L 12 Cours francophone supérieur sur le cancer du sein

CONGRÈS
RÉUNION
12e Cours francophone
supérieur sur le cancer du sein
F. Izar*
L
e 12e cours francophone supérieur sur le cancer du sein Nice-Saint-Paul-de-Vence 2011 a eu lieu à NiceAcropolis du 19 au 22 janvier. Depuis 25 ans, Moïse Namer et ses coéquipiers mobilisent les experts en
cancérologie mammaire pour faire le point sur les nouveautés, les analyser, les replacer dans leur contexte
et nous donner tous les outils pour permettre une prise en charge efficace des pathologies mammaires. Tous
les 2 ans, à chaque nouveau cours, les sujets les plus fréquents et les plus actuels sont traités par de brillants
conférenciers (cette année 200) avec une participation active de tous, permettant de vrais échanges constructifs.
Au-delà des communications scientifiques de ce cours, le travail d’établissement des "4es Recommandations pour
la pratique clinique" a été poursuivi. À côté des 5 thèmes choisis pour la période 2010-2011 diffusés le samedi
matin, 30 oncologues ont revu et actualisé l’état des connaissances par une veille bibliographique dans toutes les
disciplines de la pathologie : chirurgie, anatomopathologie, radiothérapie, traitements systémiques, les formes
métastatiques. Après 2009, la réflexion sur les soins de support s'est poursuivie sous l’égide de l’Association
francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS). Les nombreux sujets traités lors des conférences
sont allés de la qualité de vie et des effets indésirables (y compris le syndrome d’épuisement professionnel des
soignants [SEPS]), jusqu’aux prises en charge particulières, comme les traitements néoadjuvants, la prise en charge
du sein métastatique au-delà de la première ligne, les cancers du sein N– ou triple-négatifs, les cancers du sein
inflammatoires, les cancers du sein et grossesse, les rechutes homolatérales, les patientes non ménopausées et les
patientes âgées en passant par le dépistage, l’épidémiologie et les facteurs de risque. Les actualités diagnostiques
telles que l’imagerie morphologique et fonctionnelle (élastographie des seins) et les actualités thérapeutiques
(en chirurgie, radiothérapie partielle et intraopératoire…) ont complété ces très intéressantes journées.
Actualité en chirurgie mammaire
Recommandations actuelles concernant
les marges de sécurité lors d’une chirurgie
conservatrice d’un cancer du sein
Le traitement standard est le traitement conservateur associé à une irradiation mammaire. L’examen
anatomopathologique de la pièce opératoire peut
mettre en évidence soit un envahissement des berges
par un carcinome infiltrant ou par un carcinome in
situ, soit une distance ou une marge entre la limite
d’exérèse chirurgicale et la tumeur. Le statut des
marges est un facteur indépendant de récidive locale
et il peut conduire à l’indication d’une réexcision.
Celle-ci s’accompagne d’une augmentation du risque
de complications, de retard au traitement adjuvant
et d’altérations du résultat esthétique. Actuellement,
il n’existe pas de consensus concernant la définition
d’une marge optimale. Le taux de récidives locales est
significativement augmenté en cas de berge d’exérèse
atteinte : 26,5 % versus 17 % dans l’étude de l’EORTC
avec un recul de 10 ans. En plus de la distance, le type
d’atteinte des berges (focale ou diffuse) et le nombre
de berges atteintes majorent le risque de récidive
intramammaire. La présence d’une composante intra-
canalaire extensive est un facteur reconnu de maladie
résiduelle, augmentant sa fréquence jusqu’à 80 à
100 % si l’atteinte est diffuse.
L’impact d’une marge proche sur le risque de récidive
locale est plus controversé. Ainsi, Singletary, dans sa métaanalyse de 2002, ne retrouve pas de corrélation directe
entre la distance en millimètres et le taux de récidive. Ce
taux n’est pas différent entre une marge supérieure à 2
mm et une marge supérieure à 1 mm. L’ensemble des
études montre que le risque de récidive est multifactoriel
sans que l’on puisse extrapoler une définition millimétrique consensuelle d’une marge de sécurité.
