plasmatiques en hormones sexuelles et en précurseurs stéroïdes n’ont pas varié
significativement avant et après traitement même lorsqu’une repousse des poils était observée.
Des déséquilibres hormonaux en androstènedione, progestérone et 17-OHP ont persisté chez
respectivement 21%, 64% et 36% des chiens présentant une repousse partielle voire complète
des poils. L’absence de corrélation entre repousse pilaire et valeur de concentration
plasmatique en hormones sexuelles et précurseurs stéroïdes suggère que l’alopécie X n’est pas
secondaire à des modifications de concentration plasmatique en hormones stéroïdes [47].
L’hypothèse d’un blocage local du cycle folliculaire plutôt que celle d’une action hormonale
systémique est alors évoquée [47]. Le terme d’alopécie par arrêt du cycle pilaire est depuis
préféré et de plus en plus usité pour désigner cette entité clinique. Ce terme ne présage pas en
effet de l’une des deux origines possibles de cet arrêt du cycle pilaire, à savoir l’existence
d’une endocrinopathie
évoluant
à bas
bruit
sans
symptômes
généraux
ou
un
dysfonctionnement local des phénomènes de régulation au niveau du follicule pileux
(récepteurs des cytokines ou récepteurs hormonaux des follicules pileux défectueux ou
absents…) [42, 47]. Parallèlement à ces deux études, Leone et al. (2005) rapportent
l’obtention de valeurs de concentrations plasmatiques post-ACTH supérieures à l’intervalle de
référence chez trois Malamutes atteints d’alopécie X [78]. Cerundolo et al. dans deux autres
études (2004 et 2007) rapportent l’obtention de valeurs de rapport cortisol sur créatinine
urinaire (RCCU) et de concentrations plasmatiques post-ACTH en 17-OHP supérieures aux
intervalles de référence chez des caniches nains et des Loulous de Poméranie atteints
d’alopécie X alors que les valeurs de cortisolémie post-ACTH étaient conformes à l’intervalle
de référence [20, 21]. Ils émettent l’hypothèse d’un syndrome de Cushing hypophysaire
modéré qui serait responsable de l’alopécie rapprochant cette affection du syndrome de
Cushing infra-clinique décrit chez l’Homme. Les symptômes classiques d’un syndrome de
Cushing sont dans ce cas absents mais d’autres signes discrets (une obésité, une HTA, une
augmentation des concentrations plasmatiques en cholestérol et de triglycérides, ou un diabète
sucré) ainsi qu’une élévation fréquente des concentrations plasmatiques en 17-OHP après
stimulation à l’ACTH sont décrits [121]. En utilisant un protocole de freinage à la
dexaméthasone classique ou modifié (dexaméthasone per os et RCCU) les chiens affectés
n’ont pas montré de réponse de freinage avec une dose faible, alors qu’ils ont exprimé un
freinage lors de l’utilisation d’une dose forte [21]. Toutefois, les spécificités respectives du
RCCU et du dosage plasmatique post-ACTH de 17-OHP utilisés dans une démarche
diagnostique de syndrome de Cushing ne sont pas bonnes [7, 8, 22, 95, 136]. De telles
181
augmentations peuvent s’observer dans différentes conditions pathologiques ne mettant pas en
cause directement les surrénales. Il est donc davantage probable que les résultats positifs
obtenus chez les chiens de ces études chez lesquels aucune lésion surrénale n’a été recherchée
pour conforter la suspicion soient des « faux positifs » [7, 8, 22, 95, 136]. Des arguments
supplémentaires vont à l’encontre de l’hypothèse d’une forme atténuée de syndrome de
Cushing. L’alopécie X est caractérisée par la repousse des poils sur des zones de traumatisme
ou les sites de biopsie (d’où la dénomination d’alopécie répondant à la biopsie parfois
utilisée). Ce phénomène est un argument de poids supplémentaire en défaveur d’un état
d’hypercortisolémie chronique modéré à l’origine de l’alopécie isolée. En effet, les
traumatismes provoquent le passage en phase anagène du follicule pileux et la stimulation de
fibroblastes [132]. Les hormones comme les glucocorticoïdes ont un effet inhibiteur sur la
phase anagène qui surpasse la stimulation locale induite par un trauma [132]. Si le cortisol
était à l’origine de l’effet inhibiteur sur la phase anagène, alors les poils ne devraient pas
repousser après un trauma chez les chiens avec arrêt du cycle pilaire. Cette repousse pilaire
sur les sites de trauma chez les chiens avec arrêt du cycle pilaire suggère donc une inhibition
locale de la phase anagène au niveau du follicule pileux plutôt qu’une inhibition hormonale
systémique. Quant à la réponse à différents traitements hormonaux (castration,
supplémentation en hormone de croissance, supplémentation en méthyltestostérone,
trilostane,
mitotane,
mélatonine),
elle
suggère
simplement
une
défaillance
dans
l’accomplissement du cycle, les traitements servant à induire la phase anagène du cycle
folliculaire (effet « anagen jump start ») sans nécessairement faire disparaître la cause initiale
du blocage puisque dans environ 50% des cas une rechute est observée [78]. Plusieurs
hormones sont en effet connues pour avoir par voie systémique une action (effets inhibiteurs
ou stimulateurs) sur le cycle et la croissance du poil. La mélatonine, la prolactine, la thyroxine
(T4) et l’hormone de croissance (GH) initient la phase anagène et la pousse du poil tandis que
les glucocorticoïdes et les œstrogènes ont un effet inverse [42, 3]. Enfin dans une étude où des
examens d’imagerie (imagerie par résonnance magéntique et examen tomodensitométrique)
ont été réalisés chez des chiens atteints d’alopécie X, aucune lésion de l’axe corticotrope
(hypophysaire ou surrénalienne), support potentiel d’un hypercorticisme endogène, n’a pu
être mise en évidence [74].
