Lire l'article complet

M
I S E
A U
P O I N T
Indications des héparines de bas poids
moléculaire en pratique clinique en cardiologie
Indications of low-molecular-weight heparin in cardiology practice
● F. Dewavrin, C. Bauters, B. Jude*
Résumé
HNF, alors que les HBPM, issues de la dépolymérisation chimique (acide nitrique, peroxydation) ou enzymatique, ont un
poids moléculaire de 4 200 à 6 000 Da (tableau I).
Tableau I. HBPM et HNF : principales données pharmacologiques
comparatives.
En cardiologie, le rôle pathogène du thrombus est présent
dans de nombreuses entités cliniques : de la maladie
thromboembolique veineuse aux embolies systémiques
de la fibrillation auriculaire, en passant par les complications de plaque athéromateuse, où l’agrégation plaquettaire et la formation de thrombus intravasculaire sont une
des cibles du traitement. La pratique cardiologique a quotidiennement recours aux héparines, et reste une des principales indications des héparines non fractionnées (HNF).
Depuis les premières études confirmant l’efficacité des
héparines de bas poids moléculaire (HBPM) dans la prévention du risque thromboembolique en milieu chirurgical, celles-ci ont progressivement étendu leurs indications
dans presque toutes les situations cliniques où l’anticoagulation par HNF est utilisée de façon consensuelle.
Nous proposons, après un bref rappel pharmacologique et
pharmacodynamique des héparines, une revue de la littérature concernant l’utilisation des HBPM dans notre pratique, afin de redéfinir, en quelques grandes lignes à travers les essais cliniques, les indications validées et non
validées des HBPM en cardiologie.
Pharmacodynamique
Activité
Poids
antimoléculaire coagulante
HNF
HBPM
Pharmacocinétique
Pourcentage
Biodes chaînes disponibilité
portant le
par voie
Demipentasaccharide
sousvie
terminal actif
cutanée
3 000
à 30 000 Da
Anti-IIa
=
Anti-Xa
33 %
30 %
90 ± 30
minutes
4 200
à 6 000 Da
Anti-Xa
>
Anti-IIa
15 à 25 %
100 %
3à6
heures
RAPPELS PHARMACOCINÉTIQUES
ET PHARMACODYNAMIQUES
Leur activité anticoagulante est portée par une séquence pentasaccharidique réagissant avec l’antithrombine permettant son
activation et donc l’activité anticoagulante par inhibition principalement du facteur IIa (thrombine) et du facteur Xa (Stuart).
Cette séquence pentasaccharidique terminale est présente dans
33 % des chaînes d’une solution d’HNF, contre 15 à 25 % des
chaînes d’une solution d’HBPM.
La fixation de l’extrémité pentasacharidique terminale avec l’antithrombine provoque une modification conformationnelle permettant son interaction avec les facteurs IIa et Xa et leur inactivation. Contrairement aux HNF qui présentent une activité mixte
anti-Xa et IIa avec un rapport proche de 1, les HBPM ont une
activité anti-Xa prédominante. Cela s’explique par la longueur
de la chaîne polysaccharidique, insuffisante pour former un complexe thrombine-antithrombine-héparine stable permettant l’inactivation de la thrombine ; cette stabilité requiert une chaîne
polysaccharidique d’un minimum de 18 saccharides, situation
présente uniquement dans les solutions d’HNF (1).
Données pharmacodynamiques
Données pharmacocinétiques
Les héparines sont des glycoaminoglycanes produites à partir
d’intestin de porc. Une solution d’héparine est constituée de
chaînes polysaccharidiques mélangées de façon hétérogène, avec
des poids moléculaires variant de 3 000 à 30 000 Da pour les
Les HBPM produisent une activité anticoagulante plus prédictible que les HNF, ce qui reflète leur meilleure biodisponibilité.
Quand une HBPM est administrée par voie sous-cutanée à faible
dose, l’activité anti-Xa retrouvée au niveau plasmatique est proche
de 100 % de la dose injectée, contre 30 % avec une HNF. La demivie plasmatique des HBPM est 2 à 4 fois plus longue que celle
Mots-clés : Héparine de bas poids moléculaire - Cardiologie - Essais cliniques.
Keywords: Low-molecular-weight heparin - Cardiology
- Clinical study.
* Service de cardiologie C, hôpital cardiologique, CHRU de Lille.
28
La Lettre du Cardiologue - n° 390 - décembre 2005
M
des HNF. L’activité anti-Xa plasmatique des HBPM persiste plus
longtemps que l’activité antithrombinique (IIa), témoignant d’une
clairance accrue des chaînes polysaccharidiques longues.
Les différences pharmacocinétiques des HBPM et des HNF peuvent
être expliquées par la différence de proportion de liaison aux protéines plasmatiques, aux cellules macrophagiques et endothéliales,
cette fixation étant dépendante de la longueur des chaînes polysaccharidiques, avec une fixation accrue pour les chaînes longues.
Contrairement aux HBPM, les HNF sont portées par les protéines
plasmatiques, ce qui réduit leur activité anticoagulante, la forme
fixée ne pouvant interagir avec la thrombine. La proportion de
forme fixée aux protéines est peu prévisible, ce qui explique la
faible prédictibilité du pouvoir anticoagulant des HNF.
La diminution de fixation aux protéines et aux cellules endothéliales participe à la meilleure biodisponibilité des HBPM. Leur
moindre fixation aux macrophages explique leur indépendance
face à la clairance hépatique ainsi qu’une clairance rénale plus
lente que celle des HNF, contribuant à leur meilleure demi-vie.
