– UE VII : – Biologie cellulaire et... 2015-2016 Mécanismes de réception et transduction du signal

2015-2016
Mécanismes de réception et transduction du signal
Mécanismes de réception et transduction du signal
– UE VII : – Biologie cellulaire et moléculaire
Diapo bientôt disponibles sur moodle
Semaine : n°2 (du 01/02/16 au
05/02/16)
Date : 01/02/2016
Heure : de 09h00 à
10h00
Binôme : B2
Professeur : Pr. Paumelle
Correcteur : B1
Remarques du professeur
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2h de cours sur ce chapitre avec le professeur Paumelle
14h de cours magistraux en tout, 1 ED et 5 TP
ED sert à la préparation du TP
Très important d'apprendre les schémas du cours pour les examens
PLAN DU COURS
I)
Comment les cellules communiquent entre elles
II)
Les principes de la communication cellulaire
A)
Transmission du signal
1) Dans l'environnement proche de la cellule émettrice
2) Dans un environnement éloigné de la cellule émettrice
B)
Réception du signal
1) Récepteurs nucléaires
2) Récepteurs membranaires
C)
Intégration du signal
D)
Effets biologiques
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Mécanismes de réception et transduction du signal
Toute cellule au sein d'un organisme multicellulaire est soumise à des stimuli d'origines diverses et parfois
antagonistes.
L'objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires permettant de définir la réponse cellulaire appropriée et
l'adaptation de la cellule suivant l'environnement (physiologique ou pathologique) .
Les cellules au sein d'un tissu sont confrontées à des millions de stimuli secrétés par les cellules voisines ou par
des cellules à longues distances qui vont agir sur les cellules pour leur dicter un comportement cellulaire.
Plusieurs réponses sont possibles pour la cellule :
• survie (pour qu'elle puisse rester vivante au sein d'un tissu la cellule a besoin d'un signal de survie, moyen
de contrôle du nombre de cellules au sein d'un organe)
• mort par apoptose (s'il n'y a pas de signal de survie)
• prolifération cellulaire et croissance cellulaire (uniquement si la cellule est en présence de facteurs qui
lui permettent de se diviser dans son environnement)
• processus de différenciation (après la prolifération, les cellules se spécialisent grâce à des signaux
extracellulaires, pour ensuite effectuer des fonctions propres, suivant les tissus dans lesquels elles sont
situées, comme la réponse inflammatoire pour les monocytes et les lymphocytes ou rôle dans la régulation
du métabolisme comme les hépatocytes)
• capacité de migration (grâce au cytosquelette), d'adhérence cellulaire
Pour qu'une cellule réponde à un signal et le reconnaisse il faut qu'elle possède le récepteur de ce signal, ces
récepteurs sont différents suivant la nature du signal. Il existe 2 types de récepteurs :
–
Récepteurs situés à la membrane ou récepteurs membranaires :(protéine) Ils vont fixer des molécules
de signalisations extracellulaires de type hydrophile (molécules incapables de traverser la membrane
plasmique). Il y a modification de la conformation du récepteur qui va transmettre le message à la cellule
qui adapte son comportement vis à vis du signal. On observe la transduction du signal, le récepteur reste
à la membrane et se sert de protéines intracellulaires. Il y a une cascade d'activation protéique dans la
cellule pour que le signal arrive jusqu'au noyau , puis il y aura régulation de l'expression de gènes qui va
conduire à l'expression biologique.
–
Récepteurs nucléaires : Ils sont localisés dans la cellule, et vont fixer des molécules hydrophobes (le
signal va pouvoir traverser la bicouche lipidique). Le ligand va se fixer sur le récepteur nucléaire qui lui
est spécifique et ce récepteur va aller directement dans le noyau pour réguler l'expression des gènes. Ce
récepteur nucléaire est un récepteur ainsi qu'un facteur de transcription( ils vont directement dans le
noyaux pour réguler l'expression des gênes)
Attention : Le récepteur nucléaire n'a pas besoin de cascade protéique pour envoyer le signal au noyau, tandis que
pour le récepteur membranaire le récepteur reste sur la membrane et il y a tout un mécanisme qui se met en place
pour activer le signal jusqu'au noyau.