Les dernières études publiées sur les recherches concernant la pathogénie de l’alopécie X
se sont focalisées sur l’implication potentielle de facteurs intrinsèques locaux dans la
pathogénie de l’alopécie par arrêt du cycle pilaire sans succès [42, 44, 46, 72, 84, 85]. Le
trilostane outre son action inhibitrice sur la synthèse des stéroïdes a une activité périphérique
182
sur les récepteurs aux œstrogènes (α et β) décrite lors de son utilisation en cancérologie chez
l’Homme. Compte tenu de la repousse pilaire obtenue avec un traitement au trilostane chez un
certain nombre de chiens atteints d’alopécie X, l’implication potentielle d’une anomalie des
récepteurs α aux œstrogènes a été explorée mais sans succès [42, 44, 46, 72]. Si la pathogénie
de l’alopécie par arrêt du cycle pilaire reste à ce jour obscure, les recherches sur le cycle
pilaire normal ont déjà permis de mettre en évidence des différences physiologiques
significatives entre les différentes races touchées avec chez les races nordiques une phase
télogène prolongée et chez les caniches nains des poils une phase anagène prolongée comme
chez l’Homme. L’élucidation de la pathogénie de l’alopécie X passera par une meilleure
compréhension du cycle pilaire chez le chien [42].
En l’état actuel des connaissances le diagnostic de l’alopécie X reste un diagnostic
d’exclusion qui s’appuie sur des critères épidémiologiques, cliniques, biologiques,
histopathologiques. Le test de freinage faible à la dexaméthasone classique ou modifiée
(dexaméthasone per os et RCCU) ou le dosage plasmatique basal et post-ACTH de 17-OHP
recommandés un temps par certains auteurs ne semblent plus indiqués. Concernant les options
thérapeutiques, si de nombreux traitements hormonaux peuvent avoir un effet bénéfique bien
qu’aléatoire et souvent transitoire, les risques d’utilisation du mitotane et dans une moindre
mesure du trilostane en font des options thérapeutiques de dernière intention, peu
recommandables pour une maladie aux répercussions purement esthétiques. Par conséquent,
les deux seuls traitements recommandables à l’heure actuelle sont la stérilisation (tant chez le
mâle que chez la femelle) et l’administration de mélatonine [42].
183
184
CONCLUSION
Cette synthèse bibliographique a permis de mettre en relief la relativement faible
documentation disponible concernant les dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs
stéroïdes dans le cadre d’une suspicion de dysendocrinie surrénalienne chez le chien et chez le
chat essentiellement en comparaison de ce que l’on peut trouver chez l’Homme. Il se dégage
de ces données parcellaires un manque certain de pertinence de ces dosages de fait très peu
disponibles dans ces deux espèces. D’une part, le nombre d’indications de ces dosages est très
restreint. D’autre part, le manque de données concernant ces dosages qui n’est que le pendant
logique de leur manque d’indications rend leur interprétation délicate. Si les résultats de ces
dosages ont conduit un temps à soutenir l’hypothèse d’un déséquilibre hormonal surrénalien à
l’origine de l’alopécie X chez le chien, cette hypothèse est désormais réfutée et ces dosages
n’ont plus d’intérêt dans le cadre d’une suspicion de cette affection. Par ailleurs, la puissance
diagnostique de ces dosages dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Cushing chez le
chien s’est révélée très médiocre et la seule indication dans cette espèce reste les cas de
suspicion de syndrome de Cushing « atypiques » c’est-à-dire des cas où l’on a une forte
suspicion de syndrome de Cushing mais pour lesquels les tests fonctionnels classiques ne sont
pas concluants. Dans l’espèce féline, le nombre d’indications de ces dosages dans une
démarche diagnostique de dysendocrinie surrénalienne semble tout aussi restreint dans
l’absolu même si les cas décrits d’hypercorticisme dont le diagnostic repose sur un dosage
d’hormones sexuelles et/ou de précurseurs stéroïdes ne sont pas négligeables en regard du
faible nombre de cas d’hypercorticisme décrits dans cette espèce. Leurs seules indications
chez le chat sont en effet les rares cas de suspicion de syndrome de Cushing « atypiques »
comme chez le chien et les rares cas de suspicion d’un syndrome génito-surrénal.