Fortes de ces avantages pharmacocinétiques, les HBPM peuvent
s’utiliser sans monitoring biologique de leur activité, en dehors
des cas d’insuffisance rénale (1).
I S E
A U
P O I N T
Au terme de l’étude, une exploration était obtenue dans 75,5 %
de la population, par doppler (17 %) ou phlébographie (83 %).
La survenue d’un événement thromboembolique était significativement moindre dans le groupe énoxaparine 40 mg/j (p < 0,001),
alors qu’il n’existait pas de différence entre la posologie 20 mg/j
et le placebo. Ces résultats étaient significatifs à 14 jours et le
bénéfice persistait à 3 mois. Il n’existait pas de différence significative en matière de décès, d’hémorragie ou de thrombopénie
entre les différents groupes.
Il existe peu de publications portant sur la prévention de la maladie thromboembolique en population médicale, ce qui contraste
avec la richesse de la littérature dans le cadre des populations
chirurgicales. Les résultats de cette étude (5) valident toutefois
une pratique largement utilisée dans les services médicaux, mais
en limitant l’indication aux patients à risque thromboembolique
élevé (antécédents ou pathologie lourde motivant l’hospitalisation). Il convient également d’utiliser des doses suffisantes, telles
que 40 mg d’énoxaparine, les posologies inférieures n’ayant pas
montré de supériorité par rapport au placebo.
Une étude plus récente a inclus 3 706 patients dont des caractéristiques étaient similaires à celles des patients de l’étude MEDENOX en termes de pathologie médicale, mais dont les facteurs
de risque thromboembolique étaient moindres. Cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle, testait la daltéparine
à la posologie de 5 000 UI/j durant 15 jours contre placebo. Le
critère principal était la survenue d’un accident thromboembolique ou d’une mort subite à 21 jours et à 90 jours. Les résultats
retrouvaient une diminution significative du critère primaire à 21
jours (2,77 % versus 4,96 % ; p = 0,0015) dans le groupe daltéparine ; ce bénéfice était maintenu à 90 jours. Il existait une faible
incidence des accidents hémorragiques majeurs, avec une discrète prédominance dans le groupe traité, sans signification statistique (6) (figure 1).
INDICATIONS DES HBPM DANS LA MALADIE
THROMBOEMBOLIQUE
Prévention du risque thromboembolique dans la population médicale aiguë
Après de nombreuses publications concernant leur efficacité dans
la prévention du risque thromboembolique postchirurgical (orthopédie [2], neurochirurgie [3], polytraumatisme [4]), les HBPM ont
bénéficié d’un grand essai clinique dans la population médicale
aiguë (5). Celui-ci comparait chez 1 102 patients l’efficacité de
l’énoxaparine en une injection sous-cutanée quotidienne aux posologies de 20 mg/j (n = 364) ou 40 mg/j (n = 367) contre placebo
(n = 371). Cette population était sélectionnée sur des critères de gravité clinique (insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la NYHA,
insuffisance respiratoire aiguë ou septis sévère), associés à un facteur de risque thromboembolique surajouté comme un antécédent
thromboembolique, un cancer, un âge supérieur à 75 ans, une obésité, une maladie variqueuse ou un traitement hormonal substitutif.
Indications des HBPM dans le traitement curatif
de la maladie thromboembolique
De nombreuses études comparant les HBPM aux HNF ont été
réalisées dans le traitement de la thrombose veineuse des
membres inférieurs : ces données sont reprises par deux grandes
méta-analyses portant pour l’une sur 11 études et 3 674 patients
(7), et pour l’autre sur 13 études et 4 447 patients (8).
Survenue du critère primaire à différentes durées de suivi
Essai
HBPM
Délai
Risque relatif
(IC95)
MEDENOX
MEDENOX
Énoxaparine 20 mg
Énoxaparine 40 mg
J15
J15
1,02 (0,70-1,51)
0,37 (0,22-0,63)
MEDENOX
Énoxaparine 40 mg
J100
PREVENT
Daltéparine 5 000 UI
J21
0,55 (0,38-0,80)
PREVENT
Daltéparine 5 000 UI
J90
0,70 (0,36-1,35)
0,41 (0,25-0,68)
0
La Lettre du Cardiologue - n° 390 - décembre 2005
HBPM meilleure
1
2
Figure 1.
Résultats des HBPM versus placebo
en prévention du risque thromboembolique
dans une population médicale aiguë (5-6).
29
M
I S E
A U
P O I N T
Dans ces études étaient comparées des doses fixes d’HBPM et l’HNF,
après confirmation d’une thrombose veineuse par des techniques objectives. Les critères principaux étaient la survenue d’une récidive thromboembolique, d’un accident hémorragique majeur ou d’un décès.
Les résultats de la première méta-analyse (7) montrent une diminution significative de la mortalité à 3 et 6 mois dans le groupe HBPM ;
il existe une diminution non significative du risque de récidive et
d’hémorragie majeure. Il faut noter qu’une seule de ces 11 études était
réalisée en double aveugle, et que la diminution du taux de décès
concernait essentiellement le groupe atteint de pathologie néoplasique.
Les résultats de la seconde méta-analyse (8) confirment ces données,
avec une diminution significative de la mortalité totale en faveur des
HBPM, sans différence en ce qui concerne les hémorragies majeures,
les récidives ou les thrombopénies.
Il existe donc des arguments forts et nombreux pour utiliser les HBPM
dans le traitement de la maladie thrombotique veineuse périphérique,
en termes d’efficacité et de sécurité.
