Le syndrome de Cushing chez le chien Le syndrome de Cushing peut se présenter de différentes manières. Le plus souvent lors des examens cliniques de l’animal, on diagnostic le Morbus Cushing, car le patient présente plusieurs symptômes (par ex. l’obésité du tronc, une polyurie, une polydipsie, une peau fine, une calcinosis cutis, des halètements et l’atrophie des muscles). Chez 80-85% des cas, une tumeur de la hypophyse provoque la maladie de Cushing, chez les autres 20% des cas, une tumeur adrénergique est responsable pour cette maladie. Les chiens de grandes races sont plus souvent atteints des tumeurs des glandes surrénales et chez les chiens de petites races, on constate plus souvent une tumeur hypophysaire. La maladie de Cushing est plus souvent représentée chez le teckel, le terrier, le caniche et le boxer. L’âge moyen des chiens atteints est de plus de 8 ans. Afin de clarifier les différents diagnostics par rapport à d’autres défauts endocrines, ces divers diagnostics de laboratoire suggèrent des analyses. Un diagnostic peut seulement être fait avec un test convenable, afin d’être au courent de la régulation de l’axe hypothalamo-hypohpyso-surrénalien. L’axe hypothalamohypophyso-surrénalien: Le système de l’hypothalamus et de l’hypophyse est le système centrale pour la régulation des différents systèmes endocrines. Pendant l’évolution embryonnaire, dans le lobe antérieur de l’hypophyse, des cellules corticotropes se développent au début. Premièrement, la POMC (Pro-opiomélanocortine) est synthétisée. Des produits de maturation de cette pro-hormone est l’hormone corticotrope ou ACTH et des autres hormones peptidiques (Mélanotropine, les Endorphines). En outre, des cellules somatotropes se développent dans le lobe antérieur de l’hypophyse, qui sécrètent des hormones de croissance (la STH), des cellules lactotropes, qui produisent la Prolactine et des cellules thyréotropes (sécrètent la TSH) et des cellules gonadotropes (sécrètent la LH et la FSH). L’hypothalamus, le centre supérieur des hormones spécifiques, entraîne l’hypophyse pour la délibération des hormones trophiques (effet par récepteur) et des hormones tropiques (effet direct aux organes). Les plus importantes libérines (releasing hormo- nes) de l’hypothalamus sont la CRH (hormone corticotrope, stimule le largage de ACTH), la TRH (thyréolibérine, stimule le largage de TSH) et la SRH (responsable pour la production de l’hormone somatotrope). L'augmentation des concentrations des hormones des glandes endocrines périphériques exerce une rétro-inhibition sur l'hypothalamus et l’hypophyse, sauf quelques exceptions dans le complexe hypothalamo-hypophysaire. Ce mécanisme s’appelle rétrocontrôle négatif (feed-back négatif). Stress / application du cortisol chez le chien sain Chez l’animal sain: En situation de stress physique ou physiologique (infection, fièvre, douleur, fatigue, peur ou variation de température), la sécrétion de CRH (dans l’hypothalamus) en particulier, est fortement augmentée, ce qui, par l’intermédiaire de l’ACTH, induit une libération de Cortisol au niveau du cortex de la glande surrénale. Si le niveau sanguin de Cortisol monte, cette augmentation inhibe la libération de CRH et ACTH de l’hypothalamus et de l’hypophyse. Inversement, il existe un rétrocontrôle négatif par les glucocorticoïdes, qui agissent principalement sur l’hypophyse en inhibant l’expression du gène de la POMC et en blocquant la libération d’ACTH dans la circulation sanguine. Les corticoïdes inhibent également en amont, la synthèse des trois hormones sécrétatogues au niveau de l’hypothalamus et bloquent la sécrétion de la CRH stockée. Le stress persistant (par ex. des douleurs chroniques, des maladies chroniques) peut gêner le feed-back négatif physiologique. Par la