Par ailleurs, il faut rappeler les limites de l’examen
anatomopathologique. Malgré sa standardisation, il
persiste une incertitude d’appréciation histologique
inhérente à la technique ; de plus, entre le moment
de l’exérèse et l’analyse, un phénomène de rétraction
peut réduire les marges d’exérèse.
Au final dans ce contexte d’absence de définition consensuelle des berges, la majorité des référentiels internationaux
s’accorde pour imposer une reprise chirurgicale en cas de
berges atteintes, soit par le carcinome infiltrant, soit par
le carcinome in situ. Il paraît raisonnable de discuter en
réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) l’indication
ou non d’une réexcision en cas de marge ≤ à 2 mm en
tenant compte des autres facteurs de récidive : âge, taille
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* Institut Claudius-Regaud, 20-24,
rue du Pont-Saint-Pierre, 31052
Toulouse.
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tumorale, grade élevé, emboles vasculaires, envahissement
ganglionnaire. La tendance est à la désescalade chirurgicale
mais celle-ci doit rester prudente. De même, des essais sont
prévus concernant la conservation de la plaque aréolomamelonnaire (PAM) ou le fait d'effectuer une seconde
chirurgie conservatrice après récidive intramammaire.
Place de la mastectomie prophylactique
Malgré son caractère mutilant, la mastectomie
prophylactique constitue actuellement une prévention validée du cancer du sein dans les situations à
très haut risque.
◆◆ Quelles femmes sont concernées ?
Au premier rang, il s’agit des femmes porteuses de
la mutation BRCA1 ou BRCA2. En France, plus de
10 000 femmes ont été identifiées ces 10 dernières
années comme étant dans ce cas. Parmi elles, un
tiers a été touché par le cancer et un autre tiers le
sera au cours de sa vie. Pour une femme porteuse
d’une mutation BRCA1, le risque absolu est de l’ordre
de 80 %. À côté de ce risque génétique, il existe des
situations familiales pour lesquelles le risque calculé
selon différents modèles est très élevé (> 30 %).
◆◆ Fréquence de la mastectomie prophylactique
Elle augmente de façon sensible ces dernières années.
Elle est plus fréquente dans les pays anglo-saxons et
d’Europe du nord. Elle reste encore marginale en France.
Ainsi, dans la cohorte GENEPSO, la fréquence est de
6 % pour la mastectomie prophylactique bilatérale
(55/922 femmes indemnes) et de 13 % pour la mastectomie prophylactique controlatérale (75/583 femmes
atteintes) chez les femmes porteuses d’une mutation.
◆◆ Quel bénéfice en termes d’incidence et de mortalité ?
L’efficacité en termes de réduction du risque est estimée
entre 90 et 98 % en fonction du type de chirurgie
(conservation de l’étui cutané ou de la PAM). Il n’existe
pas d’études randomisées ni d’études cas-contrôles
montrant une diminution de la mortalité chez les
femmes à très haut risque. L'effet sur la mortalité reste
très probable au vu de la diminution de l’incidence
rapportée. La mastectomie est le plus souvent associée à une reconstruction immédiate. La technique
par implant prothétique s’accompagne d’un taux de
réintervention de l’ordre de 50 %. Les chirurgies par
lambeaux musculo-cutanés ont une meilleure évolution à long terme ; le taux de complications est estimé
à 28 % et le taux de réinterventions est de 6 à 20 %.
Dans certaines situations où le diagnostic de cancer
du sein est posé, une procédure d’urgence de réalisation des tests peut être utile afin d’établir un
programme personnalisé de soins qui prenne en
compte la demande de chirurgie prophylactique.
◆◆ Alternatives à la mastectomie prophylactique
Prévention médicamenteuse
Des études randomisées ont montré l’efficacité
du tamoxifène et du raloxifène chez les femmes à
haut risque. En France, les SERM (Selective Estrogen
Receptor Modulator) n’ont pas l’autorisation de mise
sur le marché dans le cadre de la prévention. La prescription peut se faire dans le cadre d’essais thérapeutiques comme l’essai LIEBER, qui évalue l’efficacité du
létrozole chez les femmes porteuses d’une mutation.
