réunion C Actualités en transplantation hépatique

C ongrès
réunion
● F. Saliba*
Actualités en transplantation hépatique
58th Congress of the American Association for the Study of Liver Disease,
Boston, 2-6 novembre 2007
U
ne fois de plus, la transplantation hé­patique (TH) a occupé­
une place importante au sein du
congrès de l’AASLD (American Association for the Study of Liver Disease).
Outre la journé­e de formation mé­dicale
continue (post-graduate course), riche
en confé­rences de bon niveau sur les
grandes thé­matiques, de nombreux
travaux originaux ont é­té­ pré­senté­s, aussi
bien en fondamental qu’en clinique. La
repré­sentation mé­dicale française é­tait
importante, comme chaque anné­e. Nous
ré­sumons ci-dessous quelques communications qui nous ont paru inté­ressantes
d’un point de vue clinique ou thé­rapeutique.
grEFFE dE cEllulEs souchEs
MédullairEs dans lE traitEMEnt
dE l’insuFFisancE hépatiquE
(D’après Lyra AC et al., SalvadorBahia, Brésil, abstract 84 actualisé)
Chez l’animal, la transplantation de
cellules mé­dullaires (CM) amé­liore
la ré­gé­né­ration hé­patique, diminue
la fibrose et amé­liore les fonctions
hé­patiques. Il s’agit d’une é­tude pilote
contrôlé­e, randomisé­e, mené­e chez
* Centre hépato-biliaire, hôpital Paul-Brousse,
Villejuif ; université Paris-Sud, UMR-S 785, Villejuif
et Inserm, unité 785, Villejuif.
30 patients cirrhotiques de causes
diverses et de sé­vé­rité­ modé­ré­e, inscrits
sur une liste d’attente de TH : score de
Child-Pugh : 8-9, moyenne de score de
MELD : 13, bilirubine totale : 20 mg/l,
albumine : 30 g/l, plaquettes > 50 000/µl
et INR < 2,4 ; absence d’infection, de
VIH, d’encé­phalopathie, d’insuffisance
cardiaque ou ré­nale et de cancer. Les
patients é­taient randomisé­s en 2 groupes :
groupe “intervention” (n = 15), avec
pré­lèvement de 50 ml de moelle osseuse
(crête iliaque), purification pour obtenir
au moins 100 millions de cellules injecté­es par voie intra-arté­rielle hé­patique, et
groupe “contrôle” (n = 15). Les patients
é­taient hospitalisé­s pour 48 heures.
L’é­valuation a é­té­ effectué­e à J0, J30,
J60, J90, J180 et J360.
Les ré­sultats de J0 à J90 montraient,
dans le groupe intervention, une
augmentation significative de l’albumine et une diminution significative du
score de Child-Pugh ainsi qu’une stabilisation de la bilirubine et du MELD,
contre une aggravation dans le groupe
contrôle (albuminé­mie : + 16 % versus
– 2 %, INR : + 7 % versus + 1 %, ChildPugh : – 8 % versus + 5 %, MELD : + 2 %
versus + 13 %). Au-delà de 3 mois, une
perte progressive des bé­né­fices de la
technique a é­té­ constaté­e. L’absence de
complication immé­diate a é­té­ rapporté­e.
Cette é­tude montre que la technique
est ré­alisable et qu’elle entraîne une
amé­lioration lé­gère et transitoire des
paramètres hé­patiques. Cependant, des
voies d’amé­lioration sont à envisager :
meilleur recueil des CM (voire à partir
du sang pé­riphé­rique après injection de
GM CSF, – technique utilisé­e par une
é­quipe suisse, qui a prouvé­ la ré­alité­ de
la “prise” de la greffe et de l’activité­
ré­gé­né­ratrice des CM), ré­pé­tition des
injections, etc.
40
pEntoxiFyllinE : absEncE d’EFFEt
sur la surviE à court tErME
dans la cirrhosE gravE
(D’après Lebrec D et al., Clichy,
abstract 37 actualisé)
La pentoxifylline (Torental®) est un
mé­dicament couramment utilisé­ dans
le traitement d’appoint de l’arté­rite. En
raison de son effet anti-TNF modé­ré­,
cette molé­cule a é­galement é­té­ testé­e
dans l’hé­patite alcoolique aiguë sé­vère.
Une première é­tude randomisé­e dans
cette indication avait montré­ un bé­né­fice
en termes de survie par la diminution du
risque de dé­velopper un syndrome hé­patoré­nal (Akriviadis E et al., Gastroenterology 2000;119:1637-48). L’objectif
de cette é­tude française randomisé­e en
double aveugle, multicentrique contre
placebo, é­tait de rechercher un bé­né­fice
sur la survie chez des patients atteints
de cirrhose grave (Child C) en attente
ou non d’une transplantation hé­patique.
Cent soixante-quatre patients ont reçu
de la pentoxifylline (400 mg x 3/j) et
171 un placebo. Les survies à 2 mois
(critère principal) et à 6 mois (critère
secondaire) ont é­té­ é­valué­es. Le calcul
d’effectif é­tait fondé­ sur l’hypothèse
d’un bé­né­fice de 20 % sur la survie à
2 mois dans le groupe pentoxifylline.
Les patients pré­sentant un carcinome
hé­patocellulaire avancé­ ou une infection par le VIH é­taient exclus. Parmi les
patients inclus, l’é­tiologie de la cirrhose
é­tait alcoolique pour 73 % des sujets ;
mixte alcool + virus C : 12 % ; virus C
seul : 6 %, et autres : 9 %. Le score de
Child moyen é­tait de 11 et le score de
MELD moyen de 19. Parmi les patients
inclus, 40 % avaient une hé­patite alcoolique aiguë et 9 % un petit carcinome
hé­patocellulaire. Par ailleurs, 50 %
recevaient des bêtabloquants, 50 % des
antibiotiques (antibioprophylaxie), 61 %
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83 %
100
Pentoxifylline
70 %
82 %
Survie (%)
Placebo
p = NS
50
0
67 %
0
2
Figure 1. Effet de la
pentoxifylline versus
placebo sur la survie
à 6 m o i s d a n s l a
cirrhose grave.