suite, cette stimulation permanente de la zone corticale des glandes surrénales peut provoquer une hypertrophie des glandes surrénales. Les corticostéroïdes appliquées exogènement diminuent la sécrétion de la CRH et de l’ACTH par l’hypothalamus et l’hypophyse. Par la suite, le largage de cortisol au niveau du cortex de la glande surrénale se replie. Un facteur important dans ce système est la zone cortical de la glande surrénale. Des hormones différentes se produisent par les trois zones. La zone glomérulée (zona glomerulosa) synthé- LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO.KG Info 02/2008 Seite 1 Steubenstraße 4 • 97688 Bad Kissingen • Telefon: +49(0)9 71 / 72 02 0 • Fax: +49(0)9 71 / 68 54 6 • www. laboklin.com tise principalement des minéralocorticoïdes, la zone fasciculée (zona fasciculata) synthétise des glucocorticoïdes et des gonadocorticoïdes (peu) et la zone réticulée (zona reticularis) synthétise des gonadocorticoïdes (de plus) et peu de glucocorticoïdes. La biosynthèse de cortisol commence par la hydroxylation de cholestérol et par la suite de différents métabolites (17 a-Hydroxapregnenolone, 17 a-Hydroxyprogestron, Desoxycortisol). Une autre possibilité de synthétiser le cortisol et par l’aide de 3-b-hydroxysteroiddehydrogenase de Pregnenolon et progestérone (l’approche pour le traitement avec le Trilostane). ACTH agit trophiquement pour la zone fasciculée et à la zone réticulaire. Il est le régulateur majeur pour la production de cortisol et des androgènes dans la corticosurrénale. Les stéroïdes sont délibérés épisodiquement et juste après leurs synthèses. Physiologie et physiopathologie des effets des glucocorticoïdes La fonction majeure de ces hormones est l’adaptation du métabolisme et la possibilité de l’organisme de s’adapter aux différentes situations de stress. Le Cortisol transmet son effet aux organes par des mécanismes non-génomique (immédiat) et des mécanismes génomiques (retardés). Au niveau de l'eau et des électrolytes, les glucocorticoïdes inhibent la délibération de ADH (hormone antidiurétique) et permet l'augmentation de la filtration glomérulaire. Les concentrations physiologiques sont importantes pour une dilution maximale de l’urine, des concentrations très augmentées mènent une hypertension et une hypokaliémie (effet minéralocorticoïde). Les glucocorticoïdes augmentent (effet catabolique) la synthèse de glucose par des acides aminaires glucoplastiques dans le foie. Il stimule la dégradation protéique et graisseuse dans la plupart des tissus (effet anti-insuline). En conséquence, la musculature du tronc, les muscles intercostales et le diaphragme sont réduits. Donc une respiration physiologique n’est plus possible et les animaux commence à haleter plus fort. La synthèse du glycogène par le foie, qui en conséquent gère un steroid –hépathopathie. Celleci doit pas être confondu avec une stéatose hépatipar échographie. Le métabolisme graisseux est également changé par les glucocorticoïdes : par la stimulation du lipase (sensibilisé par les hormones), les acides gras non estérifiés sont mobilisés. Une redistribution du gras au tronc donne un ventre pendant (forme de poire) au patient. Les patients qui sont atteints d’un excès de glucocorticoïdes avec une sécrétion d’insuline diminuée peuvent développer un diabète. Les corticoïdes influent également le mouvement des leucocytes ainsi que leurs fonctions. Ils diminuent la production des cytokines. L’interleukine II provoque l’apoptose des lymphocytes (mort cellulaire programmée, ou suicide cellulaire) et avec cela une production des anticorps diminuée. Les concentrations des glucocorticoïdes augmentées exécutent des effets endocrines indirect, comme par ex. la suppression des concentrations de L’ACTH, de la TSH, des hormones de