Certaines de ces études (the COLOMBUS investigators) comprenaient des cas d’embolie pulmonaire confirmée à l’inclusion. L’analyse des résultats concernant ces patients montrait une efficacité similaire des HBPM en termes de récidive et de décès par rapport au
groupe traité pour phlébite seule (9), mais ces cas d’embolie pulmonaire ne représentaient dans cette étude qu’une minorité de patients
(271 sur 1 021) ; l’efficacité et la sécurité des HBPM dans le traitement de l’embolie pulmonaire restaient donc à analyser dans des
études spécifiques.
Dans l’embolie pulmonaire, une grande étude compare une
HBPM en une injection par jour (tinzaparine) à l’HNF (10).
Dans l’étude THESEE, 612 patients ont été inclus ; l’embolie pulmo-
naire était confirmée par : angiographie pulmonaire (13 %), scintigraphie de ventilation-perfusion très évocatrice (75 %), scintigraphie évocatrice associée à une thrombose des membres inférieurs confirmée
(11 %). Les embolies massives avec instabilité hémodynamique étaient
exclues de cette population. Les deux groupes étaient comparables en
termes de gravité clinique et de pourcentage d’obstruction du lit vasculaire pulmonaire estimé par angiographie ou scintigraphie, ainsi
qu’en termes de durée de traitement par héparine avant efficacité des
antivitamines K (AVK).
La survenue du critère principal combiné (décès, récidive, hémorragie majeure) à 9 jours était de 2,9 % dans le groupe HNF, contre
3 % dans le groupe HBPM, ce qui représente un écart de 0,1 % (IC95 :
– 2,7-2,6). Les mêmes résultats étaient obtenus à 30 jours, avec 7,1 %
pour le groupe HNF contre 5,9 % pour le groupe HBPM (IC95 : – 2,75,1). Il n’y avait donc pas de différence significative entre les deux
traitements sur la survenue du critère primaire composite ; l’analyse
des risques considérés séparément ne montrait pas de différence
significative. Les résultats de cette étude validaient l’utilisation des
HBPM dans l’embolie pulmonaire sans instabilité hémodynamique
avec une administration sous-cutanée quotidienne de tinzaparine.
De ces études sont tirées les recommandations de la Société européenne
de cardiologie parues en 2000, préconisant l’utilisation des HNF ou
des HBPM selon le choix du praticien, avec utilisation des HBPM en
deux injections sous-cutanées par jour, à l’exception de la tinzaparine
et de la fraxiparine, qui peuvent être administrées en une seule injection. Ces recommandations limitent l’utilisation des HBPM aux embolies pulmonaires stables et conseillent l’utilisation d’HNF en cas d’embolie massive avec instabilité hémodynamique (11).
Inspra, p. 30
.../...
M
I S E
A U
P O I N T
.../...
INDICATIONS DES HBPM AU COURS
DU SYNDROME CORONARIEN
SANS ÉLÉVATION DU SEGMENT ST
groupes de patients traités par HBPM seules (énoxaparine) et
dans les groupes HBPM + angioplastie ou HBPM + anti-Gp IIb/IIIa
(16).
Deux études ont comparé l’utilisation des anti-Gp IIb/IIIa en
association avec les HNF ou les HBPM ; la première utilisait
l’eptifibatide (18), la seconde le tirofiban (19). Dans ces études,
les traitements par clopidigrel et aspirine étaient associés, et le
recours à l’angioplastie ne faisait pas interrompre l’HBPM.
Les résultats montrent l’absence de différence significative en
termes de complication hémorragique majeure et mineure. En
termes d’efficacité, les taux de décès et d’infarctus étaient comparables dans les différents groupes. Le nombre de réhospitalisations et de revascularisations en urgence était moindre dans le
groupe HBPM, mais la petite taille des populations et le faible
taux d’événements ne permettaient pas d’obtenir une puissance
statistique en termes d’efficacité. Ces études montrent donc que
les HBPM peuvent êtres utilisées durant le SCA sans élévation
persistante du segment ST, ce en association avec les antiGp IIb/IIIa et la coronarographie, sans augmentation significative du risque d’hémorragie majeure, les preuves concernant leur
efficacité étant apportées par les études antérieures telles que
ESSENCE (13) et TIMI 11B (14).
Le thrombus plaquettaire représente la première cible du traitement des syndromes coronariens (SCA) sans élévation du segment ST, avec les différentes classes d’antiagrégants plaquettaires. Cependant, l’utilisation des inhibiteurs de la thrombine,
et classiquement des HNF, est recommandée à la phase aiguë
selon les recommandations de la Société européenne de cardiologie (12), ce malgré une faible activité théorique sur le thrombus riche en plaquettes.
Plusieurs études ont comparé les HBPM à l’HNF dans cette indication.
Les premières études ont nettement démontré le bénéfice des
HBPM au cours du SCA sans élévation du segment ST. Il existait une diminution significative du critère combiné (mortalité,
infarctus du myocarde et récidive angineuse) à 14 et 30 jours
(ESSENCE) (13), ou à 8 et 43 jours (TIMI 11B) (14) pour les
deux études les plus pertinentes (figure 2). Cette différence était
en faveur des HBPM (énoxaparine), et les résultats se maintenaient à un an (15). Les HBPM semblaient donc plus efficaces
que les HNF dans cette indication.
Il faut néanmoins noter que cette différence était portée par une diminution significative des récidives angineuses, et que l’analyse des
risques considérés de manière isolée ne montrait pas de différence
significative en termes de décès et d’infarctus non fatal (14-15).
Par ailleurs, ces études sont toutes deux antérieures à l’utilisation d’antiglycoprotéines (anti-Gp) IIb/IIIa et aux pratiques invasives actuellement utilisées : par exemple, le recours à l’angioplastie occasionnait un remplacement des HBPM par les HNF
dans ces études. Les thiénopyridines n’étaient pas utilisées.