Mois
4
des diurétiques et 44 % des corticoïdes
(pour les cas d’hépatite alcoolique aiguë
sévère histologiquement prouvée).
À 2 et à 6 mois, la mortalité n’était pas
différente entre le groupe pentoxifylline
et le groupe placebo (figure 1). Il n’y
avait pas non plus de différence significative dans les sous-groupes avec hépatite alcoolique aiguë, avec insuffisance
rénale, sans carcinome hépatocellulaire
ou sous traitement par bêtabloquants et
antibiotiques. En analyse multivariée,
les seuls facteurs associés à la survie à
2 mois étaient l’absence de carcinome
hépatocellulaire et un score de MELD
bas.
En conclusion, cette étude montre l’absence d’effet bénéfique de la pentoxifylline sur la survie à court terme dans la
cirrhose grave.
N-acétylcystéine (i.v.)
dans le traitement des hépatites
fulminantes non dues
au paracétamol : peut-elle éviter
la transplantation ?
(D’après Lee W et al., Dallas, ÉtatsUnis, abstract 79 actualisé)
La N-acétylcystéine (NAC), utilisé
comme antidote du paracétamol, a été
rapportée de façon anecdotique comme
pouvant être bénéfique pour les hépatites aiguës non dues au paracétamol
(HANP). Le groupe américain d’étude
sur l’insuffisance hépatique aiguë (Acute
6
Liver Failure Study Group) a rapporté
les résultats d’une étude prospective,
randomisée, multicentrique, en double
aveugle pour évaluer l’efficacité et la
tolérance d’un traitement de 72 heures
par NAC chez des patients atteints de
HANP. Huit cent quarante-huit patients
étaient évalués sur une période de 8 ans
dans 25 centres aux États-Unis. Cent
soixante-treize patients répondant aux
critères ont été randomisés et stratifiés
suivant le centre et le degré d’encéphalopathie hépatique (EH) pour recevoir
soit de la NAC (n = 81) soit un placebo
(n = 92). L’étiologie de l’hépatite était
virale (21 % des cas), médicamenteuse
(26 %), auto-immune (14 %), indéterminée (24 %) ou autre (14 %). L’objectif
principal était la survie à 3 semaines.
Il n’y avait pas de différence dans les
caractéristiques des patients au moment
de la randomisation excepté pour le délai
ictère-encéphalopathie, qui était respectivement de 7 et 12 jours pour le groupe
NAC et le groupe placebo (p = 0,026).
L’EH de grade 1-2 était présente à
­l’admission respectivement chez 73 % et
chez 62 % des patients dans les groupes
NAC et placebo.
La survie à 3 semaines, de 68 %, était
comparable dans les deux groupes
(NAC : 70 %, placebo : 67 %). Il n’y avait
pas non plus de différence sur la survie
spontanée (absence de transplantation)
entre les deux groupes (NAC : 45 %,
placebo : 27 % [p = 0,09]). L’analyse de
la survie en fonction du degré de l’EH
était très significativement (p < 0,003)
41
en faveur du groupe NAC (odds-ratio :
11,3 pour le groupe NAC et 1,5 pour
le groupe placebo). La différence de
survie spontanée était essentiellement
constatée dans le groupe des patients
ayant une EH de stade 1-2 au moment de
la randomisation. Trente-neuf pour cent
des patients ont eu une transplantation
hépatique (45 % dans le groupe placebo
et 32 % dans le groupe NAC). Les effets
indésirables rapportés étaient comparables dans les deux groupes : nauséesvomissements (NAC : 9, placebo : 3),
flushs (NAC : 3, placebo : 2), broncho­
spasmes (un dans chaque groupe), arythmies (NAC : 6, placebo : 4).
En conclusion, les patients atteints d’une
hépatite aiguë non due au paracétamol
et présentant une encéphalopathie débutante de stade 1-2 semblent bénéficier
davantage de l’administration de la
NAC. Devant la très bonne tolérance
de la NAC, les auteurs concluent que
celle-ci peut être recommandée pour
les HANP au stade précoce de l’EH ; la
survenue d’une EH de stade III impose
une indication à la transplantation hépatique.
Hépatite E chronique
chez les transplantés
(D’après Kamar N et al., Toulouse,
abstract 521 actualisé)
Le virus de l’hépatite E (VHE) n’était,
jusqu’à présent, jugé responsable “que”
d’hépatites aiguës (parfois sévères) ; il
devient endémique en France, particulièrement dans le sud du pays. Le génotype 3 est le génotype observé dans les
cas endémiques en France. L’équipe de
Toulouse a rapporté les cas de 14 malades
transplantés (rein : 11, foie : 3), chez qui
l’hépatite était diagnostiquée suite à une
élévation chronique des trans­aminases,
GGT et PAL, sans véritables manifestations cliniques chez 7 patients (asymptomatiques), les 7 autres présentant
une fatigue, voire des arthralgies et des
myalgies. Le temps médian de survenue
de l’hépatite postgreffe était de 57 mois
(6-158 mois). La sérologie et les tests
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virologiques étaient les suivants : IgG
VHE+ 1/14, IgM VHE+ : 7/9, ARN VHE
sérum : 14/14, selles : 3/3, génotype 3.