Annexectomie bilatérale
Elle prévient efficacement le risque de cancer du sein
en préménopause. En dehors de cet effet préventif
mammaire, elle doit être systématiquement proposée
aux femmes porteuses d’une mutation atteignant
l'âge de 40 ans, car elle réduit considérablement la
mortalité par cancer de l'ovaire dans cette population.
Dépistage
L’IRM est devenue un examen de surveillance
systématique du fait du gain de sensibilité chez
ces femmes mutées. Il est d’usage de lui associer
chaque année une mammographie et une échographie à partir de l’âge de 25 ans, auxquelles s’ajoute
un examen clinique tous les 6 mois.
Indications du curage axillaire selon
l’examen anatomopathologique des
ganglions sentinelles
Le taux de ganglions non sentinelles (GNS) envahis en cas
de macrométastase (> 2 mm) est élevé : autour de 50 %.
Le curage axillaire reste donc le traitement standard. En cas
de micrométastases (> 0,2 mm ou ≤ 2 mm) ou de cellules
isolées, le taux d’envahissement est faible (13 à 18 %).
C’est dans ce cas que se pose le problème de l’indication
systématique d’un curage axillaire (CA) complémentaire. Il
faut rappeler que la morbidité du CA comparée au ganglion
sentinelle (GS) est actuellement bien établie.
Il existe différents nomogrammes et scores prédictifs
du risque d’envahissement des GNS performants pour
les macrométastases, largement moins fiables en cas
de micrométastases. Le nomogramme du Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) semble le plus
performant, de même que le modèle français (F3Mn),
qui intègre dans le calcul le ratio du nombre de GS
positifs sur le nombre de GS prélevés.
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Quels sont les risques oncologiques en cas d’abstention
de CA ? La désescalade en matière de chirurgie axillaire
ne majore pas le risque de récidive axillaire, qui reste
particulièrement faible (< 2 %) dans les différentes
études, et ce même en cas de macrométastases. Existet-il un risque de sous-traitement par la non-indication
d’une chimiothérapie adjuvante ? Habituellement, on
ne retient pas l’indication de chimiothérapie adjuvante
sur le seul facteur pNo(i+) ; la fréquence de sous-indication d’une chimiothérapie en cas de micrométastases
semble très faible (étude de Straver et al.).
Au final, la réalisation d’un CA complémentaire reste
recommandée dans la pratique courante. Des études
complémentaires sont indispensables pour valider
sur de grands effectifs les outils prédictifs qui sont
à notre disposition.
Actualité en radiothérapie
Pour la première fois, des recommandations ont été
émises concernant la radiothérapie : définition des
volumes, doses à délivrer, protection des organes à
risque, optimisation de la radiothérapie conformationnelle. Actuellement, il est possible de délivrer une
radiothérapie hypofractionnée dans certaines situations, et ce avec un niveau de preuve 1. Par ailleurs,
l’irradiation peropératoire, technique ancienne, devrait
se développer dans les années à venir, de même que
l’irradiation partielle du sein pour des situations ciblées.
Outils d’aide au choix thérapeutique
Adjuvant! Online
"Adjuvant! Online" est un site Web permettant
d’évaluer le pronostic individuel des patientes en
calculant le risque de rechute et de décès dans les
10 ans qui suivent le traitement.
Pour ce calcul, il faut fournir l’âge, la taille tumorale
clinique, le grade tumoral, le statut des récepteurs aux
estrogènes et l’envahissement ganglionnaire axillaire.
Les données utilisées concernent des patientes traitées aux États-Unis entre 1988 et 1992 (registre SEER)
et âgées de 36 à 59 ans. Seules les données de SG
étaient enregistrées ; les données de rechute ont été
extrapolées. La méta-analyse de l’EBCTCG a permis
d’évaluer la réduction du risque de rechute et de décès
apportée par les traitements adjuvants : tamoxifène,
chimiothérapie de type CMF (cyclophosphamide,
méthotrexate et 5-FU), protocole avec anthracyclines.