Depuis, plusieurs registres (16, 17) ont permis d’évaluer les
HBPM dans des stratégies modernes de prise en charge du SCA
sans élévation du segment ST. Ces séries de patients montrent
des taux d’accidents hémorragiques comparables dans les
INDICATIONS DES HBPM AU COURS
DU SYNDROME CORONARIEN
AVEC ÉLÉVATION DU SEGMENT ST
L’étude ASSENT 3 (20) a comparé les HBPM (énoxaparine) aux
HNF, en association à la fibrinolyse (ténectéplase) en phase aiguë
d’infarctus, avec comme objectif primaire un critère combiné
associant décès à 30 jours, infarctus et ischémie réfractaire. Parmis les objectifs secondaires figuraient les hémorragies majeures.
Dans cette étude, un troisième groupe recevait une demi-dose de
fibrinolytique associée à un traitement par anti-Gp IIb/IIIa
(abciximab).
Décès et IDM à différentes durées de suivi
Essai
HBPM
Durées de suivi
FRIC
ESSENCE
TIMI 11B
FRAXIS
Daltéparine
Énoxaparine
Énoxaparine
Nadroparine
J1-J6
J14
J8
J14
Odds-ratio (IC95)
0,86 (0,72-1,02)
TOTAL
FRIC
ESSENCE
TIMI 11B
FRAXIS
Daltéparine
Énoxaparine
Énoxaparine
Nadroparine
J6-J45
J30
J43
J90
0,89 (0,77-1,03)
TOTAL
Figure 2. Comparaison des HBPM
et des HNF chez les patients présentant
un syndrome coronarien aigu sans élévation
du segment ST.
32
0
1
HBPM meilleure
2
HNF meilleure
La Lettre du Cardiologue - n° 390 - décembre 2005
M
Pourcentage
Critère primaire ASSENT 3 : décès, IDM,
ischémie réfractaire
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
15,4
11,4
HBPM
11,1
HNF
Abciximab
Figure 3. Survenue du critère primaire à 30 jours dans ASSENT 3 (20).
La Lettre du Cardiologue - n° 390 - décembre 2005
A U
P O I N T
Hémorragies intracrâniennes et AVC
3,5
3
Pourcentage
Le groupe traité par HBPM recevait un bolus intraveineux de
30 mg d’énoxaparine puis deux injections par jour d’énoxaparine en sous-cutané (1 mg/kg/12 h).
Les résultats montraient une diminution significative du critère
principal en faveur des HBPM (p = 0,0002) et des anti-Gp IIb/IIIa
(p < 0,0001) (figure 3). En termes de sécurité d’utilisation, il
existait une diminution significative du critère primaire associé
aux hémorragies graves et intracérébrales en faveur des HBPM
(p = 0,0037) et des anti-Gp IIb/IIIa (p = 0,01416). Cette différence était portée essentiellement par la diminution des re-infarctus en hospitalisation et des ischémies réfractaires intra-hospitalières. Le risque de décès étudié isolément n’était pas diminué
de façon significative.
Les résultats de cette étude sont pondérés par ceux de l’étude
ASSENT 3 Plus (21) comparant les HBPM aux HNF dans une
stratégie de fibrinolyse préhospitalière à la phase aiguë d’infarctus utilisant les mêmes protocoles thérapeutiques, et les mêmes
critères principaux et secondaires. Celle-ci comportait 1 639 patients randomisés dans deux groupes (il n’existait pas de groupe
recevant des anti-Gp IIb/IIIa) ; 53 % des patients étaient pris en
charge avant la seconde heure suivant le début de la symptomatologie douloureuse.
Il n’existait pas ici de différence significative en termes de survenue du critère primaire (p = 0,08). En revanche, en ce qui
concerne la survenue d’événements hémorragiques, l’auteur notait
une augmentation significative des accidents vasculaires cérébraux (p = 0,026) et des hémorragies intracérébrales (p = 0,047)
dans le groupe recevant des HBPM (figure 4). Cette différence
ne concernait que le sous-groupe de patients âgés de plus de 75
ans et n’existait pas chez les moins de 75 ans. Cette constatation
amène les auteurs à préconiser une utilisation prudente des HBPM
chez le sujet âgé, et à recommander également une adaptation de
la posologie dont les modalités restent à définir. Ces deux études
(20, 21) mettent donc en évidence une efficacité des HBPM dans
le SCA avec élévation persistante de segment ST, efficacité comparable à celle des HNF, mais elles montrent également les limites
d’une thérapeutique sans monitoring biologique, avec un risque
accru d’hémorragie chez le sujet âgé, chez qui la posologie devrait
probablement être adaptée ou surveillée.
I S E
2,5
2
HBPM
HNF
1,5
1
0,5
0
AVC
HIC
Figure 4. Survenue d’hémorragies intracérébrales (HIC) et d’AVC dans
l’étude ASSENT 3 Plus comparant les HBPM aux HNF en phase préhospitalière de prise en charge des SCA avec sus-décalage du segment
ST (21).
INDICATIONS DES HBPM DANS LE CADRE
DE LA PRÉVENTION THROMBOTIQUE
DES GESTES D’ANGIOPLASTIE TRANSLUMINALE
PROGRAMMÉS
Comme nous le montrent les différentes séries et études réalisées
au cours du syndrome coronarien, avec ou sans réalisation d’un
geste invasif d’angioplastie coronaire, les HBPM représentent
une bonne alternative en termes d’efficacité et ne semblent pas
responsables d’une majoration du risque hémorragique (12-19).