Si ces cas de syndrome génito-surrénal semblent constituer une forme clinicobiologique émergente d’hypercorticisme dans l’espèce féline, la pathogénie de ces cas n’est
en revanche pas élucidée et l’hypothèse avancée en particulier d’un déficit enzymatique
congénital en 11 β-hydroxyalse pour le cas de pseudo-hermaphrodisme femelle décrit reste à
prouver. Il n’est pas clair non plus si la pathogénie des cas de syndrome de Cushing
« atypiques » décrits chez le chien et chez le chat est différente de celle des cas de syndrome
de Cushing diagnostiqués par les tests fonctionnels classiques et si ces cas « atypiques »
constituent une nouvelle forme clinico-biologique de syndrome de Cushing où le cortisol
185
n’aurait pas d’implication physiopathologique. Il est probable en revanche que les sécrétions
variables de précurseurs stéroïdes mises en évidences dans les cas de syndrome de Cushing où
l’hypercortisolémie est démontrée soient à l’origine des variations cliniques observées parmi
ces cas.
A côté de ce nombre d’indications actuellement extrêmement restreint, quelles sont les
perspectives d’avenir concernant ces dosages ? Chez l’Homme, ces dosages peuvent
constituer un outil intéressant pour orienter vers le potentiel malin d’une lésion surrénalienne
sécrétante et pour le monitoring thérapeutique de ces lésions. Le nombre trop restreint de
chiens atteints d’un syndrome de Cushing d’origine surrénalienne dans les rares études
menées en médecine vétérinaire n’a pas permis de démontrer un tel intérêt malgré des
éléments en faveur. Une étude prospective dans laquelle ces dosages sont effectués chez un
nombre plus important de chiens atteints de syndrome de Cushing surrénalien dont le but est
d’évaluer ce potentiel intérêt est actuellement en cours de réalisation.
186
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198
ANNEXES
Annexe 1 : Table de conversion des concentrations hormonales des unités
traditionnelles en unités SI
Hormone
Facteur de
conversion
x 27.59
Unités SI
Cortisol
Unités
traditionnelles
en µg/ml
17-OHP
en ng/ml
x 3.03
en nmol/l
Progestérone
en ng/ml
x 3.18
en nmol/l
Androstènedione
en ng/ml
x 3.49
en nmol/l
DHEAS
en ng/ml
x 3.47
en nmol/l
Testostérone
en ng/ml
x 3.467
en nmol/l
Œstradiol
en pg/ml
x 3.671
en pmol/l
Corticostérone
en ng/ml
x 2.886
en nmol/l
21-désoxycortisol
en ng/ml
x 2.886
en nmol/l
11-désoxycortisol
en ng/ml
x 2.886
en nmol/l
x 2.86
en nmol/l
17-OH-prégnènolone en ng/ml
en nmol/l
Aldostérone
en ng/ml
x 2.774
en nmol/l
ACTH
en pg/ml
x 0.222
en pmol/l
Annexe 2 : Sites web de laboratoires proposant des dosages d’hormones
sexuelles et de précurseurs stéroïdes avant et après stimulation à l’ACTH
• LDHVET - ONIRIS Nantes :
http://ldhvet.oniris-nantes.fr/
• Laboratoire d’endocrinologie de l’université du Tennessee :
http://www.vet.utk.edu/diagnostic/endocrinology/test-information.php
• Cambridge Specialist Laboratory :
http://thehormonelab.com
Annexe 3 : Calculateur d’intervalles de confiance
http://www.measuringusability.com/wald.htm
199
200
SÉCRÉTIONS EN EXCÈS D’HORMONES
SEXUELLES ET DE PRÉCURSEURS
STÉROÏDES PAR LES CORTICOSURRÉNALES.
Vers de nouveaux outils biologiques, vers de nouvelles formes clinico-biologiques
d’hypercorticisme chez le chien et chez le chat ?
Revue bibliographique
NOM et Prénom : TOROK Stéphanie
Résumé
La confrontation chez le chien et chez le chat à des situations cliniques particulières et
nouvelles évoquant un hypercorticisme au sens large (syndrome de Cushing,
hyperminéralocorticisme primaire, ou syndrome génito-surrénal) et dans lesquelles les
dosages d’hormones stéroïdes classiquement utilisés (cortisol, aldostérone) ne sont pas
diagnostiques a suscité depuis une quinzaine d’années un intérêt chez ces espèces pour les
dosages d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes (17-hydroxyprogestérone,
androstènedione…) sécrétés par les corticosurrénales.
