Document

Chapitres 17-18
Activation et protection de fonctions organiques
1-Les objectifs du chapitre
Ce que je dois connaître
Ce que je dois savoir faire
•Activation de la nucléophilie des alcools par passage aux alcoolates correspondants.
•Les conditons d'activation électrophile des alcools pour rompre la liaison C-O.
•Activation des alcools par passage par un ester sulfonique.
•Activation électrophile des carbonyles en milieu acide.
•La mutarotation du glucose
•La protection du groupe carbonyle sous forme d'acétale et déprotection.
•utilisation des diols pour protéger les carbonyles sous forme d'acétales cycliques et
déprotection.
•Comparer la nucléophilie d'alcools de différentes classes.
•Choisir une base pour déprotoner un alcool et un phénol.
•Ecrire le mécanisme de la synthèse de Williamson.
•Ecrire le macanisme de la déshydratation d'un alcool en alcène.
•Ecrire le mécanisme de l'action d'un halogénure d'hydrogène HX sur un alcool.
•Ecrire le mécanisme de l'acétalisation par catalyse acide.
•Ecrire le mécanisme de l'hémiacétalisation du glucose.
•Ecrire et reconnaitre le mécanisme de protection et déprotection d'un groupe
carbonyle, d'un groupe hydroxyle, d'un diol.
2-Je maîtrise l’essentiel du chapitre
a-Activation nucléophile des alcools et phénols
Nucléophilie des alcools et
phénols
Obtention d'alcoolates et
phénolates
Application de la nucléophilie
des alcools: la synthèse de
Williamson des éthers-oxydes.
•A cause des doublets non liant sur l'oxygène, les alcools et phénols sont des nucléophiles moyens.
•La nucléophilie diminue avec la classe des alcools à cause de l'encombrement stérique.
•Les alcoolates (R-O-) sont plus nucléophiles que les alcools (R-OH) conjugués correspondants.
•On augmente la nucléophilie d'un alcool (R-OH) en le transformant en alcoolate conjugué(R-O-) en
présence d'une base appropriée. il en est de même pour les phénols (Ph-OH) en ion phénolate (Ph-O).
•On active la nucléophilie d'un alcool (ou phénol) en le transformant en sa base conjuguée alcoolate.
•Le pKa du couple alcool/ ion alcoolate : 15-16 donc les alcools sont des acides faibles. HO- n'est pas une
base suffisament forte (pKA du couple H2O/HO- :14) pour transformer l'alcool R-OH en alcoolate R-O-.
•Il faut choisir une base dont le pKa du couple acide/ base correspondant est supérieur (à 15-16) au pKa du
couple alccol/alcoolate.
•On utilise pour cette transformation des bases fortes telles que les ions amidures NH 2-, RNH-, R2N- dont le
pKa est de l'ordre de 35. On utilise aussi une réaction redox en traitant l'alcool par du sodium solide (Na).
•Pour les phénols, le pKa du couple est de l'ordre de 10. Dans ce cas, l'ion HO - est une base suffisament
forte pour faire la transformation du phénol (Ph-OH) en ion phénolate Ph-O-.
•La synthèse de williamson consiste à préparer un éther-oxyde (R-O-R') par action d'un ion
alcoolate (ou phénolate Ph-O-) sur un halogénoalcane (R'-X) selon:
•R-O- + R'X → R-O-R' + X•C'est une réaction de substitution nucléophile en général de type SN2 si R'X est primaire ou peu
encombré.
•Si R=R' on obtient un éther-oxyde symétrique ou dissymétrique dans le cas contraire.
b-Activation électrophile des alcools
δ+
Les alcools possèdent un site
électrophile
Nécessité d'une activation du
groupe -OH des alcools pour
augmenter leur électrophilie.
Activation du groupement
OH
δ-
•La liaison C-O est polarisée car loxygène est plus électronégatif que le carbone. Dans les
alcools, le carbone fonctionnel porte donc une charge partielle positive et constitue un site
électrophile.
•L'attaque d'un réactif nucléophile sur ce site doit entrainer le départ du groupe -OH
(mauvais nucléofuge) avec rupture de la laison C-O
•Le groupe HO- est un mauvais groupe nucléofuge (groupe partant) car la rupture de la
liaison C-O est très difficile. Il est nécessaire de réaliser une activation électrophile de
l'alcool, pour transformer le groupe -OH en un bon groupe partant.
•L'activation du groupe -OH peut se faire:
•-Par protonation, en transformant le groupe -OH en groupe -OH2+ (H2O est un bon groupe
nucléofuge). On utilise pour cela un acide fort comme l'acide sulfurique H2SO4.