Évolution : 6 hépatites E résolutives
en moins de 6 mois (suivi 5-36 mois),
8 patients ont développé une hépatite
chronique avec des transaminases élevées
et une virémie positive (10-24 mois).
Six patients ont subi une biopsie hépatique : infiltrat lymphocytique portal
dense, nécrose périportale et lobulaire,
cholangite, fibrose portale légère.
Cette étude montre que l’hépatite E est
une cause possible de dysfonction hépatique chez les transplantés, et que certains
ont une évolution chronique. Elle montre
de plus l’intérêt de la recherche de VHE
dans le sérum et les selles (fréquente
séronégativité au début). L’avenir à long
terme est inconnu.
Accès du buveur excessif
à la greffe : vers une modification
des critères ?
(D’après Satoskar R et al., Chicago,
États-Unis, abstract 563 actualisé)
Les auteurs ont envoyé un questionnaire de 36 items à des professionnels
de santé de 89 centres américains de
TH impliqués dans la prise en charge
des candidats à une greffe hépatique.
Cent dix-sept réponses étaient colligées,
dont 60 % provenaient des médecins et le
%
La surprise est qu’environ 57 % des
sondés ont considéré qu’ils seraient
enclins à proposer une transplantation aux
patients présentant une hépatite alcoolique aiguë (HAA) sévère en cas d’échec
du traitement médical (figure 2).
On assiste à une modification progressive
des opinions concernant les critères de
sélection des buveurs excessifs pour une
greffe hépatique. Le dogme de la contreindication de la greffe pour les patients
atteints d’une hépatite alcoolique sévère
est remis en cause. Cette étude est intéressante car le critère “6 mois d’abstinence”, quoique encore bien classé, n’est
plus considéré comme le premier critère.
L’autre élément est que ce questionnaire
a proposé un scénario de transplantation
pour les patients ayant une hépatite
alcoolique sévère, non répondeurs à un
traitement médical, encore discuté.
p < 0,01
100
80
reste des infirmières, des coordinatrices
de transplantation et des travailleurs
sociaux. Sept facteurs interviennent dans
la décision d’une transplantation (du plus
important au moins important) :
✓ soutien important de la famille ;
✓ abstinence supérieure à 6 mois ;
✓ bonne assistance en consultation ;
✓ bon aperçu d’abus d’alcool ;
✓ dépistage négatif de l’alcool à
3 reprises ;
✓ occupation d’un emploi à temps
plein ;
✓ bénéficiaire d’une assurance maladie.
Non-médecins
73 %
Médecins
60
46 %
40
20
0
Figure 2.
Probabilité d’inscrire
une hépatite
alcoolique aiguë
sur la liste d’attente
de transplantation
(enquête opinion).
Inscriraient une HAA sévère sur liste
42
Excellents résultats de la TH
pour carcinome hépatocellulaire
(CHC) après réduction tumorale
downstaging avant TH
(D’après Yao F et al., San Francisco,
États-Unis, Abstract 163, actualisé)
Les critères de Milan sont actuellement
ceux qui sont admis par la majorité des
centres de transplantation pour CHC sur
cirrhose (1 nodule de diamètre ≤ 5 cm
ou de 1 à 3 nodules de diamètre ≤ 3 cm
chacun). En 2001, l’équipe de San Francisco a proposé les critères de l’UCSF
(University of California, San Francisco), qui vont au-delà des critères de
Milan : 1 nodule de diamètre ≤ 6,5 cm,
ou de 1 à 3 nodules de diamètre ≤ 4,5 cm
chacun, avec un diamètre total des
nodules ≤ 8 cm et classés comme
s u i t : T 1 – u n n o d u l e ≤ 1 , 9 c m ;
T2 – un nodule de 2 à 5 cm ou 2 ou
3 nodules ≤ 3 cm ; T3 – un nodule > 5 cm ou 2-3 nodules dont au
moins un > 3 cm ; T3 A – un nodule de
5 à 6,5 cm ou de 1 à 3 nodules ≤ 4,5 cm
chacun (somme < 8 cm). Ces critères,
qui ne sont pas encore admis par toutes
les équipes, particulièrement en raison
de la pénurie de greffons, nécessitent
d’être validés. La question toujours
débattue est de savoir si les critères
de Milan ou de l’UCSF, qui s’appliquent avant réduction tumorale par les
traitements actuels, pourraient s’appliquer après la réduction. En d’autres
termes, est-ce qu’un patient qui s’est
vu refuser une transplantation à cause
d’une grosse tumeur (dans une certaine
limite : absence d’envahissement vasculaire macros­copique, tumeur < 8 cm…)
hors critères de transplantation pourrait
devenir éligible ?
L’objectif de cette étude prospective de
l’équipe de San Francisco était d’évaluer les résultats de la transplantation
hépatique pour CHC après réduction
tumorale. Les cas de 61 patients ayant
un CHC au-delà des critères de Milan,
de 25 patients présentant un nodule
(5,2-8 cm de diamètre) et de 35 patients
présentant 2 à 5 nodules (2-5 cm de
diamètre) ont été observés. Un suivi
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minimum de 3 mois était prévu dans
le protocole pour évaluer l’effet de la
réduction tumorale downstaging avant la
transplantation. Le succès du traitement
était défini soit par une nécrose tumorale complète, soit par le fait que les
tumeurs se retrouvent dans les critères
de Milan.
Probabilité de survie (Kaplan-Meier) [%]
Les traitements réalisés étaient :
radiofréquence (RF)/laparoscopie
(11 patients), chimio-embolisation
(CE) [15 patients], CE + alcoolisation (6 patients), CE + RF percutanée
(9 patients), RF/laparoscopie + CE
(14 patients) et résection (6 patients).