Ce travail fait le point sur l’ensemble des données publiées concernant ces dosages
afin de répondre aux questions suivantes : Ces dosages constituent-ils de nouveaux outils
biologiques pertinents chez le chien et chez le chat ? Permettent-ils de diagnostiquer de
nouvelles formes clinico-biologiques émergentes d’hypercorticisme chez ces deux espèces ?
De cette synthèse bibliographique se dégage un manque certain de pertinence de ces
dosages, de fait très peu disponibles chez le chien et chez le chat. D’une part, le nombre
d’indications de ces dosages est très restreint. D’autre part, le manque de données concernant
ces dosages, qui n’est que le pendant logique de leur manque d’indications, rend leur
interprétation délicate. Si les rares cas décrits chez le chat de syndrome génito-surrénal dont le
diagnostic repose sur le dosage d’hormones sexuelles et ou précurseurs stéroïdes semblent
constituer une forme clinico-biologique émergente d’hypercorticisme dans cette espèce, leur
pathogénie reste non élucidée. Il n’est pas clair si les cas de syndrome de Cushing
« atypiques » dont le diagnostic repose sur le dosage d’hormones sexuelles et ou précurseurs
stéroïdes constituent une nouvelle forme clinico-biologique de syndrome de Cushing où le
cortisol n’aurait pas d’implication physiopathologique.
Mots clés :
HYPERCORTICISME, CUSHING ATYPIQUE, SYNDROME GÉNITO-SURRENAL,
PRÉCURSEUR STÉROÏDE, HORMONE SEXUELLE, 17-HYDROXYPROGESTÉRONE,
ANDROSTÈNEDIONE,
PROGESTÉRONE,
ŒSTRADIOL,
TESTOSTÉRONE,
CORTICOSURRÉNALE, DIAGNOSTIC, PHYSIOPATHOLOGIE, PATHOGÉNIE,
CARNIVORE, CHIEN, CHAT
Jury :
Président : Pr.
Directeur : Dr Dan Rosenberg
Assesseur : Pr Hélène Combrisson
EXCESSIVE SECRETION OF SEX HORMONES
AND STEROID PRECURSORS BY THE
ADRENAL CORTEX.
Towards new biological tools, towards new clinico-biological forms of
hyperadrenocorticism in dogs and cats ?
Bibliographic review
SURNAME : TOROK
Given name : Stéphanie
Summary
The fact that particular and new clinical situations have been encountered in dogs and
cats, situations evoking hyperadrenocorticism in the broader sense (Cushing’s syndrome,
primary hyperaldosteronism, or adrenogenital syndrome) in which evaluation of serum steroid
concentrations classicaly used up until then (cortisol, aldosterone) are not diagnostic, has over
the past fifteen years or so genereted interest in these species regarding evaluation of serum
sex hormones and steroid precursors (17-hydroxyprogesterone, androstenedione…) secreted
by the adrenal cortex.
This work aims to review all the data published concerning these dosages so as to
answer the following questions : do they constitute new relevant biological tools in dogs and
cats ? Do they allow for the diagnosis of new emerging clinico-biological forms of
hyperadrenocorticism in these species ?
What emerges from this bibliographic summary is a certain lack of relevance of these
dosages which are very low in dogs and cats. On one hand, the number of their indications is
very limited. On the other hand, the lack of data concerning these dosages which is only the
logical consequence of their lack of indications, makes interpretating them delicate. If the rare
cases described in cats of adrenogenital syndrome whom diagnosis is based on serum steroid
intermediate hormone and sex hormone evaluation seem to constitute an emerging clincicobiological form of hyperadrenocorticism in this specie, their pathogenesis remains unsolved.
It is unclear whether cases of atypical Cushing’s syndrome whom diagnosis is based on serum
steroid intermediate hormone and sex hormone evaluation constitute a new clinico-biological
form of hyperadrenocorticism in which cortisol wouldn’t have any physiopathological
implication.
Keywords:
HYPERADRENOCORTICISM,
ATYPICAL
CUSHING,
ADRENOGENITAL
SYNDROME, HORMONE STEROID INTERMEDIATE, STEROID PRECURSOR, SEX
HORMONE,
17-HYDROXYPROGESTERONE,
ANDROSTENEDIONE,
PROGESTERONE, OESTRADIOL, TESTOSTERONE,
ADRENAL CORTEX,
DIAGNOSIS, PHYSIOPATHOLOGY, PATHOGENESIS, SMALL ANIMALS, DOG, CAT
Jury :
President : Pr.
Director : Dr Dan Rosenberg
Assessor : Pr Hélène Combrisson