Deux mécanismes différents pour le récepteur nucléaire et le récepteur membranaire mais même finalité:
contrôle de l'expression des gênes.
La réponse biologique dépend :
•
de la molécule de signalisation qui est produite,
•
du récepteur présent sur la cellule, (si la cellule ne possède pas de récepteur au signal, elle ne répondra
pas au signal)
•
du contrôle de l'expression des gènes et des protéines.
Les principales réponses biologiques de la cellule sont régulées par un contrôle transcriptionnel.
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REGULATION DES GENES :
•
Réception et transduction du signal
Stimuli extra ou intracellulaire conduisant à l'activation ou l'inactivation d'un gène
→ hormones, facteurs de croissance, cytokines
→ nutriments, toxines, médicaments
•
Régulation de la transcription
Au niveau génétique ou épigénétique (modification de l'expression des gènes mais qui n'a pas d'impact sur la
structure de l'ADN en elle même mais plutôt sur l'acétylation, méthylation de l'ADN)
Cette régulation de la transcription fait intervenir des facteurs de transcription, qui vont être la cible.
•
Régulation post transcriptionnelle sur l'ARNm
L'ARNm peut être modifié :
- dégradation
- traduction
Cette régulation agit sur la maturation, le transport, et la localisation de l'ARNm.
•
Régulations post traductionnelles sur la protéine
La protéine va subir des modifications essentielles dans l'induction de la réponse biologique, comme des
événements de phosphorylation ( cette phosphorylation qui active ou désactive une protéine ), d'ubiquitinylation
qui peut dégrader une protéine, et qui vont être essentiels dans la réponse biologique. Ils vont agir sur son activité
ou sur sa dégradation.
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OBJECTIFS DU COURS :
A la suite de ce cours, vous devez être en mesure de : (notamment pour les examens)
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I)
nommer les différentes familles de récepteurs et leur mécanisme de transduction du signal
nommer les différentes protéines impliquées dans les voies de contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose
défendre la fonction des différentes protéines impliquées dans les voies de contrôle du cycle cellulaire et
l'apoptose
connaître le principe des techniques permettant d'étudier le cycle cellulaire et l'apoptose et leur application
(dans quel cas on peut utiliser telle ou telle technique)
décrire une figure d'article et l’interpréter (+++ examen) : expliquer et interpréter les résultats de la figure
d'article
Comment les cellules communiquent entre elles ?
Une cellule au sein d'un tissu est associée à d'autres cellules, elle fait partie d'un organe. Les cellules peuvent
communiquer entre elles de différentes façons.
•
Les cellules sont proches et communiquent entre elles via des jonctions GAP : les cellules possèdent des
sortes de canaux, des jonctions communicantes (jonctions GAP) et vont échanger des petites molécules
entre elles (ions Ca2+ ou AMPc) à travers ces jonctions communicantes.
Envoi de signaux à courte distance, ne nécessitant pas de sécrétion de signaux dans le milieu extracellulaire.
•
Les cellules sont proches mais ne possèdent pas de jonctions communicantes : ne nécessite pas de
sécrétion dans l’environnement de la cellule, la cellule utilise ses protéines d'adhérence qui lui
permettent de reconnaître l'autre cellule
Exemple: les cadhérines qui ne servent pas uniquement à s'accrocher aux autres cadhérines mais induisent une
signalisation dans la cellule, un signal de survie grâce à l’association à d'autres cellules ou un message de
blocage de la prolifération des cellule.