Il est à noter que la résection était abandonnée par les auteurs depuis 2005
pour des raisons de priorité sur la liste
d’attente. Dans l’analyse en intention de
traiter, la réduction tumorale était efficace dans 70,5 % des cas (43 patients
sur 61). Trente-cinq patients ont été
transplantés (dont 2 avec un donneur
vivant) et 6 patients étaient sur la liste
d’attente. Deux autres sujets ont eu une
réduction tumorale, mais ont été exclus
de la transplantation, l’un pour des
raisons psychiatriques, et l’autre pour
refus de priorité sur la liste. L’échec du
traitement était observé chez 18 patients
(29,5 %), avec 3 décès et 15 retraits de
la liste pour progression tumorale. Chez
les patients transplantés, l’étude histologique sur le foie natif a montré une
nécrose tumorale totale chez 13 des
100
35 sujets (37,1 %) ; 17 patients étaient
dans les critères de Milan et 5 autres
étaient hors critères.
La survie en intention de traiter de
toute la cohorte de 61 patients était de
69,3 % à 4 ans (figure 3). La survie posttransplantation était de 92,1 % à 4 ans.
Sur un suivi de 25 mois (extrêmes :
1,7-57 mois), aucun patient n’a eu de
récidive de son CHC. Dans l’analyse
univariée, le seul facteur prédictif de
l’échec au traitement de réduction était
un taux d’AFP supérieur à 1 000 ng/ml
(RR : 7,8 ; p < 0,001). Dans une population sélectionnée, qui retrouve les
critères élargis de l’UCSF, la réduction
tumorale était efficace chez 70 % des
patients, avec un excellent pronostic
post-transplantation.
Quelle immunosuppression
pour diminuer le risque
d’insuffisance rénale après TH ?
Résultats à un an
de l’étude RESPECT
(D’après Neuberger J et al., Birmingham,
Royaume-Uni, abstract 1 actualisé)
L’insuffisance rénale chronique (IRC)
est un facteur majeur d’insuffisance
rénale terminale et de décès. Un des
facteurs de risque de développement
d’une insuffisance rénale tardive est la
dose et le taux d’inhibiteur de la calci-
Survie en ITT (n = 61)
80
60
69 %
40
Échec du traitement (n = 61) 32 %
20
0
0
1
2
Suivi en années
3
4
Figure 3.
Survie des patients
avec CHC
sur cirrhose
après traitement
de réduction
(intention de traiter
[ITT]).
43
neurine (INC) administré durant les
premiers mois postgreffe. L’objectif
de cette étude prospective randomisée multicentrique internationale
(30 centres en Europe, 525 patients),
réalisée chez des patients transplantés
hépatiques de novo, était d’étudier l’intérêt d’administrer de faibles doses avec
ou sans introduction retardée de l’INC
pour diminuer le risque d’insuffisance
rénale chronique. Les patients étaient
randomisés dans 3 groupes :
✓ groupe A : tacrolimus (T0 > 10 ng/­ml,
l e 1 e r m o i s ) + c o r t i c o ï d e s ( C s )
[n = 183] ;
✓ groupe B : mycophénolate mofétil
(MMF) [2 g/j] + tacrolimus (T0 < 8 ng/­ml) +
Cs (n = 170) ;
✓ groupe C : MMF (2 g/j) + tacrolimus
introduction retardée à J5 + daclizumab
J0 et J7 + Cs (n = 153).
La clairance de créatinine, calculée
selon la méthode de Cockcroft-Gault,
était respectivement dans les ­groupes A,
B et C de 103, 107 et 98 ml/mn et a
diminué de 25, 24 et 17 ml/mn à un an
(figure 4A, p. 44). La différence était
statistiquement significative entre les
groupes A et C (p = 0,003). La sortie de
l’étude pour insuffisance rénale était
respectivement de 12 %, 2 % et 1 %. Le
recours à la dialyse était nécessaire chez
17 %, 10 % et 9 % des patients respectivement au cours de la première année
postgreffe. Il y avait une tendance à un
taux d’incidence de rejet aigu histologiquement prouvé moindre dans le
groupe C (figure 4B, p. 44). Il n’y avait
pas de différence entre les 3 groupes en
termes de survie du patient et du greffon
à un an. La perte du greffon était respectivement de 6,0 %, 5,9 % et 6,6 % dans
les 3 groupes A, B et C. Le taux de décès
était de 9,2 %, 10 % et 5 %.
Ainsi, le traitement immunosuppresseur
associant le daclizumab à J0 et J7, le
MMF et l’introduction retardée à J5 à
dose réduite du tacrolimus est associé à
une meilleure conservation de la fonction
rénale sans augmenter le risque de rejet
aigu, de perte du greffon ou de décès
du patient.
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Évolution de la clairance
de créatinine de J0 à M12
0
TRL standard
TRL réduit
TRL retardé
–5
– 10
– 15
– 20
– 25
– 30
Taux de rejet aigu histologiquement
prouvé ou présumé
B
Patients (%)
Différence de clairance de la créatinine
(moyenne, ml/mn) entre J0 et M12
A
p = 0,003
p = 0,066
40
35
30
25
20
15
10
5
0
TRL standard
TRL réduit
TRL retardé
Figure 4. Évolution de la clairance de créatinine de J0 à M12.
Insuffisance rénale chronique
après TH : intérêt du MMF +
faible dose d’INC
(D’après Pageaux G et al., Montpellier,
abstract 2)
✓ groupe contrôle : pas de MMF, option
de réduction de l’INC de pas moins de
75 % de la dose initiale ; si la créatinine
augmente de plus de 30 % de la base, le
patient sort de l’étude (n = 26).