•-Par formation d'un ester sulfonique. Pour préparer le tosylate (R-OTs) on fait réagir l'alcool
avec le chlorure de paratoluènesulfonyle (chlorure de tosyle) dans la pyridine. Pour préparer
le mésylate (R-OMs), on fait réagir l'alcool avec le chlorure de méthanesulfonyle (chlorure
de mésyle) dans la pyridine.
Caractère nucléofuge de
différents groupements
Utilisation de l'activation
électrophile des alcools:
Déshydratation acidocatalysée intramoléculaire
d'un alcool.
•Le pouvoir nucléofuge d'un groupement (X, OH, OTs, OMs, OH2+ ) peut être relié à la
polarisabilité de la liaison qui se rompt au cours de la réaction.Il est aussi relié à la
basicité du groupe partant. Un groupe est d'autant plus nucléfuge (bon groupe partant)
que le groupe partant est une base faible (plus stabilisée).
•Les sulfonates (tosylate et méshylate) sont d'excellents groupes partants, H2O est
meilleur groupe partant que OH-. Dans les halogénures, le caractère nucléofuge croît de
F-à I- . I- et Br- sont de bon groupes partants.
•Lorsqu'un alcool possède un atome H en position β de l'atome de carbone fonctionnel,
il peut subir une réaction de déshydratation (libération d'une molécule d'eau) pour
conduire à un alcène, en milieu acide (H2SO4).
•Bilan réactionnel: (voir ci-dessous)
•Conditions copératoires: la déshydratation d'un alcool nécessite une catalyse acide
(H2SO4) et une température élevée, environ 180°C). La réaction est sous contrôle
thermodynamique.
•Sélectivité de la réaction: La réaction de déshydratation d'un alcool conduit
majoritairement à l'alcène le plus stable, (en générale l'alcène le plus substitué par des
groupes alkyles- ou la déshydratation conduisant à un alcène conjugué):on dit que la
déshydratation suit la règle de Zaïtsev.
•Mécanisme: Après activation d'un alcool tertiaire par l'acide sulfurique, l'alcool activé
subit une déshydratation suivant un mécanisme limite E1 (avec passage par un
carbocation) pour conduire à un alcène.
•Dans le cas des alcools primaires et secondaires,après activation, la déshydratation
peut se faire suivant un mécanisme limite E1 ou E2.
•Remarque: pour les alcools primaires et secondaires cette réaction de déshydratation
intramoléculaire est en compétition avec une réaction de substitution d'une molécule
d'alcool sur une molécule d'alcool activé, c'est à dire une réaction de déshydratation
intermoléculaire conduisant à un éther oxyde symétrique. Cette réaction parasite
n'intervient pas dans le cas des alcools tertiaires car trop encombrés.
•2 R-OH (H2SO4 + chauffage) → R-O-R + H2O
 Bilan de la réaction de déshydratation acido-catalysée d’un alcool
Δ
Utilisation de l'activation
électrophile d'un alcool:
formation d'alcène par
élimination basique sur un
mésylate.
Utilisation de l'activation
électrophile d'un alcool:
Conversion d'un alcool en
halogénoalcane.
•L'activation électrophile de l'alcool peut être réalisée par formation d'un ester
méthanesulfonique (R-SO3-CH3). L'action d'une base forte encombrée sur l'ester
méthanesulfonique entraîne une élimination avec formation d'un alcène et départ du
groupe nucléofuge CH3SO3-.
•Par réaction entre un alcool et un halogénure d'hydrogène HX
•On effectue l'action de HBr ou HI pour convertir un alcool en halogénoalcane. On
utilise HCl pour la transformation d'un alcool secondaire ou tertiaire en chloroalcane.
•Bilan réactionnel: ROH + HX → RX + H2O
•Mécanisme: il ya activation électrophile de l'alcool par protonation (formation de
ROH2+), suivie d'une substitution nucléophile de l'ion halogénure sur l'atome de
carbone électrophile de l'alcool activé, selon un mécanisme SN1 ou SN2.
•Par substitution sur un tosylate ou un mésylate
•L'alcool est d'abord activé en ester sulfonique. Puis on effectue l'action d'un ion
halogénure sur l'ester sulfonique conduisant à une substitution avec obtention d'un
dérivé halogéné et départ du groupe nucléofuge RSO3-.
C-Activation électrophile du groupe carbonyle
Acétalisation des
aldéhydes et des cétones
Conditions
expérimentales de la
réaction d'acétalisation
•L'addition d'un équivalent d'alcool sur un aldéhyde , en milieu acide (utilisation de l'APTS acide
paratoluène sulfonique (acide organique fort)) conduit à un hémiacétal . En présence d' une cétone, on
obtient un hémicétal.
•avec l'ajout d'un deuxième équivalent d'alcool la réaction se poursuit jusqu'à formation d'un acétal dans
le cas d'un aldéhyde. si le carbonyle est une cétone, on obtient un cétal.