Dans le cadre de l’angioplastie programmée, aucune étude n’est
disponible pour les comparer aux HNF, qui sont classiquement
utilisées durant la procédure à des posologies faibles, et souvent
en dose unique.
La revue de la littérature retrouve plusieurs séries de patients
bénéficiant d’une angioplastie programmée ou non, sans randomisation ni groupe témoin, dans lesquelles l’utilisation des
HBPM en dose unique avant l’angioplastie n’entraîne pas de complication, les événements retenus étant les hémorragies majeures
et les complications au point de ponction.
L’une de ces séries, comportant 242 patients, montre par des
dosages itératifs, notamment en début et fin de procédure, qu’une
seule injection d’énoxaparine avant l’angioplastie procure une
activité anti-Xa satisfaisante (> 0,5 IU/ml) dans 97,5 % des cas,
et que celle-ci est stable tout au long de la procédure. Cela était
obtenu avec une dose fixe de 0,5 mg/kg d’énoxaparine injectée
juste avant l’admission en coronarographie, quels que soient l’âge
et la fonction rénale (22). Dans cette série, il existait un faible
taux de complications hémorragiques (4 cas, dont 1 majeur), ce
malgré l’utilisation concomitante de l’aspirine et du clopidogrel
avec dose de charge, et l’utilisation de l’eptifibatide au décours
de l’angioplastie dans 26 % des cas.
Les résultats de cette série montraient une activité anti-Xa correcte et prédictible après une dose unique d’HBPM délivrée par
voie intraveineuse. Une étude randomisée comparant l’énoxapa33
M
I S E
A U
P O I N T
rine aux HNF, en association aux inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa (eptifibatide ou tirofiban), à l’aspirine et au clopidogrel, a donc été réalisée. Elle incluait 200 patients répartis en
quatre groupes selon l’héparine et l’inhibiteur de glycoprotéines IIb/IIIa utilisés. Dans cette étude, le type d’héparine reçu
n’affectait pas le taux d’inhibition plaquettaire. Le groupe recevant l’énoxaparine présentait une diminution du taux d’infarctus
survenant dans les 30 jours et une diminution des hémorragies,
cette différence n’étant pas statistiquement significative (23).
potentielle, qui correspond à 40 % du coût global. De la même
façon, une autre série publiée a montré que l’utilisation d’HBPM
dans le cadre de cardioversions électriques, guidées par échocardiographie transœsophagienne, pourrait permettre de réduire
le coût de la prise en charge par rapport aux HNF (25).
Les recommandations internationales concernant la fibrillation
auriculaire, éditées en 2001 sous l’égide des sociétés scientifiques
telles que ESC, AHA et ACC (26), ne préconisent pas l’initiation
d’un traitement anticoagulant utilisant les HBPM dans le cadre
de la fibrillation auriculaire. L’ensemble des participants attirent
l’attention sur l’intérêt de ces thérapeutiques quant à leur coût,
leur effets indésirables moindres ainsi que leur pharmacocinétique, avec une meilleure efficacité et une meilleure prédictibilité de l’effet anticoagulant. Cependant, lors de la rédaction de
ces recommandations, les données scientifiques attestant de la
sécurité d’emploi et de l’efficacité d’utilisation étaient insuffisantes dans la littérature ; il n’existe donc pas d’indication reconnue par ces guidelines en faveur de leur utilisation.
Depuis 2004, un essai randomisé en double aveugle comparant
les HBPM aux HNF dans la fibrillation auriculaire apporte un
début de réponse quant à leur utilisation (27).
L’étude ACE Trial compare l’énoxaparine aux HNF relayées par
les AVK, dans deux stratégies distinctes de prise en charge de la
fibrillation auriculaire persistante. Une tentative de cardioversion
électrique était guidée dans un groupe par échographie transœsophagienne (ETO) ; dans l’autre, elle faisait suite à 21 jours
d’anticoagulation (figure 5). L’anticoagulation après cardioversion était assurée par les AVK dans le groupe HNF et par l’énoxaparine dans le groupe HBPM, ce pour une durée de 28 jours.
Cette étude portait sur 503 patients, après exclusion de ceux présentant des antécédents thromboemboliques, une insuffisance
rénale ou hépatique, ainsi que des patients aux antécédents hémorragique récents. La majorité bénéficiait d’une stratégie utilisant
l’ETO avant cardioversion (86,9 %). Le critère primaire étudié
INDICATIONS DES HBPM
DANS LA FIBRILLATION AURICULAIRE
Comme le montre l’analyse rétrospective de la population prise
en charge pour fibrillation auriculaire dans un service de cardiologie nord-américain entre 1997 et 1999, la proportion de patients
traités par HBPM s’est majorée significativement entre 1997 et
1998-1999, suite à leur approbation officielle survenue dans le
courant de l’année 1998 pour des indications prophylactique et
curative de maladie thromboembolique. Parmi les 274 patients
hospitalisés, aucun n’était traité par HBPM en 1997, contre
24,1 % en 1999 (p < 0,001). Cette stratégie thérapeutique avait
pour conséquence une diminution significative de la durée d’hospitalisation des patients pris en charge pour fibrillation auriculaire entre 1997 et 1998-1999 : celle-ci était de 3,3 ± 2,8 jours en
1997, contre 2,4 ± 2,1 jours en 1998-1999 (p = 0,03) (24). Dans
cette étude, les patients étaient pris en charge de façon hétérogène, notamment en termes de restauration du rythme sinusal ou
de persistance de la fibrillation. Par ailleurs, aucun résultat n’était
donné sur la sécurité d’emploi des HBPM dans cette cohorte.