L’IRC est un facteur de risque majeur
de morbidité et de mortalité après TH.
G. Pageaux et al. ont rapporté les résultats à 2 ans d’une étude prospective,
randomisée et multicentrique comportant 51 patients souffrant d’une IRC.
Celle-ci était définie par une augmentation de la créatininémie supérieure à
140 µmol/l, une protéinurie inférieure à
1 g/24 h, une absence d’hématurie, une
absence d’hypertension artérielle (HTA)
non contrôlée, une absence de sténose
des artères rénales et une absence de
pathologie urinaire.
Les patients étaient comparables pour
l’âge, le sexe, l’indication de transplantation, l’INC, la dose initiale de l’INC, la
créatininémie initiale et la clairance de
la créatinine de base. Le temps moyen
entre la transplantation et la randomisation était de 5,2 ± 3,3 ans dans le groupe
MMF et de 5,7 ± 3,2 ans dans le groupe
contrôle. Dans le groupe MMF, la créatininémie et la clairance de créatinine
étaient respectivement de 171,7 µmol/l
et 42,6 ml/mn à J0 et de 139,6 µmol/
l et 48,3 ml/mn au 24 e mois (M24).
p = 0,001
200
Créatinine (µmol/l)
L’objectif de l’étude était d’évaluer les
conséquences sur la fonction rénale
d’une introduction du MMF et de la
réduction de l’INC. Les critères d’inclusion étaient : patients transplantés
au-delà de un an et une biopsie hépatique, dans les 6 mois précédant l’inclusion, excluant le rejet aigu ou la
présence d’une ductopénie significative.
Cinquante et un patients étaient randomisés en 2 groupes :
✓ groupe MMF : introduction de MMF de
1 g/j jusqu’à 2-3 g/j et réduction de l’INC
(> 50 % de la dose initiale) [n = 25] ;
Dans le groupe contrôle, la créatininémie et la clairance de la créatinine
étaient respectivement de 175,4 µmol/
l et 42,8 ml/mn à J0 et de 166 µmol/
l et 37,2 ml/mn à M24 (figure 5). La
différence entre les deux groupes était
significative entre M0 et M12 mais
pas entre M12 et M24. Un épisode de
rejet aigu était observé dans le groupe
contrôle, aucun dans le groupe MMF.
Une biopsie hépatique était réalisée à
la fin de l’étude (à 2 ans) chez 13 des
25 patients du groupe MMF et chez
9 des 26 patients du groupe contrôle.
Un patient a présenté des signes histologiques de rejet dans le groupe MMF. Il
n’y avait pas de différence significative
entre les deux groupes en termes d’effets
indésirables.
p = 0,001
NS
150
100
50
0
Figure 5. Évolution
de la fonction rénale
(en intention de traiter).
M0
Groupe MMF
44
M12
M24
Groupe contrôle
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Récidive virale C post-TH :
effet de l’immunosuppression
sur la progression de la fibrose ?
(D’après Klintmalm G et al., Dallas,
États-Unis, abstract 7, actualisé)
De nombreuses études ont rapporté une
relation entre le type et la nature du traitement immunosuppresseur et la sévérité
de la récidive virale C sur le greffon.
L’étude HCV3 est une étude prospective
randomisée (1.1.2) multicentrique avec
trois bras :
✓ groupe 1 : tacrolimus + Cs (bithérapie) ;
✓ groupe 2 : MMF + tacrolimus + Cs
(trithérapie) ;
✓ groupe 3 : MMF + tacrolimus + daclizumab (pas de Cs).
L’objectif de l’étude était d’évaluer l’effi­
cacité et la tolérance du MMF et d’un
régime sans Cs dans le but de réduire
le risque de rejet, la récidive virale C et
les effets indésirables après TH. La dose
de tacrolimus était de 0,08-0,12 mg/kg/j,
celle de MMF de 2-3 g/j, celle de daclizumab de 2 mg/kg à J0 et J3 et de 1 mg/­kg
à J8 ; les Cs étaient inférieurs à 10 mg/j à
J30 et inférieurs à 5 mg/j à J90.
Les résultats intermédiaires à 2 ans
montrent qu’il n’y avait pas de différence entre les 3 groupes en termes de
survie du patient (82 %, 81 % et 87 %
respectivement), ni en termes de survie
du greffon (79 %, 78 % et 84 % respectivement). L’absence de rejet aigu histologiquement prouvé était de 86 %, 87 % et
86 % respectivement. La sévérité du rejet
aigu, évaluée selon la classification de
Banff par les anatomopathologistes des
centres participants, était comparable.
Les biopsies hépatiques étaient réalisées
systématiquement à J90, J365 et J730.
L’incidence de récidive histologique
(stade Batts-Ludwig > 2 à un an ou > 3
à tout moment) n’était pas significativement différente entre les 3 groupes.
Même si l’incidence de fibrose de stade 3
ou 4 était numériquement plus faible
dans le groupe sans Cs, la différence
entre les 3 groupes (33 %, 28 % et 19 %)
n’était pas significative (p = 0,08). On
notait une faible incidence significative
de l’agressivité de la progression de la
récidive (augmentation de plus d’un
stade entre un an et 2 ans) dans les
2 groupes sous MMF. Chez les patients
n’ayant pas présenté de récidive ­virale C
au cours de la première année postgreffe,
l’absence de récidive histologique sévère
(fibrose de stade ≥ 3) à 2 ans était de
75 % dans le groupe 1, de 85 % dans le
groupe 2 et de 93 % dans le groupe 3
(p < 0,01) [figure 6]. Cette différence
significative persistait si l’on regroupait
les ­groupes 1 et 2 (avec Cs) versus le
groupe 3 (sans Cs) [75 % versus 93 %
(p < 0,01)] et le groupe 1 (sans MMF)
versus les groupes 2 et 3 (avec MMF)
[80 % versus 93 % (p < 0,01)].