Les données des études randomisées les plus récentes
ont inclus l’impact des chimiothérapies avec taxanes
et l’impact des inhibiteurs de l’aromatase.
Les données de survie sont corrigées en tenant compte
des facteurs de comorbidité et des risques de décès de
la population générale par tranche d’âge.
"Adjuvant! Online" ne peut être utilisé que pour les
carcinomes canalaires infiltrants et non pour les autres
histologies ; il n’est pas valable en cas de chimiothérapie
néoadjuvante. Plusieurs institutions ont cherché à valider
"Adjuvant! Online" en comparant la survie évalué par cet
outil et celle observée dans la population étudiée. Il apparaît que l’outil surévalue la SG chez les femmes jeunes
et certaines institutions ont développé leur propre outil
d’estimation du pronostic individuel. Il est important
d’améliorer "Adjuvant! Online", car il ne tient pas compte
de facteurs pronostiques actuellement validés comme le
taux de récepteurs à la progestérone, le Ki 67 et le statut
HER2. La difficulté de poser l’indication ou non d’un traitement adjuvant n'existe que dans certaines situations de
tumeurs de pronostic intermédiaire comme les tumeurs
RH+, HER2– et pN– avec un facteur de risque supplémentaire (pT2, grade 2 ou 3, prolifération modérée),
ou les tumeurs avec 1 à 3 ganglions envahis sans autre
facteur de risque. Dans cette situation, l’apport d’un
"Adjuvant! Online" amélioré ou d’un outil génomique
validé serait particulièrement intéressant.
Outils génomiques
Les avancées technologiques concernant l’analyse des
gènes par la technique du microarray et le séquençage du génome humain permettent une analyse de
l’expression de milliers de gènes en une seule expérience. Le cancer du sein n’est pas une maladie unique :
plusieurs entités sont caractérisées par différentes
signatures moléculaires. Plusieurs tests sont disponibles : Oncotype DX® évaluant 21 gènes différents,
MammaPrint® (ou signature d’Amsterdam) évaluant
70 gènes et, enfin, le grade génomique.
Oncotype DX® permet d’établir un score de récurrence et les patientes peuvent être classées en 3
groupes : risque faible, risque intermédiaire, risque
élevé. Cette évaluation ne s’adresse qu’aux patientes
ménopausées, RO+ et pN0 et traitées par tamoxifène.
Dans les études, le pourcentage de patientes classées
en risque intermédiaire reste élevé.
Le test MammaPrint® permet de différencier deux
groupes pronostiques.
L’intérêt de ces différents tests serait d’identifier de façon
fiable un sous-groupe de patientes pour lesquelles la
chimiothérapie pourrait être évitée. En l’état actuel de
nos connaissances, aucun test n’a un niveau de preuve
suffisant pour le proposer en routine ; des études randoLa Lettre du Sénologue •
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misées sont en cours (essai Mindact). Par ailleurs, la
question pertinente est celle de l’apport réel comparé aux
données de l’examen anatomopathologique standard
réalisé dans un laboratoire performant.
Les tumeurs surexprimant HER2
Les lésions T1ab, HER2+ de bon
pronostic existent-elles ?
Il s’agit d’une problématique rare en RCP, mais qui pose
une réelle difficulté dans la mesure où les différents
consensus ne l’abordent pas. La surexpression de HER2
est un facteur de mauvais pronostic pour les lésions
T1, y compris les lésions T1ab. Ainsi, dans l’étude de
Press (1997), le risque de récidive à 5 ans est de 20 %,
et de 30 % à 10 ans pour des patientes non traitées.
Ces résultats sont confirmés par deux études rétrospectives du MD Anderson. Pour cette population, on a
l’impression d’une diminution de l’impact pronostique
de l’expression des récepteurs hormonaux. L’utilisation
du trastuzumab est fréquente pour les lésions T1b. Ainsi,
une publication concernant les données du registre
de Californie porte sur les lésions T1ab, traitées sur 2
périodes : 2000-2004 et 2005-2007. Les courbes de
survie spécifique sont statistiquement différentes pour
la première période et superposables pour la seconde,
durant laquelle l’utilisation du trastuzumab s’était
généralisée. On mesure ainsi l’impact pronostique de
l’utilisation de l’anti-HER2 dans cette sous-population.