•On utilise l'APTS (acide organique fort) pour catalyser la réaction d'acétalisation en exaltant le caractère
électrophile de l'atome de carbone fonctionnel.
•Remarque: l'addition d'un diol sur un aldéhyde en milieu acide permet d'obtenir un acétal cyclique.
l'action du diol sur une cétone conduit à un cétal cyclique.
•La réaction d'acétalisation est une réaction équilibrée.
•Pour déplacer l'équilibre dans le sens de l'acétalisation, on peut éliminer l'eau produit de la réaction au
fur et à mesure de sa formation à l'aide du dispositif du Dean-Stark (voir schéma du dispositif).
•On utilise un solvant organique non miscible à l'eau tel que le toluène.
•Prinicpe du dispositif du Dean-Stark: Par chauffage l'eau et le toluène se vaporise (en donnant un
hétéroazéotrope). La vapeur se recondense dans le réfrigérant et retombe dans le décanteur en
redonnant deux phases liquides non miscibles l'eau et le toluène. l'eau plus dense est éliminée du
mélange réactionnel tandis que le toluène retombe dans le ballon une fois le décanteur rempli.
Hémiacétalisation acidocatalysée du glucose
• Le glucose conduit à deux hémiacétals cycliques diastéréoisomères en milieu acide
appelés glucopyrannoses. Les deux formes glucopyrannoses constituent deux formes
anomères. L'interconversion d'une forme anomère en l'autre est possible car la réaction
d'hémiacétalisation du glucose est une réaction équilibrée appelée mutarotation du
glucose. (voir bilan et mécanisme ci dessous)
 Schéma du montage du Dean-Stark
 APTS : Acide fort organique utilisé pour catalysé la réaction d’acétalisation.
 Bilan de la réaction d’hémiacétalisation puis d ’acétalisation
 Mécanisme d’hémiacétalisation acido-catalysée du glucose
α-D-glucopyranose
glucose (chaine linéaire)
β-D-glucopyranose
d-Protection de groupes caractéristiques
Nécessité de protéger des
groupes fonctionnels
Application de la réaction
d'acétalisation:
protection du groupe
carbonyle par un diol.
Protection d'un groupe
hydroxyle
•Au cours d'une chaine de synthèse, il est parfois nécessaire d'éviter l'attaque d'un groupe fonctionnel par le
réactif utilisé. On procède alors à une protection de ce groupe caractéristique en le transformant en une autre
fonction capable de résister à l'attaque de ce réactif.
•Une fois la réaction terminée, on procède alors à une étape de déprotection pour régénérer le groupe
fonctionnel.
•La réaction d'acétalisation est souvent utilisée pour protéger le groupe fonctionnel carbonyle car elle est
renversable et peut être déplacée suivant les conditions opératoires. En général, on protège le groupe
carbonyle sous forme d'acétal cyclique par action d'un diol (par exemple l'éthane 1,2-diol).
•La déprotection est réalisée en traitant l'acétal cyclique par hydrolyse acide.
•Remarque: Inversement, l'acétalisation peut servir à protéger un diol 1,2 ou 1,3.
•On protège un groupe hydroxyle par formation d'un éther-oxyde benzylique.
•Un éther-oxyde benzylique n'est pas attaqué par une base forte , un réactif oxydant, hydrure, RMgX).
•Pour protéger le groupe hydroxyle sous forme d'éther benzylique, on utilise une synthèse de Williamson par
action de l'ion alcoolate sur un halogénure de benzyle.
•ROH + PhCH2X → ROCH2Ph + HX
•La déprotection est réalisée en traitant l'éther-oxyde par un acide de Lewis telque BCl3 ou par action de HBr .
3-Je sais comment synthétiser un ether-oxyde à partir d’un alcool.
Fiche méthode 1 : Comment écrire le mécanisme d’une synthèse de Williamson ?
Mécanisme d'une
synthèse de
Williamson à partir
d'un alcool
•Une synthèse de Williamson est une substitution nucléophile d'un ion alcoolate sur un
halogénoalcane.
•Il faut donc d'abord faire le choix d'un réactif approprié (en général une base forte telle que LDA
(diisopropylamidure de lithium) pour déprotoner l'alcool afin d'obtenir l'alcoolate.
• Ecrire ensuite le mécanisme de la réaction de l'ion alcoolate sur l'halogénoalcane. Dans le cas d'un
halogénoalcane primaire ou secondaire peu encombré, c'est en général un mécanisme SN2. utiliser
les flèches courbes pour montrer l'attaque concertée de l'alcoolate et le départ du nucléofuge ( X-)
conduisant à éther-oxyde.