La charge virale C était comparable
dans les trois groupes à tout moment
de l’étude. Il n’y avait pas de différence
dans l’incidence de diabète, de cancer,
d’infections, d’hypertension artérielle
et d’hyperlipidémie entre les 3 groupes.
Les auteurs concluent qu’il n’y avait pas
de différence entre les 3 groupes concernant la récidive histologique de l’hépatite C et l’incidence de rejet, et donc que
le régime sans Cs associant daclizumab,
MMF et tacrolimus était aussi efficace
et bien toléré. La progression vers la
fibrose au cours de la deuxième année
pourrait être influencée par l’immunosuppression (absence de corticoïdes et
présence de MMF).
Traitement de la récidive virale C
après TH par PEG-IFNα-2a + RBV –
étude TRANSPEG : rapport final
(D’après Calmus Y et al., Paris,
abstract 531 actualisé)
L’étude TRANSPEG est un essai français randomisé, en double aveugle,
multicentrique. Cent patients transplantés, entre 1 et 5 ans après la greffe,
ayant une récidive histologique virale C
avec un score Métavir F supérieur à 1
ont été inclus. Ils ont été traités par
PEG-IFNα-2a et ribavirine pendant
12 mois. À 12 mois, les patients étaient
randomisés pour poursuivre un traitement complémentaire pendant 12 mois
par ribavirine ou placebo. L’objectif
principal de l’étude était la réponse
virologique à 12 mois (fin de la bithérapie) et à 30 mois (6 mois après la fin
du traitement d’entretien) ; 73,4 % des
100
Survie sans récidive stade F3 à 2 ans (ITT) [%]
En conclusion, l’introduction du MMF et
la réduction de 50 % de l’INC ont permis
une amélioration significative de la fonction rénale à M12 sans risque de rejet. Il
n’y avait pas de bénéfice surajouté sur
la fonction rénale à M24.
90
93 %
85 %
80
70
75 %
60
50
40
Groupe 1 : tacrolimus + corticoïdes [Cs]
(bithérapie) [n = 44]
Groupe 2 : mycophénolate mofétil [MMF]
+ tacrolimus + Cs (trithérapie) [n = 47]
Groupe 3 : MMF + tacrolimus + daclizumab
(pas de Cs) [n = 83]
30
20
10
0
0
5
10
15
20
Figure 6. Progression
au stade de fibrose > 3
entre 1-2 ans chez
les patients sans
fibrose > 2 à 1 an.
25
Mois
45
Le Courrier de la Transplantation - Volume VIII - n o 1 - janvier-février-mars 2008
C ongrès
réunion
A
100
PCR négative (%)
Intention de traiter modifiée (ITTm)
B
RVS à 18 mois selon le génotype
(ITTm , résultats poolés)
Score Métavir : fibrose
Évolution entre l’inclusion et M30
p = 0,07
p = 0,002
+ 0,26 (IC95 : – 0,02 ; + 0,54)
75,0 %
0,5
50
34,6 %
0
0
- 0,5
Génotype
1 ou 4
Génotype
2 ou 3
– 0,14 (IC95 : – 0,05 ; – 0,22)
Ribavirine
Placebo
Figure 7. Résultats de l’étude Transpeg.
patients étaient de génotype 1, 91,1 %
avaient un score histologique de fibrose
F1 ou F2, 5,9 % étaient F3 et 2 % F4.
Soixante-quinze pour cent des patients
avaient un traitement immunosuppresseur par tacrolimus et 25 % par ciclosporine.
La réponse virologique soutenue (RVS) à
18 mois, soit après 6 mois de traitement
d’entretien par ribavirine ou placebo,
était de 40 % (40/100) en intention de
traiter et de 51 % (39/77) en per protocole. La réponse virologique soutenue
à 18 mois était de 34,6 % pour les génotypes 1 et 4 et de 75 % pour les génotypes 2 et 3 (figure 7).
Chez les patients transplantés hépa­
tiques, après 12 mois de traitement
par bithérapie, la poursuite d’un traitement d’entretien par ribavirine pendant
48 semaines ne semble pas apporter
de bénéfice par rapport au placebo en
termes de réponse virologique (47 %
versus 55 % de RVS à 30 mois, soit
6 mois après la fin de la période de maintenance) [p = NS]. L’étude TRANSPEG
est actuellement la plus grande étude
randomisée évaluant la bithérapie dans
le traitement de la récidive virale C
sur le greffon. Sa publication est très
attendue.
Score d’évaluation du Donneur
à Risque ou “donneur marginal”
en transplantation hépatique
(D’après Dawwas M et al., Birmingham,
Royaume-Uni, abstract 5 actualisé)
On connaît depuis longtemps l’impact
que peut avoir la qualité du greffon sur
les suites postgreffe chez le receveur. La
pénurie d’organes et le nombre croissant de receveurs sur liste d’attente
conduit de plus en plus fréquemment
à l’utilisation de greffons à risque dits
de “donneurs marginaux”. S. Feng et
al.1 ont rapporté un score d’évaluation
du risque du donneur qui semble adapté
à la population américaine. La qualité
dépend de très nombreux facteurs, qui
sont essentiellement l’âge du donneur,
la cause du décès, la taille, la race, la
localisation (régionale ou nationale) et
l’ischémie froide du greffon.
Les équipes de Cambridge et de
Birmingham ont mené une étude au
Royaume-Uni visant à établir un score
d’évaluation du risque du donneur plus
adapté à la population européenne.
Feng S, Goodrich NP, Bragg-Gresham JL et al.