Cette étude permettait pourtant de montrer un intérêt important
des HBPM en termes de coût de prise en charge des fibrillations
auriculaires, avec une réduction de la durée d’hospitalisation
Groupe A :
non guidé par l'ETO
Groupe B :
guidé par l'ETO
Énoxaparine
HNF + AVK
ETO :
Non thrombus ? Oui
HNF + AVK
Énoxaparine
21
jours
21
jours
ECV
ECV
ECV
AVK
28
jours
ETO :
thrombus ?
AVK
Non
AVK
34
28
jours
Énoxaparine
28
jours
AVK
Oui
Fin
Oui
Énoxaparine
ECV
21
jours
ECV
28
jours
ETO :
Non thrombus ?
28
jours
Énoxaparine
21
jours
ETO :
thrombus ?
Non
ECV
28
jours
Énoxaparine
Oui
Fin
Figure 5. Stratégies de prise en charge
des patients dans l’étude “ACE Trial”,
comparant l’énoxaparine aux HNF
dans la fibrillation auriculaire
(ECV = cardioversion électrique) (d’après 27).
La Lettre du Cardiologue - n° 390 - décembre 2005
M
était la survenue d’accidents emboliques systémiques, les décès
et les hémorragies majeures. L’étude avait pour objectif la mise
en évidence de la non-infériorité de l’énoxaparine. Les résultats
montraient l’absence de différence entre les deux traitements, et
ce quelle que soit la stratégie utilisée (avec ou sans ETO). Les
conclusions des auteurs étaient donc en faveur d’une non-infériorité des HBPM qui devrait conduire dans l’avenir à leur utilisation préférentielle en raison des bénéfices en termes de simplicité, de coût et de fiabilité d’utilisation (27).
Ces résultats sont bien sûr à prendre en considération, mais ils
portent sur une population limitée parmi les cas de fibrillations
auriculaires ; ils ne répondent pas au problème d’anticoagulation
de la fibrillation permanente, pour laquelle l’anticoagulation est
débutée en hospitalisation. Ils s’adressent à une population sélectionnée, avec un risque d’accident embolique faible au vu de la
très grande majorité de patients bénéficiant d’une imagerie échographique avant cardioversion.
INDICATIONS DES HBPM DANS LE CADRE
DE RELAIS TEMPORAIRE DES ANTIVITAMINES K
CHEZ LES PATIENTS À RISQUE
THROMBOEMBOLIQUE INDUIT PAR
UNE MALADIE VALVULAIRE OU RYTHMIQUE
La multiplication des gestes invasifs à visée diagnostique et/ou
thérapeutique et la réalisation d’une chirurgie programmée
posent un problème fréquent chez les patients anticoagulés au
long cours.
Il existe en effet un risque hémorragique induit par la procédure, celui-ci étant majoré par la prise d’anticoagulants. Il
existe également un risque thrombotique accru par l’interruption temporaire des AVK pouvant, lorsqu’il est important,
rendre l’indication du geste critiquable.
Le schéma thérapeutique couramment utilisé dans ce contexte
consiste en une interruption des AVK, avec relais par HNF
adapté au TCA par voie intraveineuse continue ou sous-cutanée, suivi d’une réintroduction des AVK une fois le risque
hémorragique maîtrisé, avec poursuite des HNF jusqu’à l’obtention d’un INR cible selon l’indication considérée. Cette
stratégie thérapeutique implique une augmentation de la durée
d’hospitalisation, en raison de la nécessité de surveillance biologique. Ce surcoût est estimé à 600 000 $ pour prévenir un
accident thromboembolique (28).
Par leur simplicité d’utilisation, le monitoring biologique
n’étant pas nécessaire, les HBPM se sont positionnées comme
une alternative thérapeutique encourageante dans cette indication, avec comme objectif une réduction de la durée d’hospitalisation et donc du coût global du geste considéré.
Il n’existe pas d’études comparant les HBPM aux HNF dans
cette indication, mais deux séries (29, 30) rapportent un faible
nombre d’événements thromboemboliques avec les HBPM,
sans majoration du risque hémorragique. Malheureusement
ces deux séries comptent un nombre faible de patients (n = 224
[29], n = 650 [30]), avec notamment une majorité de patients
traités au long cours pour fibrillation auriculaire ou valves
La Lettre du Cardiologue - n° 390 - décembre 2005
I S E
A U
P O I N T
mécaniques aortiques, et présentant donc un risque thromboembolique plus faible que les patients porteurs de valves
mécaniques mitrales, qui représentaient moins de 10 % de la
population étudiée (30). De plus, le faible taux d’hémorragie
observé est à rapporter au geste réalisé ; il s’agissait, dans la
majorité des cas, de techniques peu invasives telles que l’endoscopie digestive ou des cathétérismes cardiaques. Il existait en effet une minorité de chirurgie de type thoracique, vasculaire ou viscérale lourde. De plus, dans ces cas,
l’anticoagulation postopératoire était interrompue (30) ou
adaptée, avec des posologies isocoagulantes (29), rendant
les résultats difficiles à interpréter en termes de sécurité
d’emploi.
Au vu de ces résultats, les HBPM semblent pouvoir être utilisées avec des protocoles facilement applicables, mais le
manque de comparaisons pertinentes au traitement de référence en termes d’efficacité d’emploi ne permet pas de les
recommander dans cette indication. Ces protocoles probablement efficaces méritent des études randomisées contre HNF.
Il en est de même pour le cas particulier de la femme enceinte
porteuse d’une valve mécanique, où l’interruption des AVK
est impérative entre la 6e et la 12e semaine de gestation en raison des risques d’embryofœtopathies, puis en fin de grossesse
afin de limiter les risques hémorragiques péri-partum (31).