•
Les cellules sont +/- éloignées : pas de contact entre elles, les cellules sont séparées par de la matrice
extracellulaire, elles développent des stratégies de communication cellulaire par la sécrétion de signaux
chimiques dans l'environnement extracellulaire qui vont diffuser dans l’environnement et se fixer sur des
récepteurs pour que la cellule qui possède le récepteur adapte son comportement cellulaire par rapport au
signal.
La molécule qui va secréter le signal chimique est appelée la cellule émettrice, et la cellule qui va recevoir le
signal et qui possède le récepteur est la cellule réceptrice.
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La molécule de signalisation peut diffuser dans un environnement proche ou éloigné (agissent à de très longues
distances, comme les hormones pour cibler les organes les plus éloignés, ou les axones neuronales)
II)
Les principes de la communication cellulaire
A)
Transmission du signal
1)
Dans l'environnement proche de la cellule émettrice
PARACRINE :
C'est lorsque la cellule émettrice et la cellule réceptrice sont différentes. La cellule émettrice produit le
signal et il se diffuse dans l'environnement local de la cellule .il va se fixer sur les cellules qui possèdent le
récepteur .
C'est une réponse biologique localisée , le signal est appelé médiateur local et soit il va être capté par les
cellules réceptrices, soit séquestré par la matrice extracellulaire où il sera dégradé très rapidement pour
éviter que tous les cellules réceptrices ne soient touchées
Exemple : facteurs mitogènes/facteur de croissance pour favoriser la prolifération des cellules autour de la
cellule émettrice, il ne faut pas que ce facteur prolifère dans tout l'organisme.
AUTOCRINE :
Les cellules émettrices et les cellules réceptrices sont les mêmes cellules, elles produisent leurs propres
molécules de signalisation et induisent une réponse biologique. Elles possèdent le récepteur qui fixe la
molécule de signalisation .Ce type de transmission permet une réponse communautaire au sein d'un
tissu. C'est très important dans le développement des tissus lorsqu'ils doivent se développer mais
dangereux dans les cancers.
Exemple : les cellules cancéreuses communiquent de façon autocrine. Elles produisent leurs propres facteurs de
croissance pour proliférer, se diviser et former des tumeurs ce qui peut donner par la suite un cancer
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2)
Mécanismes de réception et transduction du signal
Dans un environnement éloigné de la cellule émettrice
ENDOCRINE :
Lorsque les cellules sont éloignées, la cellule émettrice va se servir de la circulation sanguine pour émettre
son signal. La cellule va produire une molécule de signalisation, que l'on appelle hormone, qui va se
diffuser dans la circulation sanguine puis atteindre la cellule réceptrice possédant le récepteur. Elles
vont se diffuser dans tout l'organisme, cela prend un peu plus de temps qu'une réponse locale (de l'ordre de
la seconde pour la diffusion locale, et de l'ordre de la minute ou de l'heure pour la sécrétion endocrine)
Exemple : l'insuline est produite par les cellules bêta pancréatiques du pancréas, cette insuline va aller se fixer
sur le récepteur des cellules insulino-dépendantes (foie, tissu adipeux), et induire une réponse biologique
particulière de ces cellules : captation du glucose sanguin par les hépatocytes pour produire du
glycogène.
NEURONALE :
Entre deux cellules éloignées, le médiateur que l'on appelle neurotransmetteur (pour le cellules
neuronales) part à d'une très longue distance au sein de l'axone jusqu'à arriver à la terminaison synaptique
où il y aura transmission de l'influx nerveux qui va provoquer une sécrétion par exocytose de vésicules
possédant le neurotransmetteur . Le neurotransmetteur va être secrété localement dans l'environnement de
la cellule réceptrice ,cette cellule peut être un autre neurone ou une cellule musculaire et il y aura fixation
du neurotransmetteur sur un récepteur.
Exemple : l'acétylcholine qui joue un rôle important dans la contraction musculaire
B)
Réception du signal
Le type de récepteur dépend de la nature du signal.