Characteristics associated with liver graft failure:
the concept of a donor risk index. Am J Transplant
2006;6(4):783-90.
1
46
L’objectif était d’établir un indice de
risque de perte du greffon ou de décès
du patient après transplantation. Une
cohorte de 5 941 patients adultes, transplantés au Royaume-Uni et en Irlande
depuis mars 1994, a servi pour la
modélisation du score, et une cohorte
de 661 patients, transplantés depuis
avril 2005, a été utilisée pour sa validation.
Sept facteurs de risque étaient prédictifs de la perte du greffon (tableau).
Le donneur idéal, défini par un aspect
macroscopique normal du greffon, une
absence de diabète, un IMC de 22, un
âge de 30 ans, un greffon entier, un
donneur et un receveur de même race
(blanche/blanche) et une ischémie du
greffon de 8 heures, avait un score de 1.
Trois groupes ont été identifiés : score
inférieur à 1,22, entre 1,22 et 1,68, et
supérieur à 1,68. Les patients ayant
un score inférieur à 1,22 avaient la
meilleure survie du greffon. Il y avait
une différence significative pour la
perte du greffon à 1 an et à 5 ans entre
le groupe avec un score inférieur à 1,22
et celui avec un score supérieur à 1,68 :
respectivement, 16,8 % et 24 % à 1 an,
Tableau. Facteurs de risque chez le
donneur prédictif de la perte du greffon.
Facteurs du donneur
HR* (IC95)
Aspect suboptimal greffon
1,33 (1,17-1,51)
Temps d’ischémie froide (heures)
1,02 (1,00-1,03)
Diabète
1,37 (1,05-1,77)
Âge (par décennie)
1,04 (1,00-1,07)
IMC (kg/m²)
1,02 (1,00-1,03)
Type de greffon
– total
– split
– réduit
1
1,67 (1,31-2,12)
1,88 (1,35-2,61)
Race donneur/receveur
– blanche/blanche
– blanche/non blanche
– non blanche/blanche
– non blanche/non blanche
1
1,17 (0,99-1,38)
1,16 (0,81-1,66)
2,43 (1,29-4,56)
* HR : hazard-ratio ajusté.
Le Courrier de la Transplantation - Volume VIII - n o 1 - janvier-février-mars 2008
C ongrès
réunion
p < 0,001 (log-rank)
90
80
70
Figure 8. Survie
du greffon en fonction
du score d’évaluation
du risque du greffon.
Score < 1,22
1,22≤ score ≤ 1,68
Score > 1,68
60
50
0
1
2
Années
3
27,3 % et 36,1 % à 5 ans (figure 8). Le
score évalué dans la cohorte de validation
était aussi prédictif de façon significative
(p < 0,0009) de la perte du greffon. On
pourrait reprocher à cette étude l’existence d’un critère subjectif – l’aspect
macroscopique du donneur – et l’absence d’un critère important – le degré
de stéatose du greffon.
Influence du tabac sur la survie
du greffon et du patient après TH
(D’après Leithead J et al., Édimbourg,
Royaume-Uni, abstract 558 actualisé)
Il s’agit d’une étude rétrospective, monocentrique, menée sur 136 patients transplantés entre 1996 et 2000. La moyenne
de suivi était de 8,8 ans (extrêmes :
6,4-11,3 ans). Vingt-trois pour cent des
patients étaient des fumeurs actifs, 18 %
des ex-fumeurs et 58 % des non-fumeurs.
Les caractéristiques des patients étaient
comparables entre les 3 groupes pour
l’âge, le sexe, la race, la sévérité de la
maladie hépatique et la présence de
facteurs de comorbidité en prétransplantation.
✓ Il n’y avait pas de différence en termes
de survie du greffon entre les fumeurs
et les non-fumeurs. Plus particulièrement, il n’y avait pas de différence en ce
qui concerne l’incidence de thrombose
de l’artère hépatique (10 % versus 9 %
respectivement), de rejet aigu du greffon
4
5
(42 % versus 42 %), de rejet chronique
(7 % versus 5 %) et de récidive de la
maladie initiale (21 % versus 27 %). En
revanche, il y avait une différence significative pour la survie du patient, qui était
de 77 % pour les non-fumeurs et de 54 %
pour les fumeurs (p = 0,04) [figure 9].
Dans l’analyse multivariée, seuls le tabac
(RR : 2,23 ; IC95 : 1,08-4,61 [p = 0,03])
et l’insuffisance rénale nécessitant une
hémodialyse (RR : 2,78 ; IC95 : 1,35-5,74
[p < 0,01]) étaient des facteurs prédictifs indépendants du décès. Les causes
de mortalité étaient essentiellement le
sepsis (pneumopathies postopératoires)
à court terme, de l’ordre de 26 % versus
4 % à 10 ans (p < 0,01) [RR : 4,4 ; IC95 :
1,06-18,73] et le risque cardiovasculaire
à long terme, de l’ordre de 13 % versus
2 % à 10 ans (p = 0,01) [RR : 10,91 ; IC95 :
1,22-97,92]. Il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes en termes de
risque de cancer de novo ou de récidive
de cancer. En conclusion, les fumeurs
présentent un risque de décès 2 fois
plus élevé que les non-fumeurs durant
les10 premières années postgreffe.
Efficacité de l’adéfovir
en substitution des IgHB
en prophylaxie de la récidive
virale B après TH
(D’après Angus P et al., Melbourne,
Australie, abstract 11 actualisé)
La prophylaxie à long terme par les
IgHB de la réinfection virale B du
greffon après TH pour cirrhose virale B
(HBV) reste le traitement de référence.
L’asso­ciation avec la lamivudine potentialise l’efficacité particulièrement chez
les patients ADN VHB+ en prégreffe.