Pour le sous-groupe T1a, la littérature ne permet pas
de conclure, du fait notamment des faibles effectifs
des différentes études rétrospectives.
Comment améliorer la performance
des traitements anti-HER2 ?
Le trastuzumab, anticorps humanisé anti-HER2 , a
incontestablement modifié l’histoire des tumeurs qui
surexpriment ou amplifient HER2 , et ce en situation
métastatique comme en situation adjuvante. Il a été
montré que le trastuzumab réduit de plus de 50 % le
risque de décès à un an pour les tumeurs métastatiques,
rendant ainsi le pronostic comparable à celui des tumeurs
HER2– ; toutefois la différence disparaît au-delà de 24
mois (Danwood, 2010), ce qui soulève la problématique
du traitement de relais quand apparaît cet échappement.
De nombreuses études in vitro ont précisé les différents mécanismes de résistances acquises au trastuzumab, mais les données in vivo manquent. Pour
augmenter l’index thérapeutique, deux directions
peuvent être envisagées : l’addition ou la substitu-
tion des thérapies anti-Her entre elles, mais aussi
avec d’autres thérapies ciblées. Il est évident que les
anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de tyrosine
kinase (ITK) ne doivent pas être mis en opposition
mais sont plutôt à considérer comme étant complémentaires. Les protocoles d’association de thérapies
ciblées seront plus facilement réalisables si l’une
d’elles est un anticorps globalement mieux toléré.
Les cancers du sein triplenégatifs et basal-like
En pratique, la reconnaissance de ces deux phénotypes
de tumeurs du sein repose sur les données morphologiques et immuno-phénotypiques. Les lésions triplenégatives se caractérisent par l’abscence d’expression
des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone
et l’abscence de HER2 . Leur grade histologique est
souvent élevé ; il s’agit de tumeurs agressives avec un
taux de récidive à 3 ans élevé, qui touchent surtout
la femme jeune. La fréquence varie entre 10 et 17 %.
Parmi les lésions triple-négatives, on identifie les
tumeurs basal-like (BL), appelées ainsi car elles expriment des gènes retrouvés dans les cellules basales
myoépithéliales normales du sein. Elles représentent
10 à 15 % des cancers infiltrants. À ce jour, il n’existe pas
de consensus international pour définir ce sous-type
BL. Peut être considérée comme BL une tumeur de
phénotype triple-négatif qui exprime les cytokératines
de haut poids moléculaire 5, 6 ou 14 et/ou l’EGFR
ou c-kit. Il n’y a pas de seuil strictement défini pour
reconnaître une tumeur positive pour les cytokératines (de 1 à > 10 %). Il s’agit de tumeurs de grade 3,
à fort index mitotique, avec une large plage centrale
de nécrose et un important infiltrat lymphocytaire
périphérique. Ces cancers ont une grande instabilité
génomique (grande fréquence des mutations de p53
et PTEN). Les tumeurs survenant dans un contexte de
mutation BRCA1 sont de type BL dans 85 % des cas et
partagent les caractéristiques génomiques, transcriptomiques et morphologiques des tumeurs sporadiques
BL. Dans environ 30 % des cas sporadiques, le gène
BRCA1 peut être dérégulé (par exemple phénomène
de méthylation du site promoteur) et perdre de ce
fait sa fonctionnalité. On définit ainsi un phénotype
BRCAness. Les cellules tumorales présentent une altération des systèmes de réparation des lésions de l’ADN
et sont particulièrement dépendantes du système de
réparation des cassures simple brin mettant en jeu
l’enzyme PARP1 (poly [ADP-ribose] polymerase). Ces
tumeurs doivent donc être très sensibles aux inhibiteurs
de PARP. Des études prometteuses sont en cours. ■
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