L’utilisation en relais des HNF est classique, mais elle provoque une augmentation du risque thrombotique et du risque
de décès maternel par rapport au traitement par AVK (30).
Il existe un petit nombre de cas traités avec succès par HBPM
(32), mais d’autres auteurs rapportent des thromboses de valve
(33, 34). La FDA contre-indique leur utilisation dans ce cas, en
se basant sur la rubrique “mises en garde” et précautions rédigées par le laboratoire Aventis (35). Ces précautions ont été
émises au vu de l’arrêt précoce d’une étude sud-africaine comparant le Lovenox® aux HNF, montrant la survenue de deux
décès par thrombose de valve chez 7 patientes traitées par
HBPM et concluant donc à un risque accru de thrombose de
valve.
Le sujet est largement abordé dans la littérature (36-38), avec
des avis très divergents et des niveaux de preuve ne dépassant
pas le rapport de quelques cas isolés : le manque d’études et
l’impossibilité pour des raisons éthiques de réaliser ces études
conduisent à recommander de ne pas utiliser les HBPM dans
cette indication.
INDICATION DES HBPM EN CAS
D’INTERRUPTION TEMPORAIRE
DES ANTIAGRÉGANTS PLAQUETTAIRES
CHEZ LE PATIENT VASCULAIRE,
EN VUE D’UN GESTE INVASIF
Aucune donnée de la littérature n’a été retrouvée concernant l’utilisation d’une HBPM, quelle que soit la posologie, dans le cadre
de l’interruption temporaire des antiagrégants plaquettaires chez
le coronarien ou dans l’artériopathie des membres inférieurs ; il
n’existe donc pas de bénéfice évident dans cette indication.
35
M
I S E
A U
P O I N T
INDICATIONS DE LA SURVEILLANCE
BIOLOGIQUE DE L’ACTIVITÉ ANTI-XA ET
CONSÉQUENCE EN TERMES DE POSOLOGIES
5. Samana MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison of enoxaparine with
placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical
patients. N Engl J Med 1999;341:793-800.
Le monitoring de l’activité anti-Xa n’était pas réalisé dans les
études concernant les pathologies thromboemboliques (5, 8, 9)
ou coronariennes (11, 12, 15-20) et la fibrillation auriculaire (27).
Deux études réalisées avec les HBPM utilisent le dosage de l’activité anti-Xa comme critère d’efficacité (15, 21) ; toutes deux
portent sur l’utilisation des HBPM avant l’angioplastie percutanée, l’anticoagulation efficace étant obtenue pour des dosages
entre 0,5 et 1 UI/ml d’activité anti-Xa. La posologie des HBPM
n’était pas modifiée selon les résultats.
L’utilisation en routine de ce dosage ne doit pas être recommandée dans la population générale ; toutefois, des cas de surdosage
ayant été constatés dans des populations de personnes âgées ou
d’insuffisants rénaux, leur utilisation est recommandée dans ces
populations à risque (1).
Aucun élément de la littérature ne permet de préconiser, en cas
de dosage inférieur à 0,5 UI/ml, une majoration de la posologie
des HBPM, l’efficacité clinique de celle-ci n’ayant pas été corrélée aux dosages biologiques dans la plupart des études cliniques
(5, 8, 9, 11, 12, 15-20).
of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004;110:874-9.
6. Leizorovicz A, Cohen A, Turpie A et al. Randomized, placebo-controlled trial
7. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for the treatement of acute deep veinous
thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med
1999;130:800-9.
8.
Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD. A meta-analysis comparing lowmolecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of
venous thromboembolism. Examining some unanswered questions regarding
location of treatment, production type, and dosing frequency. Arch Intern Med
2000;160: 181-8.
9. The Colombus investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment
of patients with venous thromboembolim. N Engl J Med 1997;337:657-62.
10. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B et al. A comparison of low-molecularweight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism.
N Engl J Med 1997;337:663-9.
11. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur
Heart J 2000;21:1301-36.
12. Bertrand ME, Simons ML, Fox A et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart
J 2002;23:1809-40.
13. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP et al. Efficacy and safety of subcutaneous
enoxaparine in non-Q-wave coronary events. N Engl J Med 1997;337:447-52.
CONCLUSION
Depuis une dizaine d’années, les HBPM ont progressivement
envahi le domaine médical, notamment en cardiologie, où l’anticoagulation est utilisée quotidiennement.
Elles jouissent d’une pharmacocinétique qui, comparée à celle
des HNF, les rend très attrayantes d’un point de vue médical et
économique.
Certaines indications, comme le traitement, la prévention de la
maladie thromboembolique et le syndrome coronarien, bénéficient de preuves scientifiques fortes permettant leur recommandation. D’autres indications comme la fibrillation auriculaire et
l’angioplastie programmée semblent pouvoir bénéficier des
atouts des HBPM dans la pratique courante malgré un niveau de
preuve moins évident.
En ce qui concerne les interruptions temporaires d’AVK, quelques
séries montrent que des protocoles d’anticoagulation simples par
HBPM sont utilisables, mais l’efficacité de telles procédures reste
à évaluer par des études randomisées, ce qui ne permet pas de les
■
recommander à ce jour.
Bibliographie
14. Antman E, Mc Cabe C, Gurfinkel EP et al. Enoxaparine prevents death and
cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction.
Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction 11B trial. Circulation
1999;100:1593-601.
15. Antman E, Cohen M, Mc Cabe C et al. Enoxaparine is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1 year follow-up of TIMI 11B
and ESSENCE. Eur Heart J 2002;23:308-14.