Cependant, la contrainte pour le patient
de l’administration durable des IgHB i.v.
ou i.m., ainsi que leur coût, conduisent à
étudier d’autres stratégies. L’objectif de
cette étude était d’établir l’efficacité et
la tolérance d’une substitution des IgHB
par de l’adéfovir, tout en continuant
le traitement par lamivudine chez les
patients transplantés pour HBV. Il s’agit
d’une étude prospective, randomisée,
100
Non-fumeurs
80
Probabilité de survie (%)
Survie du greffon (%)
100
Fumeurs
60
40
20
p = 0,04
0
0
1
Figure 9. Survie
du patient à 10 ans.
2
3
4
5
6
7
Années après transplantation
47
8
9
10
Le Courrier de la Transplantation - Volume VIII - n o 1 - janvier-février-mars 2008
C ongrès
réunion
multicentrique et ouverte. Elle incluait
des patients transplantés au-delà de un
an pour HBV, recevant une prophylaxie
par lamivudine et IgHB en i.m. et ne
présentant pas de signes de récidive HBV
(ADN VHB– et AgHB–). Les patients
étaient randomisés en 2 groupes :
– groupe adéfovir : adéfovir 10 mg/j +
lamivudine 100 mg/j (n = 16) ;
– groupe IgHB : IgHB 400-800 UI/­mois +
lamivudine 100 mg/j (n = 18).
Les patients VIH+ et ceux ayant une
insuffisance rénale définie par une
créatini­némie supérieure à 180 µmol/l
étaient exclus. Les patients étaient suivis
tous les 3 mois. La médiane de suivi
dans les 2 groupes était de 21 mois. Il
n’y avait pas de différence significative
entre les 2 groupes de patients pour
l’âge, le sexe, la race, les comorbidités
associées, la fonction rénale, la durée
antérieure du traitement antiviral et la
charge virale B avant la transplantation.
Le délai transplantation-randomisation
était de 4,4 ans (1,1-6,3) pour le groupe
adéfovir et de 4,6 ans (1,3-7,2) pour le
groupe IgHB.
Les résultats montrent qu’un patient
du groupe adéfovir (6 %) est devenu
100
Survie (%)
Th chez le patient VIH+ : analyse
du Registre américain (UNOS)
(D’après Mindikoglu A et al., Baltimore,
États-Unis, abstract 29 actualisé)
La TH chez le patient VIH+ reste actuellement un sujet de controverse. Peu de
centres de transplantation ont intégré la
TH chez le patient VIH+. Le pronostic
des patients transplantés pour VIH+
avec des critères de sélection spécifiques
(taux de CD4 > 150/­mm3, ARN VIH-)
reste relativement bon par rapport aux
82 %
80
78 %
60
51 %
40
20
0
AgHBs(+) à 5 mois, mais qu’il est resté
ADN VHB (–) après 20 mois. Toujours
dans le groupe adéfovir, la fonction
rénale d’un patient s’est aggravée, avec
une créatininémie passant de 136 µmol/­l
à 198 µmol/l dans un contexte de
néphropathie diabétique nécessitant une
réduction puis un arrêt du traitement de
l’étude à 15 mois (pic de créatininémie à
211 µmol/l) et une conversion aux IgHB.
L’étude pharmaco-économique était en
faveur de l’association adéfovir-lamivudine. Les auteurs concluent que cette
stratégie est efficace et bien tolérée et
permet de réduire le coût de la prophylaxie antivirale à long terme.
0
1
2
3
4
Années après transplantation
VIH– AgHB– AcVHC–
VIH– AgHB– AcVHC+
VIH+ AgHB– AcVHC+
5
6
Figure 10. Survie des
patients transplantés
en fonction du statut
virologique.
7
autres indications de transplantation.
Le risque infectieux ne semble pas être
trop différent de chez la population des
transplantés non-VIH depuis l’ère de la
trithérapie antirétrovirale. Cependant, la
principale indication de la transplantation
chez le patient VIH reste la cirrhose liée
au VHC. Chez les patients co-infectés,
le pronostic reste moins bon que chez
les patients mono-infectés, et cela est
en rapport avec la sévérité de la récidive virale C sur le greffon. L’objectif
de l’étude du registre américain de
transplantation (UNOS) était d’évaluer le
pronostic des patients transplantés pour
VIH. De 1997 à 2006, 138 patients VIH+
et 30 520 patients adultes VIH– ont été
transplantés. Parmi les patients VIH+,
58 étaient co-infectés par le VHC, 21 par
le VHB et 24 n’étaient atteints ni par le
VHB ni par le VHC. La survie globale à
2 ans des patients VIH+ était inférieure
à celle des patients VIH– (70 % versus
81 %). Aucun décès n’est survenu parmi
les 24 patients non co-infectés. La survie
des patients co-infectés par le VHC
était significativement plus faible que
celle des patients mono-infectés par le
VHC (p = 0,006) et des patients VHC–
(p = 0,003) [figure 10]. À 2 ans, elle
était de 51,5 % pour les VIH+ VHC+,
de 78,5 % pour les VHC+ et de 82,7 %
quand les 3 virus étaient absents. En
revanche, il n’y avait pas de différence
de survie entre les groupes de patients
co-infectés et mono-infectés par le VHB.
Après ajustement selon l’âge, le sexe, le
score de MELD, la race et le temps d’ischémie froide, les patients VIH+ ont un
risque relatif prédictif de mortalité après
transplantation de 1,41 (p = 0,14, IC95 :
0,90-2,22). Le risque relatif de décès
était 1,6 fois plus élevé chez les patients
avec une charge virale C (+) que chez
ceux ayant une charge virale C (–). ■
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