 Exemple de synthèse de Williamson d’un éther-oxyde: synthèse du 2-éthoxypropane.
Fiche méthode 2 : Comment synthétiser un éther-oxyde-dissymétrique?
Voie de synthèse
d'un éther-oxyde
dissymétrique:
Rétrosynthèse
•Analyser la structure de l'éther -oxyde à préparer pour identifier les déconnexions possibles au
niveau de la fonction éther-oxyde.
•Le synthon "électrophile" (qui porte la charge +) est issu de l'halogénoalcane, le synthon
"nucléophile" (qui porte la charge -) provient de l'ion alcoolate, lui même obtenu à partir de l'alcool
correspondant.
•Choisir la réaction la plus intéressante parmi toutes les voies de synthèses possibles (ne pas oublier
d'envisager les réactions parasites (par exemple les réactions d'élimination en compétition avec la
substitution))
•Ecrire alors le mécanisme de la réaction de substitution nucléophile. Selon la nature de
l'halogénoalcane le mécanisme pourra être une SN1 ou une SN2.
 Exemple de rétrosynthèse d’un étheroxyde dissymétrique
4-Je sais justifier l’activation électrophile d’un alcool
Fiche méthode 3 : Comment écrire le mécanisme de l’action de HX sur un alcool ?
Mécanisme de
l'action de HX sur un
alcool
•Le groupe HO- est un mauvais groupe nucléfuge. on le transforme en un bon groupe partant H2O.
pour cela l'alcool (R-OH) est protoné et transformé en ion alkyloxonium (ROH2+).
•L'ion X- effectue une attaque nucléophile sur l'alcool activé selon un mécanisme de type SN1 ou SN2.
 Exemple de préparation d’un halogénoalcane
Fiche méthode 4 : Comment écrire le mécanisme de la déshydratation d’un alcool ?
Mécanisme de la
déshydratation d'un
alcool
•L'alcool (R-OH) est activé par protonation en présence d'acide (H2SO4) pour donner l'ion alkyloxonium
(ROH2+)
•On effectue ensuite une élimination selon un mécanisme E1 ou E2.
•dans le cas d'un mécanisme E1, il y a passage par le carbocation intermédiaire suite au départ d'une
molécule d'eau. puis une base faible dans le milieu réactionnel (par exemple HSO4- ou H2O) arrache
un atome d'hydrogène se trouvant en position β de l'atome de carbone électrophile du carbocation
pour conduire à l'alcène.
•Remarque: toutes les étapes de cette réaction sont renversables.
H en position β de C +
Alcène le plus substitué: le plus stable,
majoritairement obtenu
5-Je sais justifier l’activation électrophile d’un groupe carbonyle.
Fiche méthode 5-Comment écrire un mécanisme d’acétalisation ?
Mécanisme d'acétalisation
•l'électrophilie du composé carbonylé est activiée par protonation de l'atome
d'oxygène du groupe carbonyle.
•on effectue ensuite une addition nucléophile de l'alcool sur l'atome de carbone
électrophile du dérivé avtivé. un équilibre acido-basique conduit à l'hémiacétal (ou
hémicétal).
•Le groupe hydroxyle de l'hémiacétal est ensuite potoné
•addition nucléophile d'une deuxième molécule d'alcool sur l'atome de carbone
électrophile. un équilibre acido-basique conduit à l'acétal (ou au cétal)
•Remarque: si on utilise un diol vicinal, la réaction se poursuit spontanémentjusqu'à
l'acétalisation.
 Exemple de mécanisme d’acétalisation
Fiche méthode 6-Comment écrire le mécanisme d’hémiacétalisation acido-catalysée du glucose
Mécanisme de
l'hémiacétalistion acidocatalysée du glucose
α-D-glucopyranose
•L'électrophilie du groupe carbonyle du glucose est activée par protonation.
•il y a ensuite addition nucléophile intramoléculaire de la fonction alcool portée par le
carboneC5 du glucose sur l'atome de carbone C1 (carbone anomérique).
•l'hémiacétalisation est une réaction renversable donc elle permet l'interconversion
entre les deux formes cyclisées du glucose. on parle de mutarotation du glucose.
glucose (chaine linéaire)
β-D-glucopyranose
Fiche méthode 7-Comment écrire un mécanisme d’hydrolyse acide d’un acétal cyclique.
Mécanisme d'hydrolyse acide
d'un acétal cyclique:
déprotection
•Il y a d'abord protonation d'un atome d'oxygène de l'acétal cyclique, suivie de
l'ouverture du cycle.
•Une addition nucléophile de l'eau sur l'atome de carbone électrophile du substrat est
suivie d'une protoptropie (transfert intramoléculaire d'un proton).
•il ya ensuite élimination du diol et régénération du composé carbonylé selon un
équilibre acido-basique.