1)
Récepteur nucléaire
Ils ont deux fonctions : ils sont à la fois récepteurs (ils vont fixer une molécule de signalisation qui est intra ou
extra-cellulaire) et facteurs de transcription (il vont se fixer au niveau de séquences particulières de l'ADN que
l'on appelle éléments de réponse) . En se fixant sur les éléments de réponse les facteurs de transcription vont soit
permettre d'ouvrir la double hélice d'ADN et de recruter la machinerie transcriptionnelle ainsi que l'ARN
polymérase 2 et des protéines pour induire la transcription du gêne ou soit bloquer la transcription du gêne.
Ils ont un domaine de liaison à l'ADN (spécifique des récepteurs nucléaires car ce sont des facteurs de
transcription )
Certains récepteurs sont dans le cytoplasme, d'autres sont dans le noyau directement.
Exemples de différents récepteurs nucléaires :
–
cortisol
–
œstrogènes
–
progestérones
–
vitamine D
–
hormones thyroïdiennes
–
acide rétinoïque
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Mécanismes de réception et transduction du signal
Exemple : le récepteur aux glucocorticoïdes est un récepteur nucléaire localisé dans le cytoplasme, lorsqu'il ne
fixe pas sa molécule de signalisation il est inactif car il est associé à des protéines inhibitrices qui vont l’empêcher
d'être transloqué dans le noyau. Il possède un domaine d'activation de la transcription, un domaine de fixation à
l'ADN, et un domaine de fixation du ligand qui va permettre de fixer la molécule de signalisation. S'il est actif, le
récepteur va induire la transcription du gêne cible.
2)
Récepteurs membranaires
Il y a 3 classes de récepteurs membranaires :
• Récepteurs canaux : récepteurs à ouverture contrôlée. Les neurotransmetteurs sont des récepteurs canaux,
les ligands vont provoquer l'ouverture du récepteurs quand ils se fixent dessus et induire une réponse
biologique particulière après l'entrée d'ions.
• Récepteurs couplés aux protéines G (qui utilisent 3 composantes : le récepteur qui fixe la molécule de
signalisation ,la protéine G qui transmet le signal au niveau de la membrane , un effecteur = enzyme ou
canal qui transmet le signal dans la cellule.)
• Récepteurs enzymes (une seule protéine qui va fixer la molécule de signalisation au niveau de la
membrane et qui possède dans son domaine intracellulaire, une activité enzymatique. Elle transmet le
signal a des protéines qui passent le message jusqu'au noyau)
Pour les récepteurs membranaires, ils restent à la membrane, donc ne peuvent pas aller jusqu'au noyau, il y a donc
transduction du signal puis traduction du signal pour le transmettre à la cellule.
Mécanisme de transduction du signal
Souvent, mais pas toujours, le récepteur membranaire va produire un second messager (le 1er messager étant le
signal). Le récepteur comprend ce signal qui va produire un second messager comme l'ion calcium ou l'AMP
cyclique (petites molécules qui diffusent facilement dans le cytoplasme, et qui vont permettre d'aller transmettre
l'information à des protéines pré-existantes). Ces protéines vont induire une réponse cellulaire qui peut être :
• activation d'enzymes
• stimulation du trafic intracellulaire
• stimulation de la traduction ou de la transcription
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Mécanismes de réception et transduction du signal
nd
Le 2 messager va activer les protéines en cascade. Ce sont des protéines qui vont se passer le message les unes
après les autres ; on parle de cascade d'activation protéique et ceci se fait souvent par des événements de
phosphorylation. Il y a activation par phosphorylation. Il y a 2 classes d'enzymes de la phosphorylation :
–
protéine tyrosine kinase = phosphorylation des protéines sur les résidus tyrosine
–
protéine sérine thréonine kinase = phosphorylation des protéines sur les résidus sérine ou thréonine
C)
Intégration du signal
D)
Effets biologiques
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