croissance et en plus une influence au largage des hormones des gonades masculins et féminins. Chez l’animal mâle, le largage de GNRH est diminué, donc le niveau de testostérone chute chez le syndrome de cushing. Le résultat chez l’animal femelle consiste à un largage de LH diminué avec un niveau d’oestrogène resp. progestérone abaissé. L’ovulation inhibé peut en être la conséquence. Les organes endocrines atteints par le syndrome de Cushing Organe Des changements mesurables Glande thyroïde T4 abaissé Gonade masculin Testostérone chute Gonade féminin Oestrogène / Progestérone abaissé LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO.KG Info 02/2008 Seite 2 Steubenstraße 4 • 97688 Bad Kissingen • Telefon: +49(0)9 71 / 72 02 0 • Fax: +49(0)9 71 / 68 54 6 • www. laboklin.com En plus, les corticoïdes changent également le métabolisme de l’os et du calcium. Les concentrations de corticoïdes augmentées diminuent l’absorption de calcium des intestins. L’ostéogenèse et la synthèse de collagène, de protéine et d'acide hyaluronique est abaissée. On constate souvent une chute des cheveux bilatérale et symétrique à cause d’une phase télogène prolongée. Parfois, les propriétaires remarquent chez leur animaux un changement de comportement. Des défauts neurologiques à cause d’une croissance de tumeur hypophysaire peuvent être constatés. En effet 50% des tumeurs hypophysaires poussent dorsalement. Les endroits du cerveau atteints sont le reste de l’hypophyse, l’hypothalamus, le thalamus et le troisième ventricule. Les concentrations de corticoïdes augmentées excessivement peuvent aussi changer les fonctions cognitives et également troubler le comportement des hommes et des animaux. Les paramètres souvent changés chez le syndrome de Cushing Les paramètres changés Fréquence Formule sanguine de stress (leucocytose, lymphopénie, monozytose, éosinopénie Presque chez tous les animaux Thrombocytose Presque chez tous les animaux Montée d’ ALT > 90% des animaux Montée d’ AP (thermorésistant) > 85% des animaux Montée de cholestérol > 50% des animaux Poids spécifique de l’urine < 1020 > 50% des animaux Protéinurie > 50% des animaux Cystite bactérienne (souvent sans sédiment) > 50% des animaux Les examens fiables pour le diagnostic: Nous nécessitons d’un dépistage (avec sérum), l’hémogramme et peut-être également d’une analyse d’urine. Si le soupçon est confirmé, un test de stimulation est le prochain examen. Au début, les tests de choix sont : le test de stimulation de l’ACTH, le test de Dexamethasone et la relation de cortisol et créatinine dans l’urine. La fiabilité de ces tests est variable, en dépendant de la sensitivité, de la spécificité et du prévalence de la maladie. Une sélection des animaux avant de les tester est absolument nécessaire. Si le diagnostic du syndrome de Cushing est fait, on peut encore différencier parmi le Cushing hypophysaire oubien adrénergique avec le Dexamethasone - screening – test (prélèvement de sang supplément après 4 heures), resp. le Dexamethasone – test d’inhibition (application de 0.1mg Dexamethasone par kg de poids de corps). En plus, l’ACTH endogène peut être mesuré. Attention : il nous faut absolument du plasma EDTA froid , immédiatement centrifugé après le prélèvement. Une échographie des glandes surrénales peut également être faite. Pour le diagnostic, une détermination unique du cortisol n’est pas conseillée, car même les animaux atteints présentent en moyenne journalière une augmentation de la concentration du cortisol à l’inverse d’une concentration constante. Dexamethason – screening - test / Réalisation du test (sensitivité et spécificité bien) : 1. Prise de sang = valeur basale 2. Injection de 0.01 mg* de Dexamethasone par kg de poids de corps i. m. 3. Prise de sang : 8 heures après