16. Collet JP, Montalescot G, Lison L et al. Percutaneous coronary intervention
after subcutaneous enoxaparin pretreatment in patients with unstable angina
pectoris. Circulation 2001;103:658-63.
17. Ferguson JJ, Antman EM, Bates ER et al. Combining enoxaparin and glycoprotein IIb/IIIa antagonists for the treatment of acute coronary syndromes: final
results of the National Investigators Collaborating on Enoxaparin-3 study. Am
Heart J 2003;146:628-34.
18. Bhatt DL, Lee BL, Casterella PJ et al. Safety of concomitant therapy with
eptifibatide and enoxaparin in patients undergoing percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2003;41:20-5.
19. Cohen M, Theroux P, Borzak S et al. Randomized double-blind safety study
of enoxaparin versus unfractionated heparin in patients with non-ST-elevation
acute coronary syndromes treated with tirofiban and aspirin; ACUTE II study. Am
Heart J 2002;144:470-7.
20. The assessment of the safety and efficacy of a new thrombolytic regimen
(ASSENT)-3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination
with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT 3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001;358:605-13.
1. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-99.
2. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thrombo-
21. Wallentin L, Goldstein P, Armstrong PW. Efficacy and safety of tenecteplase in
embolism following total hip replacement. JAMA 1994;271:1780-5.
22. Choussat R, Montalescot G, Collet JP et al. A unique low dose of intrave-
3. Green D, Prophylaxis of thromboembolism in spinal cord-injured patients.
combination with low-molecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated
heparin in the prehospital setting. ASSENT 3 PLUS. Circulation 2003;108:135-42.
Chest 1992;102:649S-651S.
nous enoxaparin in elective percutaneous coronary intervention. J Am Coll
Cardiol 2002;40:1943-50.
4. Geerts WH, Jay RM, Code KI et al. A comparaison of low dose heparin with
low-molecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism
after major trauma. N Engl J Med 1996;335:701-7.
23. Madan M, Radhkrishnan S, Reis M et al. Comparison of enoxaparine versus
heparin during elective percutaneous coronary intervention performed with either
eptifibatide or tirofiban (the ACTION Trial). Am J Cardiol 2005;95:1295-301.
36
La Lettre du Cardiologue - n° 390 - décembre 2005
M
I S E
A U
P O I N T
24. Kim MH, Decena BF, Bruckman D et al. Use patterns of low-molecularweight heparin and the impact on leight of stay in patients hospitalized for atrial
fibrillation. Am Heart J 2003;145:665-9.
31. Hall JG, Pauli RM, Wilson KM. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med 1980;68:122-40.
25. Wodlinger AM, Pieper JA. Low-molecular-weight heparin in transesophageal
valve prosthesis, a French retrospective cooperative study. Arch Mal Cœur Vaiss
1994;87:429-37.
echocardiography guide cardioversion of atrial fibrillation. Pharmacotherapy
2003;23:57-63.
26. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001;22:1852-923.
27. Stellbrink C, Nixdorff U, Hofmann T. Safety and efficacy of enoxaparine
compared with unfractionated heparin and oral anticoagulation for prevention of
thromboembolic complications in cardioversion of nonvalvular atrial fibrillation
(ACE Trial). Circulation 2004;109:997-1003.
28. Eckman MH, Beshanshy JR, Durand-Zaleski I et al. Anticoagulation for non
cardiac procedures in patients with prosthetic heart valves. JAMA 1990;263:
1513-21.
32. Hanania G, Thomas D, Michel PL et al. Pregnancy in patients with heart
33.
Rowan JA, McCowan LM, Raudkiwi PJ et al. Enoxaparin treatment in
women with mechanical heart valves during pregnancy. Am J Obstet Gynecol
2001;185:633-7.
34. Idir M, Madonne F, Roudaut R et al. Collapse and massive pulmonary edema
secondary to thrombosis of a mitral mechanical heart valve prosthesis during
low-molecular-weight heparin therapy. J Heart Valve Dis 1999;8:303-4.
35. Lovenox injection. Bridgewater, NJ. Aventis Pharmaceuticals Inc. 2002.
29. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M et al. Single-arm study of bridging therapy
36. Jeffrey S, Ginsberg IG, Hirsh J et al. Use of antithrombotic agents during
pregnancy. Chest 2001;119:122S-131S.
with low-molecular-weight heparin for patients at risk of arterial embolism who
require temporary interruption of warfarin. Circulation 2004;110:1658-63.
37. Ginsberg JS, Chan WS, Bates SM et al. Anticoagulation of pregnant women
30. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG et al. Low-molecular-weight heparin as
bridging anticoagulation during interruption of warfarin. Arch Intern Med
2004;164:1319-26.
with mechanical heart valves. Arch Intern Med 2003;163:694-8.
38. Hung L, Shahbudin H, Rahintsola MB et al. Prosthetic heart valves in pregnancy. Circulation 2003;107:1240-6.
Les articles publiés dans “La Lettre du Cardiologue” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de reproduction, d'adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays.
EDIMARK S.A.S. © mai 1983 - Imprimé en France - Differdange S.A. - 95110 Sannois - Dépôt légal : à parution
Ce numéro est routé avec :
✓ Un Infos Congrès “Syndrome métabolique et risque cardiovasculaire (ACC 2005, ADA 2005)” (12 pages),
✓ un Infos Congrès “Traitement BASIC du coronarien : que faisons-nous actuellement ?” (8 pages),
✓ Un Infos Congrès “65e Réunion scientifique de l’ADA” (12 pages).
La Lettre du Cardiologue - n° 390 - décembre 2005
37