INSERM 990 Intérêt d`une approche thérapeutique ciblant la matrice

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UMR 990, INSERM-Université d’Auvergne (Pr Jean-Michel Chezal)
Directeur de thèse : Dr MIOT-NOIRAULT Elisabeth
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Titre du projet : Intérêt d’une approche thérapeutique ciblant la matrice extracellulaire et l’hypoxie en
cancérologie
Nos résultats expérimentaux ont démontré la preuve de concept d’une approche thérapeutique de
« double sélectivité » visant à exploiter le microenvironnement tumoral particulier du chondrosarcome :
une matrice extracellulaire chondrogénique et l’hypoxie. Le chondrosarcome (CHS), ou tumeur maligne du
cartilage, est le cancer osseux primitif le plus fréquent diagnostiqué chez l’adulte. Du fait de son abondante
matrice extracellulaire de type chondrogènique (riche en protéoglycanes) et de son environnement
hypoxique, le chondrosarcome est très chimio et radio-résistant. Le seul traitement réellement efficace
étant l’éxérèse avec larges marges chirurgicales, et générant souvent des incapacités fonctionnelles
articulaires.
Dans ce modèle, nous avons démontré la pertinence de vectoriser vers la matrice extracellulaire du
chondrosarcome des “prodrogues cytotoxiques qui ne deviennent actives qu’en situation d’hypoxie du
tissu tumoral. Fort de ces résultats, des travaux de pharmacomodulation ont été entrepris afin d’optimiser
l’efficacité et la spécificité des molécules. Les objectifs du projet seront d’évaluer les différentes molécules
issues de la pharmacomodulation, en terme de spécificité pour la cible, de toxicité, d’efficacité in vitro et in
vivo, et d’étude mécanistique vis-à-vis de marqueurs de prolifération, d’hypoxie, d’angiogénèse. Le second
aspect du projet consistera à évaluer la pertinence de cette stratégie à d’autres pathologies tumorales, qui
ont été décrites comme sur-exprimant ces cibles (hypoxie et/ou protéoglycanes) tels que le cancer du sein
triple négatif et le cancer de la prostate