Effets anti-tumoraux des héparines
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Effets anti-tumoraux des héparines Guy Meyer Hopital Européen Georges Pompidou Université Paris Descartes INSERM UMR S 970 Facteur Tissulaire F VII FT-FVIIa Cellule tumorale FX Cytokines FXa Cancer Procoagulant Prothrombine Activation de l’endothelium Activation des plaquettes Thrombose Fibrinogène Thrombine Fibrine Facteur tissulaire et angiogénèse tumorale Facteur tissulaire Thrombine Mécanismes indépendants de la coagulation Mécanismes indépendants de la coagulation VEGF PAR Angiogénèse Croissance tumorale et métastases Mécanismes dépendants de la coagulation Fibrine Interaction cellules tumorales-plaquettes et micro-thrombus tumoraux Liaison cellules tumorales circulantes-plaquettes Plaquettes activées (thrombine) Protection vis-à-vis des NK Microthrombus tumoraux circulantes et PFS CPC, n = 84 Hou J-M et al. J Clin Oncol 2012; 30: 525-32 Interaction cellules tumorales-plaquettes et cellules endothéliales Liaison P-sélectine - protéoglycanes de surface Les protéoglycanes de surface des cellules tumorales portent des résidus fucosylés (sialyl Lewis A ou sialyl Lewis X). Leur expression est associée à un mauvais pronostic et à l’existence de métastases. Sélectines P et E: ligands pour ces protéoglycanes, favorisent l’adhésion des cellules tumorales aux plaquettes et à l’endothélium. Lyse de la matrice extra-cellulaire • Synthèse d’héparanase qui favorise la dégradation de la matrice extra-cellulaire. • Synthèse de MMP-2 et MMP-9 qui dégradent la matrice extra-cellulaire. Effets des héparines de bas poids moléculaire sur le développement tumoral • Inhibition du facteur tissulaire (TFPI) • Inhibition de la synthèse de thrombine et de fibrine (anti Xa et anti IIa) • Inhibition de l’adhésion tumorale aux plaquettes et à l’endothélium • Inhibition de la lyse de la matrice extra-cellulaire (liaison HBPM-héparanase tumorale) Inhibition de l’angiogénèse tumorale Inhibition de la croissance tumorale Inhibition des métastases Actions anti-tumorales des HBPM Prandoni P. et al. Lancet Oncol 2005;6:401–10 Tinzaparine et croissance tumorale Tumeurs implantées dans un modèle de membrane chorio-allantoique Poids de la tumeur mg (SEM) Tumeur Contrôle Tinzaparine 72 (8) 22 (5)* Sarcome 325 (32) 85 (15)* Poumon 88 (12) 37 (7)* Colon * P < 0.01 Mousa S. et al. Oncology reports 2004; 12: 683-88 HBPM et angiogénèse Mousa S. et al. Thromb Haemost 2004; 92: 627-33 Percent of control binding Liaison des héparines aux sélectines Fondaparinux Enoxaparin Dalteparin UFH .00 1 .01 .1 Tinzaparin 1 Anti-Xa IU/ml 10 10 0 Stevenson JL et al. Clin Cancer Res 2005;11:7003–11 HBPM et métastases (modèles expérimentaux) Stevenson. et al. Clin cancer res 2005 HBPM et survie après TVP Meta analyse, 9 essais. 3581 malades, MTEV; HNF ou HBPM (5 à 10 jours) puis AVK pour 3 mois. 629 malades (18%) avaient un cancer. Mortalité à 3 mois Patients atteints cancer Patients sans de cancer HBPM HBPM HNF HNF Odds Odds Ratio Ratio 39/1481 46/306 41/1471 71/323 0.94 (0.6-1.5) 0.61 (0.4-0.9) Hettiarachchi et al. Thromb Haemost 1999; 82: 947-52 HBPM et survie des cancers localisés Post hoc analysis de l ’étude CLOT HR: 0.50 (0.27-0.95; p = 0.03 672 malades (cancer + MTE) Fragmine vs anticoagulants oraux pendant 6 mois comme traitement de la MTE Toute la population Dalteparine ------- Warfarine Lee A. et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2123-9 HBPM comme traitement du cancer ? Ensemble des malades Survivants > 17 mois Kakkar A. et al J Clin Oncol. 2004; 22: 1944-48 HBPM et survie des cancers Ensemble de la population Médiane: 7.7 mois vs 5.6 mois Espérance de vie > 6 mois Médiane: 16.5 mois vs 7.4 mois Klerk et al. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 2130-5 HBPM et survie des cancers Akl EA et al. Cochrane Database 2011:CD006652 Limites de la littérature actuelle • • • • Traitement « du cancer » par HBPM Populations mixtes Stades variables souvent avancés Doses prophylactiques TILT: Tinzaparin in Lung Tumours But. Evaluer l’effet d’un traitement adjuvant par tinzaparine sur la mortalité du cancer bronchique non à petite cellule localisé Plan expérimental. Etude randomisée, contrôlée, multicentrique, ouverte en groupes parallèles Critères d’inclusion. Age > 18 ans Cancer bronchique non à petites cellules, stade I, II, ou IIIA T3N1, résection chirurgicale complète Consentement éclairé écrit TILT: Tinzaparin in Lung Tumours Traitement à l’étude. Tinzaparine 100 UI/kg/J sous-cutané pendant 12 semaines, débuté avec la chimiothérapie. Chimiothérapie La chimiothérapie sera celle en vigueur dans les centres participant à l’essai: sel de platine; trois ou quatre cycles. Critère de jugement Mortalité globale à 3 ans Nombre de sujets Réduction de 10% de la mortalité à 3 ans en valeur absolue (60% vs 70%), 225 sujets par groupe TILT: Tinzaparin in Lung Tumours Incusions 600 Inclusions 500 400 300 200 100 0 Date Essais de Phase III en cours SYRINGES NSCLC (advanced) Enoxaparin 360 (1mg/kg) Hepato cellular Nadroparin 100 (4100 U) PROSPECT Pancreas Enoxaparin 540 (1mg/kg) TTP FRAGMATIC Lung (all stages) Dalteparin 2200 OS 556 OS Breast, Lung, prostate, Dalteparin Colorectal, (advanced) GASTRANOX Gastroesophageal (inoperable) Enoxaparin 740 PFS Survival + VTE