l’application de Dexamethasone = valeur de suppression Un prise de sang supplémentaire après 4 heures peut montrer une chute prolongée et, celle-là indique une présence de Cushing hypophysaire resp. adrénergique. * La médecine animale « Tiermedizinische Hochschule Hannover » propose après de nouvelles études un dosage de 0.02 mg de Dexamethasone par kg de poids de corps. LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO.KG Info 02/2008 Seite 3 Steubenstraße 4 • 97688 Bad Kissingen • Telefon: +49(0)9 71 / 72 02 0 • Fax: +49(0)9 71 / 68 54 6 • www. laboklin.com Interprétation du test de stimulation avec Dexamethasone: Valeur basale Suppression après 4 heures Suppression après 8 heures Sain Normale oubien peu élevée (evt. a cause de stress) 50% du valeur basal resp.< 10ng/m <10 ng/ml (1µg/dl) Le syndrome de Cushing hypophysaire Normale oubien élevée Environ 50% du valeur basale resp. <10ng/ml >10 ng/ml (1µg/dl) Le syndrome de Normale oubien élevée Cushing adrénergique Peu de suppression peu que 50% du valeur basale >10 ng/ml (1µg/dl) Test de stimulation ACTH : Réalisation (spécificité maximale, sensitivité réduit): 2. 3. collecte de l’urine matinale du 2ème jour = 2ème échantillon application de Dexamethasone au 2ème jour oralement : TID 0.1 mg / Kg poids du corps collecte de l’urine matinale au 3ème jour 1. Prise de sang = valeur basale 2. Injection de 0.25 mg de l’ACTH (Synacthen®) i. v. / i. m. 3. 2ème prise de sang : une heure après la stimulation par ACTH 4. Interprétation du test de Stimulation avec ACTH : Interprétation du quotient de cortisol / créatinine dans l’urine: Le syndrome de Cushing : la valeur de stimulation est > 150 ng / ml, resp. Plus que 3-4 fois élevé par rapport à la valeur basale (au niveau d’une concentration de cortisol basale dans la zone de référence) Contrôle du traitement : la valeur de stimulation devrait être sous traitement avec Trilostane entre 15 et 55 ng / ml Quotient du 1ère et 2ème jour : < 15x10-6 : in n’y a pas d’indication pour le syndrome de Cushing. Quotient du 1ère et 2ème jour : les valeurs entre 15x10-6 et 25x10-6 signifie un résultat douteux Quotient du 1ère et 2ème jour : les valeurs > 25x10-6 signifie le syndrome de Cushing Quotient (Q) du 3ème jour (condition préalable : les valeurs augmentés au 1ère et 2ème jour) : -Q > 50% de la moyenne des deux premiers échantillons signifie pour le Cushing adrénergique -Q< 50% de la moyenne de des deux premiers échantillons signifie un Cushing hypophysaire. Le quotient du cortisol / créatinine dans l’urine (sensitivité maximale, spécificité réduite): 1. collecte de l’urine matinale du premier jour = 1ère échantillon Le résultat du quotient du 3ème jour donne le diagnostic, si l’animal est atteint d’un syndrome de Cushing hypophysaire resp. adrénergique. La thérapie du syndrome de Cushing: Le médicament de choix, c’est le Trilostae (Vetoryl®). Il inhibe réversiblement la synthèse des stéroïdes par blocages de l’enzyme hydroxy – stéroïde – dehydrogénase. Proposition de traitement d’après Fa. Janssen : Poids du corps Dosage par jour < 5 kg 30 mg 5 – 20 kg 60 mg > 20 – 40 kg 120 mg > 40 kg 120 – 240 mg Les symptômes comme par ex. polyurie / polydipsie peuvent s’améliorer déjà dans la première semaine du traitement. Les contrôles par le test de stimulation avec ACTH devraient être réalisés dans le semaine 1, dans la semaine 3, 6 et dans le mois 3, 6 et 12 après la thérapie initial. Les tablettes doivent toujours être administrées le matin. Le test d’ACTH doit être réalisé 2 – 6 h après l’application des tablettes (Université de Zurich). LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO.KG Info 02/2008 Seite 4 Steubenstraße 4 • 97688 Bad Kissingen • Telefon: +49(0)9 71 / 72 02 0 • Fax: +49(0)9 71 / 68 54 6 • www. laboklin.com